Оптимизация протокола стимуляции яичников в программах эко

Оптимизация протокола стимуляции яичников в программах ЭКО

Горская О.С.

Цели ЭКО

Рождение одного здорового ребенка с минимальным риском для здоровья женщины:

* Перенос эуплоидных эмбрионов с нормальным набором хромосом.

* Повышение частоты наступления беременности (ЧНБ) на перенос эмбриона (ПЭ).

* Профилактика неонатальных и акушерских осложнений: многоплодной беременности, невынашивания, СГЯ, внематочной беременности.

Показатель эффективности ЭКО

Кумулятивная частота родов на стимулированный цикл – наступление беременности с первой попытки ЭКО.

Что мы хотим получить в циклах ЭКО сегодня?

Если раньше преследовались цели получения большего числа ооцитов и эмбрионов, в том числе и замороженных, использовались стандартные протоколы, то на сегодня произошли изменения и на первый план выходят следующие цели.

* Гибкость в выборе схемы стимуляции.

* Удобство для пациента.

* Достаточное число ооцитов для переноса нативных эмбрионов.

* Проведение цикла в короткий период времени.

* Низкую частоту осложнений.

«Дружественные» протоколы стимуляции

* Более широкое применение антагонистов ГнРг.

* Применение «мягких» схем с невысокими дозами гонадотропинов.

* Внедрение препаратов ФСГ пролонгированного действия.

* Сегментация цикла, витрификация эмбрионов/ооцитов.

* Определение идеального времени для переноса эмбриона.

* Селективный перенос одного эмбриона.

Основные маркеры овариального резерва

Возраст, биохимические показатели (АМГ, ФСГ), количество антральных фолликулов (КАФ).

Результаты опроса врачей по всему миру IVF-Worldwide

* 40% врачей, считают, что количество антральных фолликулов является лучшим тестом оценки овариального резерва, а 60% отдают предпочтение уровню АМГ.

* Большинство считает, что уровень АМГ и\или КАФ меняет протокол стимуляции.

Дополнительные маркеры овариального резерва

ИМТ, этническая принадлежность, причина бесплодия, курение, уровень андрогенов, генотип рецепторов (ФСГ, ЛГ), гиперинсулинемия или нарушение толерантности к глюкозе.

Оценка предикторов овариального резерва

Основные цели при выборе протокола – это эффективность и безопасность, что подразумевает прогнозирование ответа на стимуляцию.

Высокий ответ: АМГ ˃ 3,6 нг/мл и КАФ ˃ 18 фолликулов

Доза – 150 МЕ. Показаны протоколы с антГнРГ для получения нормального количества ооцитов, снижения уровня витрификации эмбрионов, уменьшение риска СГЯ.

Нормальный ответ: АМГ 1,2-3,6 нг/мл и КАФ 5-18 фолликулов

Доза – 150-200 МЕ. Применяются протоколы как с агонистами ГнРГ, так и антагонистами ГнРГ для оптимизации овариального ответа, снижения риска СГЯ и отмены цикла, обеспечения высокой вероятности ЧНБ в свежем цикле.

Бедный ответ: АМГ <1,2 нг/мл и КАФ <5 фолликулов

Доза – 300 МЕ. Предпочтительны протоколы с антГнРГ, чтобы добиться короткой стимуляции и умеренного уровня отмены цикла. Часто приходится отменять стимуляцию из-за отсутствия ответа яичников.

Выбор лабораторных техник для повышения эффективности ЭКО И ЧНБ

Низкий ответ

При получении 5 клеток, развиваются 3-4 эмбриона, к 3-му дню остается 2-3, из которых максимум один дорастает до 5 дня.

Нормальный ответ

15 полученных клеток дают 10-12 эмбрионов, из которых 5-10 дорастают до 3-го дня, а к 5-му дню остаются лишь 4-5.

Высокий ответ

15-30 полученных клеток дают 12-24 эмбрионов, из которых 9-18 дорастают до 3-го дня, а к 5-му дню остаются 6-12.

Большую роль в выборе эмбриона играет ПГД (преимплантационная генетическая диагностика). Также некоторую распространенность приобрела time-lapse технология, которая в режиме реального времени позволяет отслеживать развитие эмбриона и оценивать его морфологию.

Повышает эффективность программы ЭКО – криоконсервация и витрификация.

Выбор протокола

Действие агонистов ГнРГ

* Стимуляция рецепторов ГнРГ и пострецепторная блокада синтеза гонадотропина.

