Онкориски гормональной контрацепции

Подзолкова Н.М.

Механизмы онкопротективного действия КОК

Подавление:

• Эстрогенной стимуляции.
• Овуляции.
• Циклической кистозной трансформации ткани молочной железы.
• Синтеза желчи, ИПФР-1.

Теории развития рака яичников

Гипотеза непрерывной овуляции

Повторная травма поверхностного эпителия яичников в результате овуляций на протяжении всего репродуктивного периода, может стать фактором, предрасполагающим к развитию опухоли.

При применении КОК овуляция блокируется. Уменьшая потребность в репарации эпителия после повторных овуляций, они таким образом снижают риск развития опухоли.

Но в эту теорию не укладывается сохранение протективного эффекта КОК даже после кратковременного их приема.

Гипотеза гонадотропинов

Малигнизация может быть вызвана воздействием избыточной концентрации гонадотропинов на эпителий яичников. Этим можно объяснить увеличение частоты рака яичников в менопаузу, когда уровень ФСГ очень высок. Но противоречит этой гипотезе протективный эффект грудного вскармливания, когда ФСГ также высок.

Гормональная гипотеза

Предполагает решающую роль овариальных гормонов, в первую очередь, прогестерона. В эксперименте – активизация экспрессии гена подавления опухоли и подавления пролифераци эпителиальных клеток яичников, а также индукции апоптоза в нормальных и малигнизированных клетках.

Но предполагает также, что индуцированный высоким уровнем прогестеронапрогестина апоптоз приводит к избавлению от клеток с поврежденной ДНК.

Гипотеза клеток-предшественников

Самая современная. ОК могут воздействовать на механизм канцерогенеза несколькими путями: подавление овуляции предупреждает инвагинацию клеток из Мюллерова протока, напрямую регулирует экспрессию НОХ гена, возможно, влияние на трансформацию эндометрия, снижение риска миграции клеток Мюллерова протока.

Вероятно, все гипотезы в комплексе объясняют мультифакториальный механизм защитного эффекта КОК.

Учитывая, что во внутриутробном развитии яичники формируются из 3-х зародышевых листков, вероятно, механизм развития рака может быть полиэтиологичным.

Риск развития рака яичников на фоне приема КОК

На основании 64 мета-анализов с уровнем доказательности 1а, было установлено, что прием КОК снижает риск развития рака яичников ниже единицы.

При непрерывном приеме КОК в течение 1 года, риск развития рака яичников и доброкачественных новообразований у этих женщин такой же, как и у женщин, никогда не принимавших КОК. Но ближе к 3-4 годам непрерывного приема КОК, этот риск снижается на 20%. Также каждые 5 дополнительных лет приема снижали риск на 20%. При этом, даже после отмены КОК, протективный эффект сохранялся еще в течение 15 лет.

Важно то, что снижение дозы этинилэстрадиола в современных КОК, не снижает своего протективного эффекта. Низкодозированные КОК столь же эффективны в профилактике рака, как и высокодозированные.

Риск рака яичников у женщин с генной мутацией BRCA1или BRCA2

• Мутации BRCA1или BRCA2 повышают риск рака яичников: на 45% BRCA1 и на 25% BRCA2.
• ОК снижают риск рака яичников у носителей BRCA1или BRCA2: на 20% при приеме 3 и более лет и на 60% при приеме 6 и более лет. Уровень доказательности 1а по данным мета-анализа 18 исследований.

По данным исследований, прием КОК на 46% снижает риск рака яичников, что очень важно с учетом того как трудно и поздно диагностируется это заболевание.

Рак эндометрия и КОК

С учетом того, что рак эндометрия считается следствием митогенного эффекта несбалансированной эстрогеновой стимуляции, то теоретически протективным эффектом обладают все прогестагены.

Наиболее серьезные исследования показали, что риск развития рака эндометрия снижается на 40% при непрерывном приеме КОК не менее 12 месяцев, достигая 60% к 10 годам приема. Защитный эффект проявлялся в отношении аденокарциномы.

Самое крупное исследование, включившее 47 000 женщин, показало 80% снижение относительного риска развития рака эндометрия на фоне приема ОК. Также было отмечено снижение смертности среди пользователей КОК в Европе на 1000-3000 в год.

