Субоптимальный ответ и пути преодоления

Колода Ю.А.

Варианты ответа яичников

* Избыточный ответ – более 15 ооцитов.

* Нормальный ответ: 4-15 ооцитов.

* Бедный ответ (БО) – менее 3 ооцитов.

Однако, при получении 4-7 ооцитов количество бластоцист небольшое, частота отмены циклов также достаточно высокая, и если беременность не наступила, приходится проводить повторный цикл стимуляции. Поэтому оптимальным считается наличие 8-15 ооцитов, которых достаточно для свежего переноса и для трех криоциклов дополнительно, что в конечном итоге позволит получить беременность.

В связи с этим возникла клиническая необходимость выделить пациенток с «субоптимальным ответом», куда входят женщины с 4-9 ооцитами на фоне стандартной стимуляции с учетом возраста и других факторов субоптимального ответа.

Факторы рискасубоптимального ответа

* Возраст старше 35 лет.

* Неблагоприятная наследственность по ранней менопаузе.

* Генетические нарушения (мозаицизм 45Х, ломкая Х-хромосома).

* Резекция яичника или яичников в анамнезе.

* Высокий ИМТ, ожирение.

* Эндометриоз.

* Аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет.

* Курение.

* ВЗОМТ.

* Прием КОК накануне (спорный вопрос).

Болонские критерии бедного ответа (ESHRE, 2011)

Выставляется при наличии 2 признаков из 3-х.

* Поздний репродуктивный возраст (старше 40 лет) или другие факторы БО.

* БО в анамнезе (3 и менее ооцитов при стандартной стимуляции яичников).

* Биохимические и/или УЗ-признаки снижения овариального резерва (число антральных фолликулов менее 5-7 фолликулов, АМГ 0,5-1,1 нг\мл).

При наличии двух эпизодов БО в анамнезе, частота наступления беременности практически нулевая.

При БО до 40 лет частота наступления беременности может достигать 20-27%, а после 40 лет – 2,8-4,2%.

Каждый дополнительный ооцит, полученный при БО, значительно увеличивает шанс на наступление беременности.

Выводы

Лечение пациенток с БО по Болонским критериям является экономически невыгодным, однако, не является поводом для отказа от лечения.

Пациентки с БО – это пациентки с исключительно плохим прогнозом, поэтому отсутствуют данные доказательной медицины по эффективности того или иного протокола или метода адъювантной терапии в лечении таких женщин.

У пациенток с субоптимальным ответом прогноз гораздо лучше, важно проводить сравнительные исследования по повышению эффективности лечения именно в этой группе пациенток, где остается потенциал для получения большего количества ооцитов при следующей стимуляции.

Определение овариального резерва

Основная цель – это выявление женщин с повышением риска снижения этого показателя.

Вторичная цель – индивидуализация стратегии лечения.

ФСГ

При уровне ФСГ более 10 МЕ/л можно прогнозировать БО. Если отмечается постепенное нарастание ФСГ – это плохой прогностический признак. При этом однократное повышение уровня ФСГ у женщин до 40 лет позволяет прогнозировать получение меньшего количества клеток, но это не влияет на частоту наступления беременности.

Эстрадиол

Уровни эстрадиола обычно низки на 2-4-й дни м.ц. Их повышение в раннюю фолликулиновую фазу может указывать на репродуктивное старение и ускоренное созревание фолликулов, что истощает фолликулярный аппарат. ФСГ при этом может быть ложно низким по принципу обратной связи.

Ингибин В

Его определение не рекомендуется и не позволяет достоверно прогнозировать ответ яичников.

АМГ

Хотя АМГ является основным маркером овариального резерва, он не представляет информации о качестве ооцитов и не может прогнозировать полную невозможность наступления беременности.

Количество антральных фолликулов (КАФ)

* Менее 7 – бедный и субоптимальный ответ.

* 8-15 – Нормальный ответ.

* Более 15 – Избыточный ответ.

