Бесплодие и пути его преодоления

Бесплодие и пути его преодоления

Шамугия Н.Л.

По данным ВОЗ 13-15% всех пар бесплодны.

В РФ частота бесплодия – 8-10%.

Структура причин бесплодия

* Женский фактор – 39%.

* Мужской фактор – 20%.

* Женский + мужской фактор – 26%.

* Неясная этиология – 15%.

Факторы, снижающие вероятность зачатия

* Регулярность половых контактов менее 2 раз в неделю.

* Возраст старше 35 лет. Чем старше женщина, тем выше вероятность анеуплоидии (в 30-35 лет уже 35%, а в 43 года – 70%)

* ИМТ более 30 и менее 19.

* Алкоголь, наркотики.

* Курение.

* Нагрузки.

* Химиотерапия.

Когда начинать обследование и лечение бесплодной пары?

Своевременная диагностика – залог успешного лечения!

* До 35 лет – через 12 месяцев отсутствия беременности при регулярной половой жизни.

* После 35 лет – через 6 месяцев.

* При известных причинах абсолютного бесплодия и предстоящей химиотерапии – сразу при обращении.

В первую очередь определяется причина бесплодия. При женском бесплодии выясняется трубный, эндокринный или маточный фактор.

Обследование партнера

Оценка спермограммы является субъективной. Ни один из нормативных показателей не указывает минимальных значений, при которых возможно наступление беременности.

1. При наличии измененных показателей спермограммы – повторный анализ через 3 месяца (при азооспермии через 2-3 дня).

2. При нормальных показателях повторной спермограммы – обследование партнерши.

3. Измененные показатели повторной спермограммы требуют дальнейшего обследования.

* При обнаружении гипогонадотропного гипогонадизма – лечение гонадотропинами. Если эффект от лечения отсутствует – вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ).

* При обструктивной азооспермии – хирургическое лечение. Отсутствие эффекта – ВРТ.

* При необструктивной азооспермии проводится ВМИ с донорской спермой.

При выраженных изменениях в спермограмме, эффективность медикаментозных методов лечения не превышает 5-7%, тогда как ВРТ – до 45%.

Нецелесообразно

* Определение антиспермальных антител, поскольку они обнаруживаются у 20-25% супружеских пар, не страдающих бесплодием.

* Проведение ПКТ (посткоитального теста).

* Проведение операции по поводу варикоцеле после 25 лет, т.к. это не повышает вероятности наступления беременности.

Нарушение сперматогенеза

* У пациентов с концентрацией сперматозоидов менее 5 млн\мл в 10 раз чаще (4%) по сравнению с общей популяцией встречаются нарушения аутосом преимущественно структурного характера.

* Наиболее часто хромосомные аберрации встречаются у мужчин с азооспермией.

* При концентрации сперматозоидов менее 5х10⁶\мл всем пациентам рекомендовано проведение кариотипирования.

*При обструктивной азооспермии показано обследование на мутации генов муковисцидоза. При обнаружении носительства гена у мужчины, рекомендуется и обследование супруги на носительство, чтобы исключить вероятность рождения больного ребенка.

Трубный фактор бесплодия

Проведения исследований целесообразно только до 35 лет.

Обследование включает: УЗ гистеросальпингография, ГСГ, лапароскопия («золотой стандарт»), ТВ гидролапароскопия (фертилоскопия).

При наличии гидросальпинкса целесообразно проведение билатеральной сальпингоэктомии.

Эндометриоз и бесплодие

Патогенез бесплодия при эндометриозе различен и зависит от степени выраженности, распространенности (может стать перитонеальным фактором при выраженном спаечном процессе или маточным при выраженном аденомиозе и т.д.).

Тактика

* При эндометриозе 1-2 степени рекомендовано проведение лапароскопии, эксцизии или аблации эндометриоидных очагов, разделение спаек. Контролируемая индукция овуляции гонадотропинами и ВМИ в течение 6 циклов. Эффективность лечения такая же как при бесплодии неясной причины.

* При эндометриозе 3 и 4 степени обязательно хирургическая лапароскопия. Исключить выжидательную тактику.

*При эндометриоме – удаление капсулы кисты, а не дренаж и электрокоагуляция стенки кисты (уровень доказательности А).

* Использование аГнРГ в течение 6 месяцев перед ВРТ в 4 раза повышает вероятность наступления клинической беременности.