Рак шейки матки и КОК

Результаты 7 когортных и 22 случай-контроль исследований

• Отмечено увеличение риска развития рака шейки матки с увеличением длительности использования КОК.
• Риск несколько выше в отношении рака in situ шейки матки, по сравнению с инвазивными карциномами.
• Риск снижается с течением времени после прекращения приема КОК.
• У женщин с положительным тестом на HPV, риск развития рака шейки матки выше по сравнению с негативным по HPV-статусу.
• Возможно, играет роль возраст начала приема КОК.
• Возможно, применение имплантатов связано с меньшими рисками развития рака шейки матки.

Одно из крупнейших исследований во Франции показало следующее

• У пользователей КОК при отсутствии HPV, риск цервикальной карциномы не повышался.
• Использование КОК менее 5 лет не приводило к повышению риска рака шейки матки.
• У женщин с положительным тестом на HPV (преимущественно онкогенные типы) и длительностью применения КОК 5-9 лет, риск цервикальной карциномы повышался в 3 раза.
• У женщин с положительным тестом на HPV и длительностью применения КОК 10 и более лет, риск цервикальной карциномы повышался в 4 раза.

Эти данные не перечеркивают важность терапии КОКами, а только указывают на важность скрининга шейки матки у женщин старше 35 лет, особенно с ВПЧ.

КОК и рак молочной железы

Самое крупное исследование в 2012 г. под кохрановским руководством показало, что риск развития рака молочной железы у женщин, принимающих КОК практически равен общепопуляционному, превышая его всего на 0,8%. Сравнивая предыдущие исследования в 89г, отмечается резкое снижение риска рака молочной железы на фоне перехода с высокодозированных на низкодозированные КОК.

Онкопротективные аспекты КОК в отношении рака молочной железы

На основании 10 когортных и 60 случай-контроль исследований, включивших более 60 000 женщин, можно допустить следующее.

• Риск не коррелирует с длительностью приема, типом и дозой препарата.
• Нет влияния возраста, в котором впервые начат прием, времени с последнего приема, дозы эстрогена и типа прогестагена.
• Нет синергичного влияния с наследственными факторами или мутациями BRCA.
• Подтверждено RCGP 2007. КОК незначительно повышает риск рака молочной железы, но не вызывает рак de novo, а воздействует на уже существующие измененные клетки. В связи с этим важно часто обследовать женщину.

КОК и гиперплазия протоков молочных желез

У тех, кто когда-либо применял КОК, отмечается более низкий риск развития гиперплазии протоков молочных желез по сравнению с теми, кто никогда их не использовал.

Текущее применение более 8 лет коррелирует с более низкой распространенностью гиперплазии протоков молочных желез.

КОК и колоректальный рак

Женщины, принимающие КОК, имеют суммарно более низкий относительный риск развития колоректального рака (КРР).

По данным систематического обзора

• В течение последних 2 десятилетий произошло существенное снижение заболеваемости КРР у женщин, в отличие от мужчин.
• Снижение риска у бывших пользователей ОК отмечено в большинстве исследований.
• Ни в одном из 11 исследований не было обнаружено значимого повышения риска.
• В 5 исследованиях было установлено снижение риска КРР.
• Более современные молекулы оказывали более значительное влияние по сравнению с длительностью использования.

КОК и риски рака печени

Более ранние исследования отмечали связь приема КОК с развитием рака печени при длительности применения более 5 лет, однако, более поздние наблюдения такой связи не наблюдают, что вероятно связано со снижением концентрации этинилэстрадиола в современных КОК.

В исследованиях ВОЗ не было выявлено увеличения заболеваемости раком печени среди страдающих хроническим гепатитом при краткосрочном приеме КОК. Однако, повышение рисков при длительном приеме пока не может быть исключено, исследования продолжаются.

Длительное применение КОК увеличивает риск развития фокальной узловой гиперплазии печени. Однако, это не значит, что обследование печени должно быть включено в рутинный скрининг всем женщинам, принимающим КОК, поскольку риск минимален даже у женщин с гиперлипидемией, сахарным диабетом или заболеваниями печени. И эти заболевания редко встречаются в репродуктивном возрасте.

Выводы

КОК снижают риски развития рака в целом за исключением рака шейки матки, независимо от паритета, возраста, наличия вредных привычек.

Данные более 1 млн женщинлет наблюдательно когортного исследования ОК Королевской Коллегией врачей общей практики, свидетельствует о снижении риска злокачественных опухолей у пользователей ОК в целом на 12%.

Снижение кумулятивного риска гинекологических раков составило 29%.