КАФ и АМГ – основные предикторы ответа, но…

* Их уровень может несколько отличаться в разных циклах.

* Ответ на стимуляцию может различаться в разных циклах.

* Тесты могут предсказать реакцию яичников на стимуляцию, но не могут предсказать полную невозможность наступления беременности.

* Ответ на стимуляцию может различаться в одном и том же цикле (волны фолликулогенеза.).

СТИМУЛЯЦИЯ ОВУЛЯЦИИ

Известно, что только ФСГ достаточно для роста фолликулов, однако, ЛГ в целом улучшает ответ.

Различные эффекты дополнительного ЛГ в зависимости от стадии фолликулогенеза

Ранняя фолликулярная стадия (на тека-клетки)

* Повышает синтез андрогенов.

* Стимулирует рекрутирование фолликулов.

Средняя фолликулярная фаза (на клетки гранулезы, диаметр более 8-12 мм)

* Повышает синтез эстрогенов.

* Стимулирует рост фолликула.

Дополнительные эффекты ЛГ

* Антиапоптозный эффект на клетки гранулезы.

* Стимуляция факторов роста.

* Повышение чувствительности рецепторов ФСГ.

* Действует в синергизме с ИПФР-1.

Для реализации эффекта ЛГ, необходима лишь активация 1% рецепторов ЛГ, поэтому для большинства пациенток экзогенный ЛГ не нужен, достаточно только эндогенного. У пациенток с БО использование ЛГ клинически значимо.

Немецкий опыт использования рФСГ и рЛГ (Перговерис)

* У всех пациенток, которым необходим ЛГ, наблюдается положительный ответ.

Это пациентки 35 лет и старше, с БО независимо от возраста, с АМГ менее 1 нг/мл, с ФСГ более 10 МЕ/мл, с низким ЛГ после десенситизацииаГнРГ, с КАФ менее 4, с недостаточным ответом на стимуляцию в предшествующем цикле, при использовании ультрадлинного протокола.

* У 90% всех пациенток будет достаточно 1-2 ампул в день.

Несколько других крупных исследований также показали, что добавление рЛГ улучшает ответ почти до нормального, повышается частота наступления беременности и родов живым плодом. У пациенток с нормальным ответом улучшается качество эмбрионов.

Мочевые гонадотропины

ЛГ активность в них достигается не за счет ЛГ, а за счет ХГЧ, продолжительность действия которого больше. Некоторые считают, что это улучшает ответ, но исследования на животных показали, что за счет длительной стимуляции рецепторов происходит их десенситизация и наблюдается более низкая экспрессия генов рецепторов к ЛГ и ФСГ и низкий уровень прогестерона вследствие снижения уровня ЛГ.

Исследования 2013-2014 года – большее число фолликулов диаметром больше 17 мм, большее количество ооцитов и криоконсервированных эмбрионов на перговерисе по сравнению с мочевыми гонадотропинами. Частота наступления беременности также была статистически более значимой в группе пациенток, принимавших Перговерис по сравнению с группами, принимавшими только чМГ и рФСГ+чМГ.

Показания к применению Перговериса

Показанием является стимуляция роста и созревания фолликулов у женщин с выраженным дефицитом ЛГ и ФСГ и субоптимальный ответ у пациенток с ранее проведенной стимуляцией.

К сожалению, многие врачи считают Перговерис препаратом резерва и используют его, когда неэффективны другие способы, при этом теряя время и ухудшая будущий результат.

Добавление ЛГ

* Доказанное преимущество у пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом.

* Преимущество при бедном и субоптимальном ответе.

* Возможно, лучшие результаты при выраженной супрессии ЛГ в длинных протоколах с агонистами Гн-РГ.

* Лучшие результаты у пациенток старше 35 лет.

* Возможно, лучшие результаты при предварительном назначении КОК (дискутабельно).

