Индукция овуляции. «Транспортная схема»

Контролируемая стимуляция овуляции в практике врача акушера-гинеколога «Транспортные схемы»

Тапильская Н.И.

Бесплодие – это отсутствие беременности в течение 12 месяцев регулярной половой жизни без применения средств контрацепции у пациенток до 35 лет, 6 месяцев у пациенток старше 35 лет и 3 месяца у пациенток старше 38 лет.

Показания к ВРТ

* Трубно-перитонеальное бесплодие.

* Эндокринное бесплодие (при безрезультатном гормональном лечении в течение 6-12 месяцев). В этой группе ВРТ наиболее эффективно (около 90%).

* Бесплодие на фоне эндометриоза при безуспешности других видов лечения в течение 2-х лет.

* Мужской фактор.

* Отсутствие яичников и(или) матки (донация ооцитов, суррогатное материнство).

* Сочетания указанных форм бесплодия, бесплодие неясного генеза.

Встречаются пациентки без показаний для ВРТ, но сами желающие провести стимуляцию при определенных неудачах с зачатием. Как правило, у них наблюдается очень хороший ответ и высокая частота наступления клинических беременностей.

Транспортные схемы

Регламентированы приказом.

* Обследование по приказу 107н по месту жительства.

* Консультация репродуктолога, выбор протокола в клинике ЭКО.

* Контролируемая индукция суперовуляции по месту жительства + связь с репродуктологом.

* Пункция фолликулов в клинике ЭКО.

* Перенос эмбрионов в клинике ЭКО.

* Наблюдение по месту жительства.

Ановуляторное бесплодие согласно классификации ВОЗ

1-я группа

* Гипогонадотропная аменорея – очень низкие уровни ФСГ, ЛГ, эстрадиола. Объем яичников не превышает 5 см³ с единичными антральными фолликулами. Пациентки хорошо отвечают на стимуляцию повышенными дозами Гонала Ф с получением клинической беременности.

2-я группа

* Нормогонадотропная ановуляция.

* Гипергонадотропная ановуляция. Стимуляция неэффективна, рекомендуется донация ооцитов.

* Гиперпролактинемическая ановуляция – вторичная аменорея, но без СПЯ. Овариальный резерв хороший. За полгода до стимуляции назначается Достинекс и продолжается его прием на протяжении всего протокола стимуляции.

* Синдром поликистозных яичников.

Кломифен цитрат (КЦ) или гонадотропины в протоколах стимуляции овуляции?

* В возрасте до 35 лет при применении КЦ в течение нескольких циклов, частота наступления беременности составляет 50-60%, тогда как при использовании рФСГ, частота наступления беременности в 2 раза выше.

* Применение гонадотропинов у пациенток, ранее не получавших КЦ, повышает шансы забеременеть при повторных курсах до 90%.

Критерии КЦ резистентности

* Возраст старше 30 лет.

* ИМТ более 25.

* Увеличение объема яичников более 10 см³.

* ЛГ более 15 МЕ\мл.

* Е₂ менее 150 МЕ\мл.

Протокол стимуляции овуляции КЦ в сочетании с гонадотропином (ГТ)

Основная проблема стимуляции КЦ – тонкий эндометрий. Добавление ГТ увеличивает вероятность наступления беременности. Поддержка лютеиновой фазы цикла обязательна!

* 3 день МЦ – УЗИ для контроля исходного состояния яичников – 1 день стимуляции (КЦ в дозе 100 мг ежедневно 5 дней).

* 8 день цикла – УЗИ. Регистрация 1-3 фолликулов более 10 мм в диаметре.

* Гонал-Ф с 8 дня МЦ ежедневно по 75-150 МЕ п\к.

* УЗИ каждые 1-2 дня. Контроль зрелости лидирующего фолликула.

* Введение триггера (Овитрель 250 мг) при диаметре фолликула 18 мм и толщине эндометрия более 8 мм.

* Через 36-42 часов коитус или инсеминация.

Недостатки КЦ

* Недостаточно изучен механизм действия и фармакокинетика.

* Около 1\3 пациенток резистентны к КЦ.

* Антиэстрогенное действие на эндометрий, цервикальную слизь, сократимость маточных труб.