Эндометриоидные кисты

Обнаруживаются у 10-14% женщин, оперированных по поводу объемных образований. Частота рецидивов в течение 2-5 лет варьирует от 12 до 30%. А частые оперативные вмешательства снижают овариальный резерв. На сегодня отсутствует однозначное мнение о влиянии кист на исходы ВРТ.

Тактика

1. Впервые диагностированная и не оперированная киста 3 см и более.

Проводится лапароскопия (резекция яичника с энуклеацией капсулы) с сохранением резерва овариальной ткани. Беременность планируется через 2-3 месяца. При отсутствии беременности в течение 4-6 месяцев – проведение ВРТ.

2. Рецидив ранее оперированной кисты (менее 3 см).

Лечение гестагенами (Диеногест 2 мг) 6 месяцев или аГнРГ (наиболее эффективны, но не всегда применимы). При отсутствии эффекта – лапароскопия и планирование беременности, ВРТ. При решении вопроса об операции важно оценить овариальный резерв и АМГ.

Эндокринное бесплодие

25-40% в структуре женского бесплодия. Единственный признак, объединяющий все формы эндокринного бесплодия – ановуляция.

Диагностика

* Анамнез (нарушение МЦ и либидо, изменение веса, усиление роста волос и т.д.).

* Объективно (рост, ИМТ, генетические стигмы, тип телосложения, тип ожирения, тип оволосения, состояние МЖ, при соотношении объема бедер к окружности талии более 0,8, необходимо исключить инсулинорезистентность).

* Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (оценка овуляции, УЗ-мониторинг овуляции).

* Гормональный скрининг проводится на 3-5 день менструально-подобной реакции или в любой день при аменорее или олигоменорее (ФСГ, ЛГ, ПРЛ, Т, 17-ОН, ДГЭА-С, ТТГ, АМГ).

Нарушения МЦ

Яичниковая аменорея

1. При первичной яичниковой аменорее у пациентки 16 лет и старше исследуется кариотип. При 46ХУ рекомендуется консультация генетика и исключение других пороков, проводится лапароскопия для удаления гонад, донация ооцитов. При 46ХХ - донация ооцитов.

2. При вторичной яичниковой аменорее, наиболее вероятная причина – это преждевременная недостаточность яичников и также рекомендуется донация ооцитов.

Ановуляция

Причина ановуляции – нарушение прямых и обратных связей в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. На уровне гипоталамуса – нарушение синтеза ГнРГ, на уровне гипофиза – ФСГ и ЛГ. Тем самым происходит нарушение обратных связей, выработки эстрадиола и прогестерона – итог ановуляция.

Классификация

* Гипоталамо-гипофизарная недостаточность (ГГН).

* Гипоталамо-гипофизарная дисфункция (ГГД).

* Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ).

КИО

Основной метод лечения всех типов ановуляции – это контролируемая индукция овуляции (КИО). Прогностические факторы успешности КИО: возраст, АМГ, количество антральных фолликулов (КАФ).

Задачи УЗ мониторинга при КИО

* Оценить адекватный рост фолликулов (на 2 мм в сутки) и увеличение толщины эндометрия (на 2 мм в сутки). Также к критериям адекватного роста относятся: увеличение «цервикального числа» на 2 балла, увеличение концентрации Е2 в 1,5-2 раза в сутки без изменения дозы препарата.

* Определить оптимальное время введения ХГ: диаметр лидирующего фолликула 18-20 мм и общее число фолликулов диаметром до 10 мм.

* Не допустить преждевременную овуляцию и лютеинизацию фолликулов.

* Спрогнозировать риск развития СГЯ (число фолликулов более 20, размер яичника более 8 мм, появление жидкости в малом тазу, клиническая картина).

Коррекция дозы препарата

Стимуляция начинается на 2 день МЦ, УЗ монитор не ранее 5-6 дня.

* Диаметр фолликулов 10-12 мм – следует продолжить дозу.

* Более 14 мм – уменьшить дозу.

* Менее 10 мм – увеличить дозу.

ГГН (гипогонадотропный гипогонадизм)

Встречается редко. Чаще всего первичная аменорея (70%), обусловленная генетическими причинами. Вторичная аменорея – 30% (анорекция, с-м Шихана и т.д.).

Диагностические критерии

* Аменорея.