* Действуют в течение нескольких дней или недель. Неконкурентный процесс: подавление гипофиза через – 1-2 недели.

Доводы «за» Антагонисты ГнРГ

* Немедленное действие – в течение нескольких часов. Конкурентное действие: блокада рецепторов ГнРГ в гипофизе (немедленное его подавление).

* Короткий период введения.

* Снижен риск формирования кист яичников.

* Укорочение по времени схемы стимуляции яичников.

* Нет выраженной недостаточности лютеиновой фазы за счет значительного подавления выработки собственного эндогенного прогестерона и эстрадиола. Проводится дополнительная поддержка лютеиновой фазы.

* Проведение мягких схем стимуляции.

* Использование в качестве триггера овуляции агонистов ГнРГ при угрозе развития СГЯ.

* Исключена возможность случайного введения агонистов ГнРГ на фоне малых сроков беременности.

* Низкий риск развития средних и тяжелых форм СГЯ.

* Реже возникают случаи прекращения лечения, связанного с дискомфортом у пациенток.

* Легче переносится за счет уменьшения количества инъекций и продолжительности (10-12 дней).

Сравнение эффективности агонистов и антагонистов ГнРГ

Мета-анализы Al-Inany (2011) и Kolibianakis (2006) с общим количеством пациенток более 10 000 сравнивали частоту наступления беременности и родов, развития осложнений.

Результаты

* Длительность стимуляции значительно ниже при использовании протоколов с антагонистами.

* Риск развития тяжелого СГЯ значительно ниже при применении протоколов с антагонистами.

* При использовании агонистов отмена цикла при риске СГЯ значительно выше, поскольку нет возможности изменить триггер и управлять циклом.

Что делать при риске СГЯ (в протоколах с антГнРГ)?

* аГнРГ в качестве триггера и модифицированная поддержка ЛФ, если планируется перенос в этом цикле.

ИЛИ

* Сегментация цикла: отмена переноса эмбрионов с их криоконсервацией.

Сегментация цикла

Были получены убедительные данные об эффективности переноса криоконсервированных эмбрионов, что оправдывает сегментацию цикла (ретроспективный анализ многоцентровых исследований).

* Эндометрий лучше подготовлен к имплантации с ЕЦ.

* ЧНБ выше при переносе криоконсервированных эмбрионов (60-70% в сравнении с 40% в свежих циклах).

* Ниже частота осложнений со стороны матери и ребенка после криопереноса.

Агонист ГнРГ для финального созревания ооцитов

* Только в циклах с антагонистами (0,2 мг).

* Снижает риск развития тяжелых форм СГЯ: выбор для пациенток группы риска по развитию СГЯ и программах с донацией ооцитов.

* Необходима дополнительная поддержка лютеиновой фазы: ХГЧ 1500 МЕ, дополнительное назначение прогестерона и эстрогенов.

Схема модифицированной поддержки лютеиновой фазы: ГТ с 2 дня цикла, с 6 дня – антагонисты, при избыточном росте фолликулов – Трипторелин 0,2, пункция стандартно через 36 часов. Если удалось получить меньше фолликулов, чем планировалось или необходим перенос в этом цикле, в день пункции назначается 1500 МЕ ХГЧ, поддержка ЛФ: прогестерон 600 мг вагинально или 90 мг в\м, обязательно по 4 мг в день эстрадиола перорально.

ЧНБ при таком подходе ниже.

Если эмбрионы криоконсервируются, в день пункции вводятся антГнРГ по 0,75 мг. Пациентка дальше наблюдается. При ухудшении состояния, проводятся необходимые исследования, назначается инфузионная терапия или антГнРГ.

При использовании агонистов в качестве триггера у доноров, частота СГЯ также очень низка.

Таким образом, нет статистической достоверной разницы в эффективности протокола с антГнРГ и длинного протокола с аГнРГ, однако, частота развития тяжелого СГЯ достоверно ниже при использовании антагонистов.

Клиника без СГЯ (методы предотвращения СГЯ)

* Правильный выбор протокола стимуляции и доз.

* Использование протокола с антагонистами ГнРГ.

* аГнРГ в качестве триггера.

* Витрификация ооцитов или эмбрионов.

* Перенос в ЕЦ или на фоне ЗГТ.

Прогестерон и чХГ-опосредованная ЛГ-активность в циклах с антГнРГ

Высокий уровень прогестерона в день введения триггера овуляции обусловлен изменением экспрессии генов в эндометрии, что приводит к снижению ЧНБ в свежих циклах.

