Преимущества и риски применения КОК со стороны ССС: взгляд эксперта и ежедневная клиническая практика

Подзолкова Н.М.

У современной женщины беременность и роды наступают значительно реже, чем это заложено природой и встречалось несколькими десятками лет ранее, кормит грудью гораздо меньше, а первые роды, в среднем, происходят в 29 лет. За весь репродуктивный период, у современной женщины наступает в среднем 450 овуляций, тогда как природой предусмотрено 50-160 с учетом беременностей и лактации. Поэтому с увеличением числа овуляций, растет риск пролиферативных заболеваний, который можно было бы уменьшить за счет приема КОК, но с учетом распространенной гормонофобии, только небольшой процент женщин использует эту группу препаратов. Нередко сами врачи становятся причиной низкой приверженности женщин к КОК из-за неправильного консультирования, чрезмерной диагностики, отсутствия индивидуального подхода с учетом социальной группы, возраста, комплаентности и т.д.

Метаболизм эстрадиола

• Эстрадиол (Е2)

Основной биологически активный эстроген человека. Составляет 12,3% от общего количества циркулирующих эстрогенов.

• Эстрон (Е1)

Активность в несколько раз ниже, чем у эстрадиола. Подвергается интенсивному метаболизму и кишечно-почечной рециркуляции. Имеет высокий уровень в плазме – 21,5% от общего количества эстрогенов. Обладает высокой степень связывания с белками (ГСПС, альбумин).

• Эстрогена сульфат (Е1S)

Неактивная форма. Является основным циркулирующим эстрогеном – 66,2% от общего количества циркулирующих эстрогенов плазмы. Является своеобразным длительно сохраняющимся резервуаром Е1/Е2.

Эндогенные эстрогены вырабатываются яичниками в виде 17β-эстрадиола, который действует на эстрогеновые рецепторы 2 подтипов – α и β.

Активация указанных рецепторов приводит к развитию 2 каскадов событий – геномному и негеномному.

При активации геномного пути, эстроген проходит через липидную мембрану и связывается с рецептором, расположенным в ядре клетки, подавляя или активируя транскрипцию соответствующих генов.

При негеномном пути происходит быстрая активация рецептора, расположенного на мембране, вследствие чего происходит выделение внутриклеточных посредников (оксид азота, кальций или киназы), активация синтетазы оксида азота приводит к быстрой вазодилатации. Поэтому у женщин очень низкий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в репродуктивном возрасте

Влияние половых стероидных гормонов на ключевые факторы сердечно-сосудистой заболеваемости

Эстрогены и прогестины уравновешивают друг друга, либо потенцируют действие

Атерогенез

Эстрогены: повышают разрушение липопротеидов низкой плотности, повышают тромбогенез, снижают воздействие оксидативного стресса и толерантность к глюкозе.

Прогестины: уравновешивают концентрацию липопротеидов высокой плотности, уравновешивают цифры артериального давления, уравновешивают толерантность к глюкозе

Тромбогенез

Эстрогены: повышают активность факторов свертывания и снижают агрегацию тромбоцитов

Прогестины: повышают активность факторов свертывания и снижают агрегацию тромбоцитов

Тонус сосудов

Эстрогены: снижают содержание эндотелина, повышают активность циклооксигеназы-2, снижают пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.

Прогестины: усиливают вазоконстрикцию в месте нарушения целостности сосуда, снижают концентрацию оксида азота.

Аритмогенез

Эстрогены: увеличивают зубец QT

Прогестины: уменьшают зубец QT.

Эстроген в оральных контрацептивах

В состав оральных контрацептивов входит не натуральный эстроген, а синтетический – этинилэстрадиол, и благодаря этиниловой группе, его метаболизм значительно отличается от метаболизма натурального эстрогена, а соответственно и эффекты.

Метаболические эффекты этинилэстрадиола

• Позитивно влияет на липидный обмен (увеличение синтеза апобелков липопротеидов).
• Уменьшает андрогензависимые симптомы (увеличение количества транспортных белков и увеличение ПССГ).
• В большей степени, чем натуральный эстроген повышает свертываемость крови, уровень триглицеридов и активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, приводя к задержке жидкости в организме.
• Но при отсутствии дополнительных факторов риска, негативное влияние этинилэстрадиола на метаболизм не имеет клинического значения.
• Доза этинилэстрадиола и путь введения, содержащих его гормональных контрацептивов, может учитываться в индивидуальных клинических ситуациях.