* Низкий уровень ГТ: ФСГ менее 3 МЕ\л, ЛГ менее 5 МЕ\л.

* Низкий уровень эстрогенов Е2 менее 70 пмоль\л.

Тактика лечения

* Нормализация массы тела.

* Прием ЗГТ в течение 3-6 месяцев (наблюдается рост матки при ее гипоплазии).

* Индукция овуляции ГТ (ФСГ + ЛГ). В данной группе стимуляция клостилбегитом не будет эффективной.

Схема стимуляции классическая, стартовая доза ГТ средняя 225-275 МЕ. Эта группа пациенток не реагирует на более низкие дозы. В некоторых случаях стартовую дозу приходится увеличивать.

Эффективность и безопасность индукции овуляции при ГГН

* Кумулятивная частота наступления беременности – 82% (при фертильной сперме и проходимых трубах).

* Частота живорождений – 65%.

* Риск СГЯ минимальный.

ГГД

Основные проявления – это СПКЯ и ГПРЛ.

Клинические рекомендации МЗ РФ по СПКЯ, 2013

* Диагностика СПКЯ – Роттердамские критерии (2 из 3-х).

* Спецификация фенотипа.

* Диагностика – оценка гирсутизма, измерение общего и связанного тестостерона, диагностика олиго- или ановуляции, поликистозная морфология по УЗИ.

* Дифференциальная диагностика – ВДКН, ГПРЛ, заболевания щитовидной железы, беременность, акромегалия, ПНЯ, андрогенпродуцирующие опухоли, с-м или б-нь Кушинга.

* Скрининг инсулинорезистентности.

* КОК – терапия первой линии при гирустизме, акне и нарушениях МЦ. При неэффективности КОК в течение 6 месяцев – добавление антиандрогенов: спиронолактон или ципротерона ацетат. Финастерид и флутамид не рекомендованы!

* При противопоказаниях к КОК или их непереносимости – терапия второй линии метформин, однако, он неэффективен при гирсутизме.

Кломифен цитрат

* Применяется у пациенток ГГД (меньше риск СГЯ) репродуктивного возраста (согласно различным данным он эффективен только до 35 лет).

* Может быть использован в качестве монотерапии у пациенток с СПКЯ или в комбинации с ГТ.

* Может использоваться при инсулинорезистентности в комбинации с метформином.

* Стартовая доза 50 мг в день, не более 5 дней.

* Рекомендуемая максимальная доза 150 мг в день (или не более 750 мг на цикл лечения).

* Продолжительность лечения: 3 месяца до достижения овуляции; при достижении овуляции, не более 6 месяцев до наступления беременности.

Стандартный протокол КИО кломифеном: УЗИ на 2 день МЦ, с 5 по 9 день – кломифен цитрат по 50-100 мг (УЗИ монитор через день). При достижении фолликулом диаметра 18 мм – вводится овуляторная доза ХГ. С учетом антиэстрогенного действия кломифен цитрата, оценивается толщина эндометрия при достижении размеров фолликула – 14 мм. Если эндометрий не соответствует, назначаются эстрогены в дозе 1-2 мг (трансдермально или перорально).

Если в течение 3-6 месяцев на фоне стимуляции кломифеном, беременность не наступила, рекомендуется приступить к стимуляции ГТ. Если беременность не наступает – ВРТ.

Эффективность индукции овуляции кломифен цитратом

Монотерапия КЦ – овуляция 59-70%, коэффициент рождаемости – 15,4%.

Монотерапия метформином – овуляция – 23,7%, коэффициент рождаемости – 7,9%.

СГЯ развивается редко, частота многоплодной беременности – 10%.

Стимуляция ГТ пациенток с ГГД после КЦ

Критерии выбора стартовой дозы фоллитропина бета (пурегона) (препарат удобен в дозировании – шаг 25 МЕ)

Доза 50 МЕ

* Возраст младше 30 лет.

* Количество фолликулов диаметром менее 10 мм на 2-3 д. МЦ более 15.

* Общий объем яичников более 10 см³.

* Базальный уровень ФСГ на 2-3 д. МЦ менее 10 МЕ\л.

* Стимуляции в анамнезе – ответ на 50 мг КЦ.

* Патология яичников – СПКЯ.

Доза 100 МЕ

* Возраст старше 30 лет.

* Количество фолликулов диаметром менее 10 мм на 2-3 д. МЦ менее 15.