* Снижает маточный кровоток в периимплантационную фазу цикла.

* Имеет длительный период полувыведения, что приводит к накоплению метаболитов препарата в организме.

* Повышается риск формирования кист яичников.

* У 10% пациенток вызывает клинические симптомы дефицита эстрогенов.

* Не рекомендуется использовать более 4 циклов за период жизни из-за повышения риска развития рака яичников.

Прогностические факторы ответа на стимуляцию овуляции

* Возраст женщины.

* Анамнез (операции на яичниках или укорочение МЦ – неблагоприятный фактор, указывающий на снижение овариального резерва и требующий определения АМГ).

* АМГ – необходим для подбора стартовой дозы ГТ.

* Количество антральных фолликулов (КАФ) в обоих яичниках.

* ФСГ на 2-3 день МЦ.

* Объем яичника.

Типы овариального резерва в зависимости от КАФ и ФСГ

* Нормальный ответ – КАФ -8-15.

* Гиперответ – КАФ более 15 (18).

* Бедный ответ – менее 4 фолликулов. Не рекомендуется проведение контролируемой индукции из-за крайне низкой вероятности наступления беременности. Таких пациенток следует сразу направлять на ЭКО.

* Субоптимальный ответ – менее 7 антральных фолликулов. Эти пациентки могут быть включены в транспортные протоколы.

* ФСГ норма – 3-8 МЕ\л. Прогнозируется хороший ответ на стимуляцию.

* ФСГ 8-10 МЕ\мл – ответ может колебаться от нормального до умеренно сниженного.

* ФСГ 10-12 МЕ\л – низкий овариальный резерв, прогнозируется сниженный ответ на стимуляцию.

* ФСГ 12-17 МЕ\л – плохой ответ на стимуляцию и низкая частота наступления беременности.

Выбор препарата ФСГ

Рекомбинантные препараты

* Неизменная биологическая активность. Дозирование проводится по массе активного белка. Оценка проводится при помощи масспектрометрии. Отсюда постоянство состава от серии к серии.

* Не содержит биологических примесей.

Мочевые препараты

* Вариабельность дозирования в одном и том же объеме.

* Вариабельность состава от серии к серии.

* В составе присутствуют незаявленные молекулы.

Гонал-Ф

Почему в большинстве циклов используется Гонал-Ф?

Дозирование по массе белка является более точным, чем по биоэквивалентности, что приводит к меньшей разнице в фактическом количестве действующего вещества в единице объема и более прогнозируемому эффекту в цикле стимуляции. Удается получить большее количество яйцеклеток хорошего качества и большее количество клинических беременностей.

Выбор дозы

Используются специальные линейки, на которых совмещается уровень АМГ или ФСГ с возрастом пациентки и на шкале выводится рекомендуемая доза.

Варианты шприц-ручек, предварительно заполненных раствором, дозированным по массе

* 300 МЕ – 22 мкг.

* 450 МЕ – 33 мкг.

* 900 МЕ – 66 мкг.

Ручка имеет шаг в 12,5 МЕ. Пациентка самостоятельно дома может вводить препарат (малоболезненные инъекции), нет необходимости в разведении, он не теряет своих свойств в ручке.

Триггер овуляции. Овитрель – хориогонадотропин альфа

* Полностью аутентичен молекуле ХГЧ, продукт немочевого происхождения.

* Единственный ХГЧ, дозируемый по массе активного белка 250 мкг = 6500 МЕ.

* Степень очищенности и содержание ХГЧ более 99,9%, не содержит биологических примесей.

* Доказано постоянство состава от серии к серии, стабильная биоактивность.

* Подкожное введение при помощи ручки.

Следует отметить, что р-ХГЧ в дозе 250 мкг дает такие же клинические результаты, как и мочевой ХГЧ в дозе 10 000 ЕД, но при снижении риска СГЯ. Поэтому у пациенток с СПКЯ используется только рХГЧ.

Мониторинг индуцированного цикла

* Первое УЗИ на 2 день МЦ, совпадает с введением первой дозы Гонала-Ф. Лучше вводить Гонал-Ф вечером (в 20.00, например), с тем, чтобы затем при добавлении антагониста, назначить его утром и соблюсти протокол по введению триггера.