На сегодняшний день присутствуют препараты с аналогами натурального эстрогена, но стоит помнить, что это лишь аналоги и критерии приемлемости рассчитаны на этинилэстрадиол.

В борьбе с побочными эффектами этинилэстрадиола, его концентрация в гормональных контрацептивах снижается из года в года. И сейчас, в современных препаратах, его содержание не превышает 25 мкг. Основная задача этинилэстрадиола – не столько подавление овуляции, сколько поддержка регулярности менструального цикла. В большей степени подавляет овуляцию гестагенный компонент КОК.

Биологическая активность гестагенов

По прогестагенной и антигонадотропной активности все гестагены мало отличаются друг от друга, но для достижения андрогенного, антиандрогенного, глюкокортикоидного или антиминералкортикоидного действия, используются различные препараты. Так, например, для получения антиандрогенного эффекта применяется ципротерона ацетат (самый сильный антиандроген), хлормадинона ацетат, диеногест, дроспиренон. А для антиминералкортикоидного эффекта – гестоден и дроспиренон и т.д. Такая разная активность гестогенов позволяет дифференцированно и индивидуально подходить к назначению КОК у каждой конкретной женщины, попутно решая и другие проблемы, помимо контрацепции.

Андрогенный эффект прогестинов и их метаболизм

• Прогестины с остаточной андрогенной активностью, вызывают побочные реакции со стороны кожи, но они компенсируются антиандрогенным действием комбинированных препаратов.
• Снижают уровень липопротеидов высокой плотности (фактор защиты эндотелия), что компенсируется действием этинилэстрадиола в составе КОК.
• Совместно с этинилэстрадиолом ухудшают чувствительность тканей к инсулину.
• Приводят к уменьшению свертываемости крови и усилению фибринолиза, противодействуя тромбогенному потенциалу этинилэстрадиола.
• Но влияние на метаболизм у здоровых женщин, клинически незначимо, однако, может учитываться при индивидуальном подборе контрацептивного средства.

Подбор гормональных контрацептивов

1 этап консультирования – анализ анамнестических данных

• Индивидуальная история тромбзов.
• Течение и осложнения беременности. Наличие преэклампсии или эклампсии свидетельствует об эндотелиальных нарушениях, и риск тромбоза у таких женщин выше.
• Течение послеродового периода – наличие тромбозов.
• Неудачи ЭКО.
• Семейный анамнез тромботических осложнений.
• Возраст пациентки (у женщин до 30 лет риск тромбозов минимален или почти отсутствует, к 40-50 годам, ввиду физиологических изменений, риск тромбозов возрастает в 10 и более раз).
• Курение (многократно усиливает побочные эффекты КОК).
• Наличие или отсутствие множественных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, абдоминальное ожирение – ИМТ более 30, в десятки раз повышает риски тромбозов)
• Индивидуальная непереносимость лекарственных препаратов или их компонентов.

2 этап консультирования – индивидуальный подбор препарата

Основан на оценке соотношения риска и пользы от его применения.

Риски, связанные с применением гормональных контрацептивов

• Венозная тромбоэмболия

• Эмболия легочной артерии – встречается крайне редко.
• Тромбоз глубоких вен. При приеме КОК встречается в 5-10 раз чаще.

• Артериальный тромбоз (риск увеличивается незначительно)

• Острый инфаркт миокарда
• Инсульт.

Факторы риска венозных тромбозов

Как правило, вероятность венозных тромбозов при приеме КОК, увеличивается у женщин, находящихся в группе риска.

• Врожденные тромбофилии. Это мутации фактора 5 (Лейдена), мутация гена протромбина, дефицит протеина S, дефицит протеина С, дефицит антитромбина, дисфибриногенемия. Часть из них могут не проявляться фенотипически, но при сборе анамнеза, можно выявить косвенные признаки, указывающие на вероятность наличия тромбофилий.
• Приобретенные нарушения, такие как злокачественные новообразования, соматические заболевания, оперативные вмешательства, наличие центрального венозного катетера, воспалительные заболевания кишечника и многие другие. Присутствуют среди этих состояний и оральные контрацептивы наряду с менопаузальной гормональной терапией. Но! Беременность (любая, в том числе и незапланированная) сопряжена с большими рисками развития тромбозов, нежели прием КОК, поэтому отсутствие надежной контрацепции может значительно увеличить риск развития тромбозов.