* Общий объем яичников менее 10 см³.

* Базальный уровень ФСГ на 2-3 д. МЦ более 10 МЕ\л.

* Стимуляции в анамнезе – резистентность к КЦ.

* Патология яичников – резекция яичников.

Схема индукции овуляции фоллитропином бета при ГГД

Начинается на 3-5 д. МЦ, ГТ в дозе 50-75 МЕ ежедневно п\к.

В 1 день стимуляции контроль исходного состояния яичников.

На 5-6 день регистрация фолликулов более 10 мм в диаметре, контроль зрелости фолликула каждые 1-2 дня. Повышать дозу согласно указанному выше алгоритму, но не превышать шаг 25 МЕ, поскольку это может спровоцировать СГЯ.

Если при стимуляции со стартовой дозой 50 МЕ не было получено ответа, в следующем цикле рекомендуется начинать с 75 МЕ и снижать постепенно дозу в случае, если фолликулы опережают рост.

При достижении размеров доминантного фолликула 18 – введение чХГ, через 36-42 часа коитус.

Формы выпуска фоллитропина бета

* Картриджи для многоразового применения (300 МЕ, 600 МЕ и 900 МЕ). Как правило, изначально достаточно 300 МЕ.

* Ручка-инжектор. Приверженность пациентов: более легкое дозирование с шагом в 25 МЕ, более тонкая игла, применяется вместе с картриджами с готовым к использованию раствором.

Профилактика СГЯ в программах с естественным зачатием

* Малые дозы индукторов.

* Прекращение стимуляции при росте более 3 фолликулов.

* Отказ от введения овуляторной дозы ХГЧ.

* Переход к программе ЭКО.

* Пункция лишних фолликулов.

Гиперпролактинемия

* 15-20% у женщин с вторичной аменореей или олигоменореей.

* 30% - с галактореей и бесплодием.

* 70% - с сочетанием галактореи и аменореи.

* 5,2% у женщин без клинической симптоматики, проходящих лечение в клиниках ЭКО.

* 12,2% при АФС.

Причины ГПРЛ

* Пролактиномы (макро- и микроаденомы).

* Селярные и супраселярные опухоли.

* ГПРЛ в сочетании с другими гипоталамо-гипофизарными заболеваниями.

* Симптоматическая ГПРЛ (с-м Шихана, с-м пустого турецкого седла, гипотериоз).

* Внегипофизарная продукция пролактина.

* Идиопатическая ГПРЛ.

* Ятрогенная (психотропные, гормональные препараты).

* Любой стресс.

Наиболее частые причины – это микроаденомы и неопухолевая ГПРЛ.

При диагностике ГПРЛ очень важно учитывать изоформы пролактина. Наиболее высокая биологическая активность у мономерного пролактина, незначительная у Big пролактина (но важно помнить, что он может конвертироваться в мономерный пролактин) и самая низкая у макролактина (его обнаружение, независимо от цифр не требует лечения).

Диагностика ГПРЛ

Диагноз выставляется после двукратного повышения уровня пролактина выше референсных значений (обязательно двукратное определение для исключения физических факторов).

Уровни пролактина коррелируют с размерами аденомы: микроаденомы – выше 250 нг\мл, макроаденомы – выше 500 нг\мл.

ГПРЛ и ановуляция – диагностический поиск

* Обязательное определение ТТГ.

* При повышенном уровне – выставляется первичный гипотериоз, назначаются тиреоидные препараты.

* При нормальном уровне ТТГ назначается МРТ гипофиза, поля зрения, консультация нейрохирурга.

* При обнаружении пролактиномы и аменорее или олигоменорее – агонисты дофамина.

* При функциональной ГПРЛ с регулярным циклом и олигоменорее – агонисты дофамина.

* Контроль лечения на фоне агонистов дофамина – через месяц, МРТ в динамике через год (при макропролактиномах – через 3 месяца).

Преждевременная недостаточность яичников

Патогенез ПНЯ

* Ускорение апоптоза примордиальных фолликулов.

* Нарушение рекрутирования фолликулов.

* Врожденное снижение количества преантральных фолликулов.

Диагностические критерии

* Олиго-\аменорея более 4-х месяцев, укорочение МЦ.

* Высокий уровень ГТ: ФСГ более 25 МЕ\л, ЛГ более 30 МЕ\л (при двух измерениях с интервалом более 4-х недель).