* Рост фолликулов на 2 мм в сутки.

* Рост эндометрия на 2 мм с сутки. Начинается отслеживание с 6 дня стимуляции. При недостаточном росте, добавляются эстрогены, но при диаметре фолликула не менее 14 мм.

* Первые 5 дней расцениваются как латентный период – пациентка дома вводит Гонал-Ф при помощи шприц-ручки.

* С 6 дня и далее УЗИ проводится каждые 2 дня для оценки роста фолликула до введения триггера. Он вводится при достижении диаметра фолликула 18 мм. В день введения триггера, Гонал-Ф не используется.

* При росте более 4 фолликулов в яичнике, пациентка направляется к репродуктологам, для перевода пациентки в протокол ЭКО или ИКСИ во избежание гиперстимуляции.

Пациентка с нормальным овариальным резервом

* Возраст до 38 лет.

* Нормальная масса тела.

* Регулярный МЦ.

* ФСГ менее 7 МЕ.

* АМГ не менее 3,0 нг\мл.

* КАФ 10-12 в каждом яичнике.

* Трубно-перитонеальный или мужской фактор бесплодия.

Пациентки с нормальным овариальным резервом также могут быть включены в транспортные протоколы.

Протокол стимуляции овуляции для пациенток раннего репродуктивного возраста с нормальными показателями овариального резерва

Неправильно в этой группе пациенток подвергать лечению партнера у уролога.

* Со 2 дня МЦ вводится рФСГ (Гонал-Ф) в дозе 150 МЕ 7-10 дней. Такая доза позволяет получить 8-15 зрелых ооцитов.

* С 6 дня стимуляции (совпадает с диаметром фолликула 14 мм) вводится Цетротид (антагонист ГнРГ) до дня введения (включительно) триггера. Используется для предотвращения эндогенного выброса ЛГ и преждевременной овуляции, что может произойти уже при диаметре фолликула 14 мм. Также антагонист сдерживает фолликулы диаметром менее 14 мм, что позволяет избежать СГЯ.

* В среднем протокол стимуляции занимает 10 дней (12 день МЦ). Вводится триггер Овитрель, и женщина направляется к репродуктологу (сроки направления оговариваются индивидуально).

Пациентка с избыточным овариальным резервом

* Возраст до 35 лет.

* Дефицит массы или избыточная масса тела.

* Нерегулярный МЦ (олиго или аменорея).

* Эндокринный фактор бесплодия.

* АМГ более 3,5 нг\мл (5 нг\мл и выше).

* КАФ более 15 (19-25), МФЯ или ПКЯ (объем более 10 см³).

* СГЯ в анамнезе.

Особенности протоколов контролируемой индукции овуляции для пациенток группы риска по СГЯ

* Редукция вводимой дозы ГТ – 75 МЕ, увеличивая на 37,5 каждые 4 дня.

* Применение антагонистов ГТ.

* Применение инсулин-синтетайзеров.

* Применение протокола «step down» с 6 дня стимуляции.

* Рекомендуются криопротоколы.

* У пациенток с риском СГЯ обязательно назначение низкомолекулярных гепаринов.

Клиническое применение Цетротида

* С целью профилактики преждевременной овуляции у пациенток, проходящих курс контролируемой стимуляции яичника с последующим забором яйцеклетки и применением методом ВРТ. Удается получить яйцеклетки более высокого качества.

* Назначается с целью подавления преждевременого подъема уровня ЛГ у пациенток, проходящих курс контролируемой стимуляции яичника.

Высокая степень безопасности применения протоколов с антагонистами была доказана в результате 29 РКИ, в ходе которых были полученны данные о значительном снижении частоты СГЯ на фоне протоколов с антагонистами и уменьшению количества мероприятий по предупреждению СГЯ.

Пациентка со скудным овариальным резервом (бедным \ субоптимальным ответом)

* Возраст старше 40 лет \ 35 лет.

* Нормальная \ избыточная масса тела, курит.

* Короткий МЦ.

* КАФ 3 и меньше \ меньше 7.

* АМГ 0,5-1,1 нг\мл (менее 1,0 нг\мл).

* Функциональные кисты.