Предварительное назначение КОК

Г, Гризингер в 2010 году в мета-анализе показал негативное влияние на стимуляцию при использовании КОК. Однако, в связи с широким применением КОК в циклах стимуляции для программирования начала стимуляции, чтобы исключить пункции фолликулов в выходные дни, были проведены новые исследования, показавшие отсутствие негативного влияния КОК на частоту родов живым плодом.

Важное условие: прием КОК в течение 12-16 дней (не более) и начало стимуляции через 5-6 дней после отмены КОК. Возможно, для стимуляции лучше использовать ФСГ+ЛГ.

Протоколы

Первая линия у пациенток с БО – протокол с антагонистами ГнРГ

* Предварительно можно использовать эстрогеновый прайминг.

* Если назначаются КОК, выжидается 5-6 дней и начинается стимуляция препаратами ЛГ и ФСГ.

* При диаметре фолликулов 12-14 мм, добавляются антагонисты ГнРГ (чуть раньше, чтобы предотвратить преждевременную овуляцию).

Французский протокол

Стандартный микродозовый длинный протокол.

* Декапептил 0,05 с 21 д.ц. – 4 дня.

* Декапептил 0,025 до 6 дня стимуляции

* Декапептил 0,05 до введения триггера.

Модифицированные протоколы с агонистами ГнРГ

Используются редко.

* Stop-протокол: аГнРГ, их отмена и введение гонадотропинов со стандартным добавлением антагонистов ГнРГ.

* Flare-up протокол: аГнРГ, затем добавление гонадотропинов.

* Микродозовый flare-up протокол: накануне могут назначаться КОК, их отмена и введение низких доз аГнГР c добавлением гонадотропинов.

Сэндвич протоколы

Антагонисты ГнРГ назначаются с 25-го дня предыдущего цикла (например, 3 мг цетротида). Смысл в синхронизации роста фолликулов без такого выраженного подавления как при использовании агонистов ГнРГ.

Отложенный старт протокол

* Назначаются антагонисты ГнРГ со 2 дня цикла в среднем на 3 дня (но возможно и более). Это удобно для планирования начало стимуляции и в целом синхронизирует и улучшает ответ – на выходе получаем большее количество однородных фолликулов.

* После этого - стандартная стимуляция, и при диаметре 12-14 мм вновь подключаются антагонисты ГнРГ.

Шанхайский протокол

Подразумевает стимуляцию на фоне антиэстрогенов (летрозол, кломид) с добавлением гонадотропинов. В качестве триггера - агонисты ГнРГ, затем пункция фолликулов, все эмбрионы замораживаются, и начинается повторная стимуляция гонадотропинами и введение триггера. Присутствует риск преждевременной овуляции.

DUOSTIM (протокол двойной стимуляции)

Назначаются гонадотропины в суточной дозе 300 МЕ (рФСГ и рЛГ) со 2-3-го дня цикла, затем подключаются антагонисты, в качестве триггера вводится агонист ГнРГ, проводится пункция, эмбрионы замораживаются, 4 дня перерыв и снова начинается стимуляция. Если приходит менструация в эти 4 дня, она не сказывается на качестве ооцитов и вводить 17-ОПК, как в шанхайском протоколе, не стоит. В некоторых случаях в 4-х дневной перерыв вводятся антагонисты ГнРГ для подавления желтых тел.

При второй стимуляции количество получаемых ооцитов и эуплоидных эмбрионов выше.

Эстрогеновыйпрайминг

Активно используется, и многие исследования показали, что такой подход увеличивает вероятность наступления беременности и снижает риск отмены цикла.

Эстрогены назначаются, как правило, с 20-го дня м.ц., при этом желательно убедиться в наличии желтого тела. Также важно, чтобы от последней таблетки Прогиновы до начала стимуляции прошло не менее 24-48 часов.

Роль андрогенов в программах ВРТ

Изучалось влияние тестостерона, ДЭГА, летрозола и были сделаны выводы, что тестостерон и ДЭГА могут увеличивать кумулятивную частоту наступления беременности, но при этом не выявлено принципиальных различий остальных показателей.