Опросник для выявления риска тромбозов

• Были ли у Вас или ближайших родственников инсультыинфаркты миокарда в молодом возрасте?
• Проходили ли Вы или кто-нибудь из ближайших родственников тестирование на наследственную (генетическую) предрасположенность к тромбообразованию?
• Было ли у Вас в анамнезе привычное невынашивание беременности иили преждевременные роды, мертворождения?
• Страдаете ли Вы варикозным расширением вен?
• Были ли у Вас тромбозытромбэмболии (тромбоз глубоких вен голени, тромбэмболия легочной артерии) ранее?
• Повышалось ли у Вас АД во время беременности?
• Отмечались ли периоды неподвижности (болезнь, травма) более суток в последние 2 недели?
• Предстоит ли Вам в ближайшее время плановая хирургическая операция?
• Больны ли Вы раком или страдали раком ранее?

Частота и условия возникновения венозных тромбозов

Обязательно стоит учитывать триаду Вирхова – тромбоз скорее всего разовьется у женщины с наличием эндотелиальной дисфункции, стаза и гиперкоагуляции.

• Частота венозных тромбозов у молодых женщин невысока – 4-5 человек на 100 000 в год (сравнительный риск -1). Как только наступает беременность (с самых ранних сроков), сравнительный риск уже составляет 12. Это 48-60 человек на 10 000 в год. Тогда как прием низкодозированных ГК повышает риск всего до 3-4 – это 12-20 человек в год. У носителей мутации Лейдена риск составляет 6-8 (24-40 чел.), а у носителей мутации, принимающих КОК – 10-15 (40-75 человек). У гомозиготных носителей мутации, даже без приема КОК, риск тромбозов повышается в сотни раз.
• Рутинный скрининг не рекомендуется, поскольку из 1 млн. обследуемых женщин, только у 50 человек обнаруживается высокий риск тромбозов, а у 62 000 выявляется ложноположительный результат, требующий дополнительных методов диагностики.
• Риск венозных тромбозов минимален при приеме КОК 2 поколения и несколько выше при приеме КОК 3-го и 4-го поколения.
• К концу первого года приема КОК, риск венозных тромбоэмболий снижается. Максимальный риск осложнений наблюдается только в первый месяц приема. Поэтому не рекомендуется менять препарат, если женщина его хорошо переносит, и не рекомендуется делать перерывы в приеме КОК. Это было доказано большим когортным Датским исследованием.
• Степень риска тромбозов снижается до исходного, через 30 дней после отмены КОК.
• Факторы риска: врожденные нарушения свертываемости крови, курение, возраст, ожирение.
• Степень риска зависит от дозы этинилэстрадиола и типа гестагена.

Сравнительная оценка риска венозных тромбоэмболий по составу КОК

Ципротерон ацетатЭЭ – 70 женщин с венозной тромбоэмболией на 100 000 женщин в год

ГестоденЭЭ, ДроспиренонЭЭ – 40 женщин

Левоноргестрел – 20 женщин

Хлорамадинон ацетатЭЭ – 16-24 женщины

Беременность – 60 женщин

Спонтанные случаи, не связанные с приемом КОК – 5-10 женщин.

Однако, при проведении повторного анализа результатов транснационального исследования, оказалось, что после коррекции на длительность приема, между КОК 1 и 2 поколения не было обнаружено различий по частоте развития венозных тромбоэмболий.

Современные взгляды на риск венозных тромбоэмболий

Риск развития тромбозов, связанный с приемом КОК, повышен, однако максимально он проявляется лишь в первые месяцы приема, и зависит в основном от дозы эстрогена. Разница между препаратами 2 и 3-го поколений мала, не имеет клинического значения, и может отражать влияние сопутствующих факторов риска или некорректного анализа. Влияние курения в большей степени увеличивает риск артериальных, а не венозных тромбозов.

Старший возраст женщины и индекс массы тела более 30 увеличивают риск развития тромбозов почти в геометрической прогрессии.

Абсолютный риск тромбозов при приеме КОК остается достаточно низким, а проведение рутинного скрининга на наличие врожденных гемофилий, нецелесообразно из-за высокого числа ложноположительных результатов.