* Эндокринный фактор бесплодия \ эндометриоз.

* Оперативные вмешательства на яичниках \ химиотерапия \ лучевая терапия.

* ВЗОМТ \ аутоиммунные заболевания.

* Генетические нарушения.

* Применение высоких доз ФСГ в предыдущем цикле (3000 МЕ и более на 1 цикл).

Конкретные рекомендации по ведению пациенток с субоптимальным ответом

* ФСГ больше 7 МЕ.

* АМГ не более 1,5 нг\мл (важно помнить, что при уровне АМГ 2 нг\мл и менее стартовая доза Гонала-Ф не должна быть меньше 200 МЕ).

* Не более 7-8 антральных фолликулов.

- Требуются более высокие дозы Гонала-Ф – 300 МЕ ежедневно.

- С 6-го дня Гонал-Ф заменить 2 ампулами Перговериса (300 МЕ рФСГ + 150 МЕ рЛГ). Это позволяет получить ооциты более высокого качества и адекватный рост эндометрия.

- Цетротид 0,25 мг с 6-го дня (с момента достижения фолликулом размера 14 мм).

Перговерис

Рекомбинантный комбинированный препарат, содержащий ФСГ и ЛГ. Показан при стимуляции у пациенток с субоптимальным ответом: менее 7 преовуляторных фолликулов, возраст старше 35 лет, применение высоких доз ФСГ ранее. Также показан пациенткам с гипогонадотропной аменореей с выраженным дефицитом эндогенного ЛГ (в зависимости от уровня, используются 1 или 2 ампулы Перговереса + Цетротид обязательно).

В этих ситуациях использование высоких доз ГТ не сопряжено с риском СГЯ.

Особенность стимулированного цикла – недостаточность лютеиновой фазы

* Преждевременный лютеолиз, укорочение второй фазы цикла.

* Недостаточная секреторная трансформация эндометрия.

Причины формирования недостаточности лютеиновой фазы после ВРТ

* Исходный дефицит ЛФ.

* Гиперэстрогения (относительная гипопрогестеронемия).

* Снижение выработки эндогенного ЛГ на фоне аналогов ГнРГ.

* Введение овуляторных доз ХГЧ, подавляющих продукцию эндогенного ЛГ.

* Аспирация клеток гранулезы (при пункции), которые после лютеинизации вырабатывают недостаточно прогестерона.

Поддержка ЛФ – чем и как долго

Проводились исследования по использованию ХГЧ в качестве поддержки ЛФ, однако, он оказался неэффективным и были сделаны выводы о том, что прогестерон должен быть обязательным компонентом терапии для поддержки ЛФ после ЭКО.

Большинство специалистов в мире рекомендуют проводить лютеиновую поддержку после ЭКО до 8-10 недели, не дольше 12 недели. Позже гестагены используются только при угрозе прерывания беременности. Такие сроки обусловлены лютеоплацентарным шифтом на 6-8 неделе беременности, когда функция желтого тела угасает и прогестеронсинтезирующую функцию берет на себя плацента. Этот период является наиболее уязвимым.

Рекомендуется использование микронизированного прогестерона вагинально. Пероральный дидрогестерон не зарегистрирован в РФ для поддержки ЛФ.

Вагинальный прогестерон

* Высокая эффективность.

* Эффект первичного прохождения через матку.

* Вызывает более физиологичную трансформацию эндометрия.

* Более высокие концентрации прогестерона в тканях матки (даже выше, чем при в\м введении), что обуславливает и токолитический эффект.

Согласно клиническому руководству общества медицины матери и плода (2012 г) вагинальный прогестерон в виде геля (Крайнон) 90 мг или в виде суппозиторий 200 мг используется 1 раз в сутки с момента установления укорочения шейки матки до 36 недель гестации.

Крайнон 8% гель прогестерона

* 1 аппликатор содержит 90 мг микронизированного прогестерона и вещество-носитель Поликарбофил.

* Поликарбофил обеспечивает более высокую биодоступность прогестерона – формирует устойчивые связи с эпителием влагалища вплоть до его отторжения и обеспечивает постоянное контролируемое поступление прогестерона в орган-мишень.

* Период полувыведения – 28 часов, что позволяет его использовать 1 раз в сутки.

