Синдром поликистозных яичников

Колода Ю.А.

• Сложная мультифакторная патология.
• Патогенез до конца не изучен.
• В формировании синдрома участвуют практически все эндокринные железы.
• Клинически разнородный синдром.
• Диагностика синдромальная.
• Лечение носит симптоматический характер.

Распространенность

Одна из самых распространенных эндокринопатий! 6-20% в популяции и 75% в структуре ановуляторного бесплодия.

Этиология

• Нарушение фетального программирования углеводного обмена и секреции андрогенов.
• Более высокая частота СПКЯ у маловесных девочек, родившихся в срок.
• Более высокая частота у девочек с преждевременным пубархе и адренархе.
• Наследственная предрасположенность присутствует, но методов профилактики заболевания у потомства женщин с СПКЯ не разработано.
• Витамин Д может оказывать влияние на развитие СПКЯ через генную транскрипцию и гормональный модулирующий эффект на обмен инсулина и регуляцию репродуктивной функции. Дефицит витамина Д может усиливать признаки инсулинорезистентности, ожирения, гирсутизма, нарушения менструального цикла, снижать частоту наступления беременности у женщин с СПКЯ. Это данные некоторых работ, однако, они требуют подтверждения и более крупного исследования.

Изменения при СПКЯ развиваются как на уровне клеток-тека, так и на уровне гранулезы.

Инсулинорезистентность в патогенезе СПКЯ

Помимо метаболических нарушений, напрямую воздействует на уровень гормонов. Через гипофиз повышает секрецию ЛГ, снижает синтез глобулина связывающего половые стероиды (ПССГ) в печени, повышает секрецию тестостерона в яичниках.

При СПКЯ наряду с яичниковой гиперандрогенией часто встречается надпочечниковая гиперандрогения.

Инсулин через цепь процессов приводит также к «лептинорезистентности» - у пациенток с ожирением концентрация лептина в фолликулярной жидкости значительно выше, еще больше повышается при стимуляции и это снижает частоту наступления беременности (ЧНБ) после ЭКО.

При наличии метаболического синдрома у пациенток с СПКЯ встречается абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулиемия, нарушение толерантности к глюкозе, СД 2 типа, артериальная гипертензия, дислипидемия и нарушение гемостаза. Все эти факторы обязательно нужно учитывать при назначении КОК и чаще проводить мониторинг. Учитывать, что бесплодие может быть связано не только с ановуляцией, но и нарушением плацентации из-за нарушений гемостаза.

Оценка инсулинорезистентности

Проводится у всех пациенток, независимо от массы тела.

• Глюкозотолернтный тест – наиболее информативный.

При невозможности проведения глюкозотолернтного теста, оцениваются другие показатели (менее информативные).

• Инсулин натощак более 12 МЕмл.
• Индекс НОМА более 2,5. Индекс НОМА = инсулин натощак * глюкозу натощак 22,5.
• Гликированный гемоглобин.

Клинические симптомы СПКЯ

• Нарушение менструального цикла (олиго-аменорея).
• НЛФАновуляция.
• Бесплодие.
• Рецидивирующая гиперплазия эндометрия.
• Ожирение.
• Инсулинорезистентность (негроидный акантоз).
• Гирсутизм.
• Акне.
• Алопеция.

Важно помнить, что ни один из симптомов не является обязательным.

Всегда следует учитывать отдаленные последствия СПКЯ: более высокий риск гестационных осложнений, онкологических заболеваний, сердечно-сосудистых и психологических нарушений.

Гормональные признаки СПКЯ

Все показатели необходимо смотреть до 5 дня цикла, поскольку позже цифры могут быть более высокими за счет роста фолликулов.