Были проведены исследования, показавшие, что высокий уровень прогестерона ассоциирован с низкой ЧНБ на перенос и низкой частотой прогрессирующих беременностей по сравнению с более низкими значениями прогестерона.

Уровень прогестерона более 1,5 нг\мл в день введения триггера овуляции изменяет экспрессию генов в эндометрии (наблюдается гиперэхогенный эндометрий), что обуславливает снижение ЧНБ с 59% (при трехслойном) до 11% (при гиперэхогенном).

При этом повышенная концентрация прогестерона не влияет на качество яйцеклетки или эмбриона.

Поэтому при высоком уровне прогестерона целесообразно сегментировать цикл.

Профилактика асинхронного роста фолликулов

При использовании протокола с антагонистами, присутствует риск асинхронного роста фолликулов, поэтому при подозрении на возможный неравномерный рост, назначается прайминг эстрогенами или КОК в лютеиновую фазу предыдущего цикла.

С 20 дня цикла назначается эстрадиол в дозе 4 мг в сутки или КОК до менструации, далее стандартно начинается стимуляция с 1-2 дня цикла, применяется протокол с антагонистами по схеме. Некоторые авторы предлагают также использовать антагонисты с лютеиновой фазы предыдущего цикла.

Мягкая стимуляция в цикле ЭКО

Если при обычной стимуляции мы стараемся получить 8 ооцитов и более, используя при этом и агонисты, и антагонисты, а также обычные дозы ФСГ\ЧМГ, то при мягкой стимуляции такой цели нет. Необходимо получить 2-7 ооцитов, используются низкие дозы ФСГ\ЧМГ (до 150МЕ\сут.), пероральные препараты и антГнРГ.

Verberg M. at al. провел клиническое исследование, в ходе которого обнаружилось, что частота имплантаций при использовании длинного протокола не отличается от таковой при минимальной стимуляции, несмотря на получение исходно более высокого количества ооцитов. Вероятнее всего, это связано с тем, что при минимальной стимуляции доля эуплоидных эмбрионов выше, т.е., если при обычной стимуляции получено 10 эмбрионов, из которых только 2 эуплоидных, то при минимальной стимуляции из 4-х эмбрионов все те же 2 – эуплоидных.

Влияние возраста матери на количество полученных эуплоидных эмбрионов

Возраст матери – это основной момент, влияющий на генетику эмбриона. Чем старше женщина, тем выше доля анормальных эмбрионов при ЭКО. И если в возрасте 34 лет, доля эуплоидных эмбрионов составляет 60%, то после 40 лет, она стремится к нулю. Именно с этим вероятнее всего, связана высокая частота неудач ЭКО у возрастных пациенток.

Внедрение препаратов ФСГ пролонгированного действия

Корифоллитропин альфа (КФА) – это пролонгированный препарат рФСГ. Одна инъекция заменяет 7 обязательных рФСГ, при необходимости – докалываются несколько инъекций рФСГ дополнительно, но 30% пациенток в них не нуждаются – фолликулы быстрее достигают критерии зрелости.

Корифоллитропин альфа (Элонва): клинические исследования фазы III

* Исследование Engage (КФА в дозе 150 мкг в сравнении с рФСГ 200 МЕ\сут. у женщин с весом более 60 кг) и исследование Ensure (КФА в дозе 10 мкг в сравнении с рФСГ 150 МЕ\сут. у женщин с весом 60 кг и менее). Оценивалось количество полученных ооцитов и частота прогрессирующей беременности на цикл.

* Исследование Trast (КФА 150 мкг у женщин с весом менее 60 кг) и исследование Pursure (КФА 150 мкг в сравнении с рФСГ 300 МЕ\сут. у женщин старшего репродуктивного возраста с весом более 50 кг). Оценивалась частота наступления беременности Сб+\цикл. А также: выработка антител, тяжелые нежелательные явления, СГЯ средней\тяжелой степени.

Результаты

Количество полученных ооцитов, зрелых ооцитов, а также количество эмбрионов высокого качества была абсолютно сопоставимым как при использовании рФСГ, так и при назначении КФА, таким образом, использование пролонгированного препарата является более удобным и простым для пациентки, но снижает эффективность программы.

По данным Кохрейновского обзора 2016 года, использование средней дозы КФА (15-180 мкг) является столь же эффективным и безопасным вариантом стимуляции, как и рФСГ ежедневного введения (частота СГЯ сопоставима).