* Не вытекает и обеспечивает постоянное поступление прогестерона в матку – стабильная концентрация в крови и эндометрии.

* Поддерживает естественную кислотность влагалища рН 4,5, обеспечивая нормальный биоценоз.

* Показаниями являются не только поддержка ЛФ при ВРТ, но вторичная аменорея, ДМК обусловленные дефицитом прогестерона, а также ЗГТ в постменопаузе в комбинации с эстрогенами.

Вопросы

Требуется ли наличие сертификата по репродуктологии для проведения контролируемой стимуляции овуляции?

Согласно приказу 107н сертификат не требуется, и акушер-гинеколог имеет право использовать транспортные схемы на своем рабочем месте совместно с репродуктологом.

Почему в качестве триггера не используется агонист?

Замена триггера на агонист проводится в случае высокого риска СГЯ. Однако, в последнее время появились сообщения о том, что, использование Овитреля в качестве триггера совместно с агонистами у пациенток с субоптимальным ответом улучшает качество ооцитов. Агонист не может быть использован в качестве триггера, если он применялся в протоколе стимуляции.

Пациентке 36 лет. В анамнезе резекция яичника по поводу эндометриоидных кист, РДВ по причине полипов эндометрия. АМГ 0,5. Каковы шансы получить беременность?

Шансы есть, однако, пациентка должна быть направлена к репродуктологу. АМГ 0,5 в 40-42 практически не дает наступления беременности, а у более молодой пациентки – шансы гораздо выше.

Что можно сказать о Дивигеле?

Он крайне необходим при отставании роста эндометрия от фолликулов (например, фолликулы 14 мм, а эндометрий всего 6 мм). Назначается в криопротоколах с целью подавления собственной овуляции. Дозы при отставании эндометрия – 4-6 мг (более высокие дозы не рекомендуется).

Существует ли форма информированного добровольного согласия на контролируемую индукцию овуляции?

Такие формы существуют в каждом центре ЭКО. В них оговариваются все возможные риски и исходы.

Пациентка 48 лет, АМГ 0,1. Настойчивое желание стимулировать овуляцию. Как поступить в этой ситуации?

В 48 лет и АМГ 0,1 шансы получить беременность нулевые, и следует это объяснить пациентке, предложив донацию ооцитов. Многие зарубежные клиники идут на стимуляцию невысокими дозами ГТ в возрасте 45 лет +\- и АМГ 0,2-0,3, но частота наступления клинической беременности в этом случае крайне низка и чаще всего в дальнейшем пациентка переходит в программу донорства ооцитов.

Меняются ли критерии оценки овариального ответа по возрасту при преждевременном половом созревании женщины?

Критерии оценки по возрасту не меняются, уделяется внимание уровню АМГ и ФСГ, КАФ для выбора схемы стимуляции.

Пациентка 30 лет с гиперпролактинемией. На фоне достинекса пролактин 306. В анамнезе кесарево сечение, беременность не наступает уже год. Что можно рекомендовать такой женщине? Нужна ли поддержка ЛФ?

У женщин даже с компенсированной гиперпролактинемией необходима поддержка ЛФ, поскольку у них всегда наблюдается недостаточность ЛФ и нарушение секреторной трансформации эндометрия, что становится причиной выкидышей и неразвивающихся беременностей.

Женщина 30 лет. В анамнезе лапароскопическая резекция яичников. АМГ 0,08. Шансы на получение беременности?

В данной ситуации только донорство ооцитов.

Необходим ли Овитрель в ановуляторном криоцикле?

Нет, он не нужен. Овитрель в криоциклах используется, чтобы попасть в теоретическое окно имплантации, когда не получается сформировать цикл искусственно. В этом случае также необходимы гестагены, поскольку введение триггера приводит к недостаточности ЛФ.

АМГ 1,8, снижен эстрадиол, нормальные уровни ФСГ и ЛГ. Направлять пациентку на ЭКО или можно предложить контролируемую индукцию овуляции Гоналом-Ф?

Безусловно нужно стимулировать и использовать высокие дозы Гонала-Ф – 300 МЕ. Таким образом, мы рекрутируем больше фолликулов, которые повышают уровень эстрадиола.