• Повышение уровня тестостерона (не всегда).
• Повышение уровня свободного тестостерона ИСТ = общий тестостерон (нмольл) / ГСПГ (нмольл) х 100%.
• Повышение андростендиона. Не является обязательным к определению, но рекомендуется, поскольку его повышение встречается даже чаще, чем повышение уровня тестостерона.
• Величина индекса ЛГФСГ больше 2,0 (встречает в около 70% случаев). При очень высоком уровне ЛГ гораздо сложнее стимулировать таких пациенток. Как правило, встречается у худых молодых девушек с классическими поликистозными яичниками.
• Возможно сопутствующее повышение пролактина, ДГЭА-С, 17-ОН-П.
• Низкий уровень прогестерона в середине лютеиновой фазы цикла.
• Высокий АМГ (более 4,7) под вопросом, поскольку может встречаться и при мультифолликулярных яичниках.

УЗ признаки СПКЯ

Классические

• Двустороннее увеличение яичников.
• Отсутствие доминантного фолликула.
• Множество мелких кист, расположенных по периферии («симптом ожерелья»).
• Гиперэхогенность стромы.
• Толстая капсула яичников.

Роттердамские

• Увеличение объема яичникаяичников более 10 см3.
• Более 12 фолликулов диаметром 2-9 мм.

При условии, что исследование проведено в раннюю фолликулярную стадию. Изменения могут наблюдаться только в одном яичнике.

Роттердамские критерии СПКЯ (2003)

• Олиго-ановуляция.
• Клинические иили биохимические признаки гиперандрогении (обязательное исключение других причин гиперандрогении).
• Поликистозные яичники по УЗИ.

При этом возможно наличие лишь 2 из 3 признаков!

С 2006 г. сообщество по гиперандрогении настаивает на присутствии гиперандрогении как обязательного признака СПКЯ. Все остальное может присутствовать, но необязательно.

Фенотипы СПКЯ

Фенотип B: Гиперандрогения + овуляторная дисфункция

Фенотип D: Гиперандрогения + поликистозные яичники

Фенотип С: Овуляторная дисфункция + поликистозные яичники (самый спорный). Гиперандрогения в данной ситуации может присутствовать, но не проявляться клинически, а с учетом отсутствия достоверных методов диагностики уровня тестостерона в крови в РФ, можно упустить это состояние.

Фенотип А: Гиперандрогения +овуляторная дисфункция + поликистозные яичники.

Дифференциальная диагностика

• Гипоталамическая аменорея – низкий ФСГ, хотя яичники могут выглядеть мультифолликулярными.
• Аденома гипофиза – высокий пролактин (МРТ).
• Гипертиреоз – низкий ТТГ.
• Гипотиреоз – высокий ТТГ.
• Неклассическая форма ВДКН – высокий 17 ОНП. При подозрении, рекомендуется проведение генетического анализа на мутации гена CYP 21. Рекомендуется проведение в специализированных лабораториях.
• Преждевременная недостаточность яичников – высокий ФСГ, низкий АМГ, по УЗИ низкое количество фолликулов.
• Синдром Кушинга – высокий кортизол (суточный кортизол мочи).
• Опухоль – высокий тестостеронДГЭА-С. Одним из признаков может быть внезапно возникшее сильное либидо.

Терапия акне, гирсутизма, алопеции

• Терапия выбора – КОК. Продолжительность терапии до оценки эффективности не менее 6 месяцев. Первый эффект, как правило, появляется через 3 месяца приема.
• Препараты выбора – КОК с антиандрогенным эффектом.

• Ципротерона ацетат (Диане-35®, Хлоэ® и другие).
• Дроспиренон (Ярина®, Джес® и др.).
• Диеногест (Жанин®, Бонадэ® и др.).
• Хлормадинон ацетат (Белара® и др.).

Механизм действия КОК

• Снижение объема яичников и числа антральных фолликулов.
• Снижение выработки ЛГ, ЛГФСГ.
• Снижение выработки андрогенов (общего и свободного тестостерона).
• Блокада рецепторов андрогена.
• Некоторые гестагены блокируют 5-альфаредуктазу.
• Повышение выработки ПССГ.
• Снижение индекса свободного тестостерона.