В 2012 году и 2014 году были проведены мета-анализы изолированно по тестостерону (трансдермальный гель 10-12,5 мг\сут. в лютеиновую фазу), который показал значимое увеличение количества ооцитов, частоты наступления клинической беременности и родов живым плодом

Исследования продолжаются.

Бедный ответ: 1-3 ооцита

Начинается со стандартных протоколов.

При отсутствии эффекта, выполняется один из следующих шагов.

* ЭКО в естественном цикле или модифицированном цикле: по достижению фолликула в диаметре 14 мм вводятся антагонисты ГнРГ, а также можно добавить ампулу Перговириса, чтобы фолликул не остановился в росте. По достижении фолликула 18 мм вводится триггер и проводится пункция.

* Японский протокол предложен Терамото: проводится минимальная стимуляция кломифена цитратом. Он оказывает антиэстрогенное влияние на гипоталамус и за счет механизма отрицательной обратной связи кломифена цитрат стимулирует ФСГ, за счет положительной связи подавляет ЛГ.

По протоколу назначается кломифен с 2-3 дня по 50 мг, а с 8-го дня через день добавляются гонадотропины. В качестве триггера – назальный спрей с агонистами.

Активно контролируется концентрация ЛГ

* При показателе менее 1,5 вводится триггер и через 32-35 часов проводится пункция, при 1,5-3 – через 30 часов, от 3 до 5 – 28 часов, более 5 – через 16-20 часов.

* Увеличение уровня ЛГ в два раза при перепроверке результатов через 4 часа – показание к проведению пункции практически сразу.

В наших условиях не удается так отслеживать пик ЛГ, поэтому если ничего не назначается, то примерно в 50% случаев не получают ооцит либо происходит преждевременная овуляция. Поэтому по возможности используется модифицированный цикл с антагонистами ГнРГ и блокированием эндогенного пика ЛГ.

Эффективность

Като опубликовал результаты работы своего центра: 7244 пациенток, 20244 цикла (в среднем 2,8 цикла на одну пациентку) – получение ооцитов в 78% случаев.

Клинические исходы

Частота родов живым плодом у пациенток старшей возрастной группы составила: от 40 до 44 лет – 2%, старше 45 – 0,4%.

Рекомендация кокрановской базы

Недостаточно данных, чтобы рекомендовать использование кломифена цитрата в комбинации с гонадотропинами в рутинной клинической практике.

Ведение пациенток с бедным или субоптимальным ответом

Применяется индивидуальный подход

Учитываются факторы: возраст, причина бесплодия, ИМТ, сопутствующие заболевания (например, эндометриоз), результаты предшествующих протоколов, овариальный резерв, данные доказательной медицины, опыт врача.

Все возможные варианты ведения и исходы сообщаются пациентке, после чего она принимает самостоятельное решение.

При индивидуальном подходе с учетом всех факторов имеется вероятность получения оптимального ответа в следующем цикле с наступлением беременности и рождением здорового ребенка.

Вопросы

Если нежелательно применение КОК перед циклом, что делать с обнаружением фолликулярных кист накануне стимуляции?

Назначаются гестагены: Норколут или Оргаметрил по 1 таблетке 2 раза в день в течение 10 дней. Дигидростерон в этих ситуациях может оказаться неэффективным.

В инструкции указано, что Фоллитропин альфа можно смешивать с Перговерисом в одном шприце. Имеется ли выборка пациенток с ановуляцией, у которых применяется такая комбинация?

Согласно инструкции – это пациентки с хронической ановуляцией, у которых низкая концентрация ЛГ и ФСГ. В случае если это не программа ЭКО, а просто стимуляция, (например, при гипогонадотропномгипогонадизме), достаточно использовать одну ампулу Перговериса. В программах ЭКО Фоллитропин альфа часто смешивают с Перговерисом. У пациенток с хронической ановуляцией при СПКЯ достаточно стандартной стимуляции с применением чистого Фоллитропина альфа.