Женщине 31 год, в анамнезе первая беременность – трубная, тубэктомия справа, резекция яичника слева по поводу дермоидной кисты. АМГ 1,7. Тактика?

С учетом молодого возраста можно прибегнуть к транспортным схемам. Используется Гонал-Ф в дозе не менее 300 МЕ с обязательным назначением антагониста, Цетротида. При неэффективности одного цикла стимуляции направить пациентку к репродуктологам, не теряя ее время на повторные циклы.

Женщине 28 лет, ребенку 4 года. В течение 3-х лет после родов принимала Джес. До родов – нерегулярный цикл, беременность наступила своевременно. После приема КОК цикл также нерегулярный, беременность не наступает. АМГ 14. В яичниках много мелких фолликулов, эндометрий 3 мм.

Это женщина с СПКЯ. По одному из фенотипов заболевания у таких пациенток возможны спонтанные овуляции и беременности, что и наблюдается. На данном этапе рекомендуется контролируемая стимуляция овуляции с дозой Гонала-Ф по 37,5 МЕ, с 6 дня стимуляции, добавляя по 12,5 МЕ. Такой подход позволяет получить 1-3 доминантных фолликула. Обязательно антагонист при достижении диаметра фолликула 14 мм. В день введения триггера, Гонал-Ф не используется, Цетротид вводится. Триггер – Овитрель во избежание СГЯ. Обязательно поддержка ЛФ.

С каким максимальным индексом массы тела добивались успешных циклов ЭКО?

Была пациентка с массой тела 102 кг старшего репродуктивного возраста с СПКЯ. Было получено 9 эмбрионов хорошего качества. На данный момент пациентка 112 кг, но с донорской яйцеклеткой – клиническая беременность. Если у женщины высокий ИМТ, но при этом АМГ меньше 3, риск СГЯ стремится к нулю.

Необходим ли Овестин при цервикальном бесплодии?

При цервикальном бесплодии сперматозоиды теряют свою подвижность (хронический цервицит) и в этой ситуации стимуляция не показана, только инсеминация в естественном цикле: введение триггера Овитреля, поддержка ЛФ.

Стоит ли переходить на Гонал-Ф, если стимуляция на КЦ была успешной, сформировалось желтое тело, но не наступила беременность? Сколько циклов подряд можно использовать КЦ?

Нецелесообразно использовать более 3 циклов подряд. В данной ситуации, скорее всего, беременность не наступила из-за отрицательного влияния КЦ на эндометрий и рекомендуется не просто стимуляция Гоналом-Ф, а переход на транспортную схему с участием репродуктологов.

Что можно использовать в качестве триггера при резистентности к ХГЧ?

Резистентность к ХГЧ развивается вследствие формирования антител, а одним из преимуществ рекомбинантного Овитреля является то, что к нему не образуется антител.

Микронизированный прогестерон и нарушение биоценоза влагалища?

Рекомендуется к использованию Крайнон, который удерживает рН влагалища в пределах 4,5.

ГСС в диагностике проходимости маточных труб?

Гистеросальпингография используется в некоторых клиниках под контролем КТ.

В каких случаях используется Цетротид? Во всех циклах стимуляции или только ЭКО?

Во всех циклах стимуляции, особенно если пациентка пришла из другой клиники и уже имела неэффективную стимуляцию.

При каком минимальном уровне АМГ можно пробовать стимуляцию овуляции?

Основополагающим является возраст. При АМГ 0,2-0,3 можно получить беременность, но в возрасте до 40 лет.

Является ли показанием к ЭКО непроходимость одной маточной трубы при лапароскопии?

Показанием является бесплодие. Труба может быть проходима для контраста, но может быть нарушена ее транспортная функция.

Как правильно отменять Визанну перед циклом ЭКО?

Накануне стимуляции, поскольку при более ранней отмене, к моменту начала цикла, можно получить рецидив эндометриоза.

Как правильно готовить сперму?

Для этого необходимо пройти обучение у эмбриологов.

Как использовать Крайнон при МГТ в сочетании с Дивигелем?

Дивигель в дозе 1 мг (у женщин старше 60 лет 0,5 мг) + Крайнон 2 раза в неделю в непрерывном режиме.