При назначении КОК следует точно определиться с целью лечения, при необходимости проконсультироваться с дерматологом, учесть все противопоказания (особое внимание уделить курению и ожирению). При этом нужно помнить, что миома матки и варикозная болезнь не являются противопоказанием.

Антиандрогенная активность гестагенов

По данным теста Хершбергера наиболее активным антиандрогеном является ципротерона ацетат, а затем по убывающей диеногест, дроспиренон и хлормадинона ацетат.

Один из ципротерон содержащих препаратов – Хлоэ®. Показаниями к его применению служат андрогензависимые заболевания у женщин и контрацепция у женщин с явлениями андрогенизации.

Неэффективность КОК в лечении акне, гирсутизма и алопеции

При неэффективности КОК в течение 6 и более месяцев, может быть назначена комбинированная терапия с антиандрогенами. Не рекомендуется монотерапия антиандрогенами. Используются: спиронолактон, ципротерона ацетат, флутамид, финастерид, кетоканазол. Все они небезопасны во время беременности, поэтому рекомендована адекватная контрацепция.

Терапия акне помимо КОК

• Местные препараты.
• Терапия гастрита, синдрома раздраженного кишечника.
• Антибиотики (местно (Скинорен® гель, Далапцин® гель, Зинерит®) и перорально).
• Ретиноиды (местно (ретиноевая мазь, ретин-А®) и перорально (Роаккутан®, Акнекутан®)). Рекомендованы вместе с КОК, поскольку обладают выраженным тератогенным действием и наступление беременности спустя месяц после завершения курса – это показание для прерывания беременности.
• Агонисты ГнРг в тяжелых случаях.

Терапия гирсутизма помимо КОК

• Механическое удаление волос – наиболее эффективна фото и лазерная эпиляция.
• Из антиандрогенов препарат первой линии – спиронолактон.
• Эфлорнитина гидрохлорид (13,9% крем Ваника®, Эфлора®) – необратимо подавляет активность декарбоксилазы орнитина в коже.
• Кетоканазол®. Применяется по 1,5-2 таб.сутки, 6 месяцев, гепатотоксичен, отсутствуют крупные исследования.

Терапия алопеции

• 2% раствор миноксидила - Регейн.
• Производное флутамида – Эвкапил.
• Финастерид лосьон.
• Мезотерапия.
• Расческа HAIRMAX
• Трансплантация волос.

Лечение нарушений менструального цикла и профилактика гиперплазии и рака эндометрия

• Препараты выбора – КОК с антиандрогенным эффектом (у некурящих, под контролем гемостазиограммы, ИР, АД у пациенток группы риска).
• У планирующих беременность и у женщин с противопоказаниями к КОК – гестагены во 2 фазу м.ц. (дидрогестерон, микронизированный прогестерон).
• Агонисты ГнРг в тяжелых ситуациях + терапия сопутствующих метаболических нарушений.

Патогенез невынашивания беременности при СПКЯ

Помимо повышенного уровня андрогенов, большую роль играет инсулинорезистентность. Повышается уровень PAI-1, снижается васкуляризация эндометрия, повышается сосудистая резистентность, повышается свертываемость крови.

Терапия инсулинорезистентности

• Снижение массы тела (физические нагрузки, правильное питание, орлистат).
• Инсулиносенситайзеры (метформин) по 1500-2000 мгсутки не менее 2-3 месяцев.

Место метформина в терапии бесплодия при СПКЯ

• Использование метформина при СПКЯ в качестве монотерапии и при комбинации с кломифена цитратом повышает частоту овуляции и ЧНБ, но не влияет на частоту родов живым плодом (ЧРЖП) – возможно, по той причине, что наступлением беременности, метформин нужно отменить.
• Добавление метформина к гонадотропинам может снизить их дозу, но влияние на ЧНБ неясно.
• Добавление метформина в программах ВРТ снижает риск СГЯ, повышает ЧНБ, но не влияет на ЧРЖП.