65% пар отказываются от дальнейших попыток ЭКО после 3-х неудач по разным причинам, среди которых психологическая и физическая нагрузка, дороговизна, нарушение отношений с партнером и т.д. Для женщины это большая нагрузка, поэтому при возможности необходимо использовать дружественные протоколы.

Эффективное ЭКО

* Меньше осложнений.

* Меньше времени на лечение.

* Снижение стоимости.

* Меньше дискомфорта.

* Снижение количества пациентов, прекративших лечение.

* Хорошее качество ооцитов.

* Хороший эндометрий.

Максимальные шансы на рождение здорового ребенка в короткий период времени!

Вопросы

Обязательно ли ставить Овитрель перед переносом эмбрионов в стимулированном цикле?

Если речь идет о криопереносе и нет уверенности в произошедшей овуляции, ХГЧ нужен.

Расскажите про вид протокола с препаратом Элонва, когда тот вводится на 12 д.м.ц., а пункция приходится затем на 23-24 д.м.ц. в чем его преимущество?

Это хороший протокол, используется при двойной стимуляции, которая показана пациенткам с бедным ответом: с первого дня цикла используются антагонисты, триггер – агонист, проводится ТВП, ожидается период в 2-3 дня, а затем назначается новая стимуляция в этом же цикле. Эту схему можно использовать как с Элонвой, так и с любым другим препаратом рФСГ, но с 12 д.м.ц. Преимущество заключается в получении большего числа клеток у пациенток с БО, а также удобство в работе с донорами, не привязываясь к его циклу.

Процент эффективности программ с донорскими ооцитами?

Программы с донорскими ооцитами широко используются, и у женщин позднего репродуктивного возраста в 30% случаев дают наступление беременности. Но важно своевременно предложить донорскую программу у женщин до 45-46 лет или у молодых, но с неоднократными неудачами ЭКО.

Беременность наступила при стимуляции Кломифеном. Поддержка Крайнон 90мг, на сроке 11-12 недель ретрохориальная гематома 3-4 см, жалоб у пациентки нет. Следует ли продолжить Крайнон. Тактика?

Крайнон оставить или заменить на утрожестан. Следить за динамикой по УЗИ.

Подробнее о транспортных схемах?

Они широко используются многими клиниками Москвы и Санкт-Петербурга. Заключаются в том, что женщина проходит все основные этапы стимуляции по месту жительства под контролем своего врача и приезжает только на пункцию. Или проходит все необходимые исследования по месту жительства и приезжает в клинику на стимуляцию.

Проводите ли вы лечение простой гиперплазии эндометрия перед программой ЭКО?

Если данные о гиперплазии были получены по данным гистероскопии, то нет необходимости в лечении.

Оптимальный возраст женщины для ЭКО?

27-30 лет, с хорошим резервом, когда можно не ожидать бедного ответа и минимизировать риски СГЯ. Из личных наблюдений, пациентки более молодого возраста хуже отвечают на стимуляцию, частота наступления беременности у них ниже.

Оценка эхогенности эндометрия в исследовании проводилась непосредственно в день переноса? Практикуете ли Вы отмену переноса, если прогестерон был нормальный, не боле 1,5, пациентку взяли на перенос, но на УЗИ на переносе обнаружили гиперэхогенный эндометрий?

Эхогенность оценивали непосредственно в день переноса. Если есть какие-либо сомнения по поводу эндометрия, перенос отменяем.

Проводится ли лечение, если по данным гистероскопии признаки хронического эндометрита? Контроль?

По последним данным, если по гистероскопии обнаруживаются признаки ХЭ, а тем более при иммуногистохимии обнаруживается CD-138, проводится антибактериальное лечение (доксициклин). Проведение контрольного исследования не рекомендуется, лечение в течение 1-2 менструальных циклов с последующей программой ЭКО.

При назначении эстрогенов, назначаете ли вы курантил?

Нет, поскольку нет убедительных данных о пользе назначения этой группы препаратов у женщин с нормальным гемостазом (без полиморфизмов генов гемостаза и т.д.).

Входит ли суррогатное материнство в программу ОМС?

Нет.

До какого возраста возможно ЭКО?

С использованием собственных ооцитов – желательно максимум до 40 лет, с использованием донорских ооцитов законодательно рубеж отсутствует, но он должен быть определен, возможно, самим врачом в каждом конкретном случае.