Не существует единого и достоверного протокола обследования женщин перед назначением КОК, но были разработаны рекомендации по приемлемости этих препаратов, которые могут существенно помочь в выборе.

Состояния, включенные в критерии приемлемости КОК в РФ

4 категория приемлемости – группы женщин, которым противопоказано назначение КОК

• Тромбоэмболия глубоких вентромбоэмболия легочной артерии (ТГВТЭЛА) в анамнезе, антикоагулянтная терапия не проводится.
• Высокий риск ТГВТЭЛА (имеется один и более факторов риска).
• ТГВТЭЛА в анамнезе на фоне приема эстрогенов.
• ТГВТЭЛА в анамнезе во время беременности.
• Идеопатический ТГВТЭЛА.
• Установленная тромбофилия, в том числе и антифосфолипидный синдром.
• Активный онкологический процесс.
• В анамнезе ТГВТЭЛА.

3 категория приемлемости – назначение гормональных контрацептивов нежелательно, но допускается при отсутствии возможности использования другого метода.

• Низкий риск рецидива ТГВТЭЛА (отсутствуют факторы риска)
• Наличие ТГВТЭЛА у ближайших родственников.

Женщинам, у которых невозможно использование КОК, ввиду риска сердечно-сосудистых осложнений, рекомендуется назначение прогестиновых оральных контрацептивов (ПОК). По данным исследований, у женщин, принимавших ПОК, риск сердечно-сосудистых осложнений даже ниже, чем у женщин, не принимавших гормональные контрацептивы вообще.

Артериальный тромбоз

Инфаркт миокарда

На риск, связанный с приемом пероральных контрацептивов, влияют только семейный анамнез и курение. Также некоторые исследования указывают на сахарный диабет и гиперхолестеринемию.

Инсульт

На риск развития ишемического инсульта, влияет доза этинилэстрадиола, курение, артериальная гипертензия.

Риск геморрагического инсульта повышается в старшей возрастной группе, при наличии артериальной гипертензии.

Также риск ишемического инсульта повышается в 2 раза при наличии мигрени с аурой.

По данным исследований, прием КОК в прошлом, снижает вероятность развития артериальной гипертензии и степень тяжести коронарного атеросклероза.

Современные взгляды на риск артериальных тромбозов

• Курение и доза эстрогенов в КОК – основные факторы риска развития артериальных тромбозов.
• Артериальная гипертензия – дополнительный фактор риска инсульта у пациенток, принимающих КОК.
• Прием низкодозированных КОК не сопровождается повышением частоты инфарктов миокарда или инсультов у здоровых некурящих женщин вне зависимости от возраста.
• Почти все инфаркты и инсульты происходят при приеме высокодозированных КОК или у женщин старше 35 лет с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
• Риски артериальных и венозных тромбозов связаны с наличием эстрогенного компонента КОК.

Артериальная гипертензия, как фактор, влияющий на изменение категории приемлемости

• Адекватно контролируемая гипертензия (АД меньше 140/90 мм рт.ст.) – 2 категория приемлемости (назначение КОК возможно, но под наблюдением врача).
• Повышенный уровень артериального давления (измерение выполнено правильно, исключена гипертония «белых халатов»)

• Систолическое 140-159 и диастолическое 90-99 мм рт. ст. – 3 категория приемлемости.
• Систолическое ≥ 160 мм рт. ст. и диастолическое ≥ 100 мм рт. ст. – 4 категория приемлемости

• Заболевания сосудов (ИБС, атеросклероз) – 4 категория приемлемости

• Высокое артериальное давление при беременности в анамнезе (нормальные цифры АД на момент посещения врача) – 2 категория приемлемости.

Курение и КОК

Назначение КОК курящим женщинам не рекомендуется, т.к. смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в этой группе женщин значительно выше, чем у некурящих.

Прекращение курения менее года назад – это 3 категория приемлемости

Прекращение курения более года назад – это 2 категория приемлемости

Выводы

Гормональная контрацепция приводит к осложнениям далеко не у всех женщин, и правильная оценка анамнеза, индекса массы тела и показателей артериального давления, позволяет минимизировать риски и подобрать для женщины оптимальный вариант – комбинированный оральный контрацептив, либо прогестин.

Сегодня можно утверждать, что применение оральных контрацептивов приводит к улучшению общего состояния здоровья и должно являться частью профилактических стратегий здравоохранения.