Лечение бесплодия при СПКЯ

• Изменение образа жизни, снижение массы тела.
• КОК на 2-3 месяца (ребаунд-эффект).
• Гестагены во 2 фазу цикла.
• Кломифена цитрат – терапия первой линии.
• Кломифена цитрат и метформин.
• Гонадотропины в низких дозах – терапия 2 линии.
• Лапароскопия, дриллинг яичников (лазерныйдиатермокоагуляция) – терапия 2 линии.
• ВРТ – терапия третьей линии.
• Альтернативные методы – Летрозол®, Тамоксифен® (не лицензированы), IVM.
• Нужно исключать мужской, маточный и трубный фактор.

СПКЯ и индукция овуляции

Стимулировать сложно.

• Частое сочетание с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией.
• Частая кломифенорезистентность. Чаще у пациенток с высоким ЛГ. В этих случаях – переход на гонадотропины.
• Продолжительность стимуляции непредсказуема.
• Ответ на стимуляцию непредсказуем.
• Высокий риск СГЯ.
• Плохое качество эндометрия.

При неэффективности стимуляции – лапароскопия и ЭКО.

ЭКО при СПКЯ

Фолликулогенез нарушен не только в естественных, но и в индуцированных циклах, поэтому очень часто получаем фолликулы плохого качества.

Было обнаружено, что назначение КОК накануне ЭКОИКСИ повышает эффективность лечения у пациенток с СПКЯ, положительно влияя на гиперандрогению и число антральных фолликулов.

И цикличный и непрерывный прием КОК дает более высокую частоту имплантаций, ЧНБ и ЧРЖП.

Основные положения

• Диагностика – в соответствие с Роттердамским консенсусом.
• Обязательная оценка факторов риска рака эндометрия, депрессивных расстройств, обструктивного ночного апноэ, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний.
• В подростковом периоде и в постменопаузе диагностика затруднительна, поскольку у подростков еще не устоялся цикл, а ближе к менопаузе, у женщин регулируется цикл, появляются «хорошие» фолликулы.
• В подростковом периоде лидирующий симптом – это гиперандрогения, в постменопаузе – нет определенного фенотипа (диагноз анамнестический).
• Не существует пороговых значений уровня тестостерона для постановки диагноза СПКЯ в период пери- и постменопаузы.
• Отсутствуют четкие пороговые уровни андрогенов в пубертатном периоде в норме, поэтому следует использовать разработанные для взрослых женщин пороговые уровни андрогенов, пока не будут разработаны аналогичные адекватные уровни для пубертатного периода.
• Подростковый период – использование КОК и метформина.
• У девочек до наступления менархе при наличии клинических и биохимических признаков гиперандрогении и преждевременного полового созревания (например, стадия развития молочных желез более 4 по шкале Таннера) – лечение начинают с КОК.
• Роттердамские критерии УЗИ ПКЯ не были подтверждены у подростков – возможно у них это вариант нормы.
• Возможно использование АМГ в качестве критерия диагностики у подростков.
• КОК – терапия первой линии при гирсутизме, акне и нарушениях менструального цикла. Нет предпочтений в выборе КОК, поскольку не всегда у конкретной пациентки может наблюдаться более выраженный антиандрогенный эффект от самого сильного антиандрогена, по сравнению с более слабым.
• Пролонгированный режим приема КОК оказывает более выраженное гормональное ингибирование, противодействующее активации функции яичников во время безгормонального интервала.
• Отрицательное влияние ГК на массу тела не доказано. Наоборот, в ряде случаев эти показатели могут улучшиться.
• Рекомендовано проведение глюкозотолерантного теста всем женщинам с СПКЯ на этапе планирования беременности.
• Оценка ИМТ, АД всем с СПКЯ и ожирением на этапе планирования беременности.
• Метформин положительно влияет на углеводный обмен и ритм менструаций. Ограниченыотсутствуют данные о его влиянии на гирсутизм, акне и бесплодие. Использование его при ЭКО, снижает риск СГЯ.
• Инозитол и тиазолидоны не рекомендованы.
• Статины требуют дальнейших исследований.