* Низкий уровень эстрогенов: Е2 менее 70 пмоль\л.

Тактика лечения

* ВРТ с применением различных схем стимуляции малоэффективно (не более 10-15%).

* Наиболее эффективно – ВРТ с донорскими ооцитами.

Бесплодие неясного генеза

15-37% случаев.

Тактика ведения

* До 35 лет возможна выжидательная тактика (6-12 месяцев). Но если бесплодие уже 2 года и более проводится индукция овуляции и\или ВМИ – повышается шанс оплодотворения.

* При неэффективности такого подхода в течение 4-6 месяцев – ВРТ.

* У пациенток старше 35 лет – ВРТ.

Своевременное обследование и лечение бесплодных пар обеспечивает наступление беременности в 42-85% случаев.

Вопросы

Рекомендованное лечение при загибе матки как причине бесплодия?

Загиб матки не может быть причиной бесплодия.

Можно ли аГнРГ заменить Диеногестом перед ВРТ? Целесообразно ли удалять трубы при их поражении эндометриозом?

Если овариальный резерв хороший можно назначать аГнРГ, при его снижении – Диеногест (6 месяцев). Если трубы проходимы и отсутствует гидросальпинкс, удалять их не нужно.

Пациентке 28 лет. Бесплодие в течение 1,5 года. Эндометриоидные кисты размером до 3 см. Онкомаркер повышен. Какую тактику выбрать в данной ситуации?

Онкомаркеры могут быть повышены при наличии эндометриоидных кист, но в 1% случаев нельзя исключать онкологический процесс. При кистах 3 см рекомендуется оперативное лечение. Менее 3 см – Диеногест в течение 6 месяцев.

После оперативного лечения двухсторонних эндометриоидных кист яичников и приема Бусерелина в течение 6 месяцев – отсутствие МЦ, АМГ 0,1, отсутствие фолликулов на УЗИ, трижды ЭКО с донорскими ооцитами – без результата. Также имеется мужской фактор. Встречаются ли случаи восстановления яичников?

В литературе описываются единичные случаи спонтанного восстановления функции яичников (от 1 до 5%), но в данном случае не стоит ждать возможного восстановления и продолжать попытки ЭКО. При выраженном мужском факторе – возможно, с донорскими эмбрионами.

Через какое время после отмены аГнРГ и Диеногеста можно приступать к стимуляции?

После аГнРГ – через 3 месяца, после Диеногеста – можно сразу в первом цикле.

Для ЗГТ лучше использовать комбинированные препараты или отдельно эстроген и гестагены?

Более предпочтительно в первую фазу – эстрогены (доза которых может быть увеличена при необходимости), а во вторую фазу – гестагены.

Какие схемы можно использовать в амбулаторных условиях?

В первую очередь – клостилбегит. И короткие протоколы на низких дозах (50-75 МЕ).

В литературе есть данные о том, что состояние эндометрия обусловлено качеством эмбриона, и при некачественном эмбрионе, эндометрий не будет реагировать на эстрогены. Как Вы можете прокомментировать (в лекции указаны рекомендации по эстрогену при тонком эндометрии)?

В лекции речь идет о подготовке эндометрия, а не приеме эстрогена во время беременности. И в этом случае эстроген дает хороший эффект. Но его назначение не имеет смысла при атрофии эндометрия или с-ме Ашермана.

Можно ли во время беременности принимать каберголин при микроаденоме гипофиза и ГПРЛ?

В данном случае лучше перевести пациентку на бромкриптин, безопасность которого уже доказана.

Продолжительность первичного приема пациентки по поводу бесплодия в вашей клинике?

От 25 минут до часа в зависимости от сложности случая.

Обследуете ли вы пациенток с бесплодием неясного генеза на предмет ломкой Х-хромосомы, особенно при наличии беременностей в анамнезе, завершившихся родами? Какова тактика в данном случае?

Да, мы обследуем, тактика аналогична, указанной в лекции.

Целесообразно ли проведение лапароскопии, если по данным УЗИ нет никаких признаков трубно-перитонеального бесплодия?

Если речь идет о бесплодии неясного генеза и пациентка моложе 35 лет – целесообразно.

Может ли рядовой акушер-гинеколог в районной ЖК назначить стимуляцию овуляции?

Да, может, ограничения отсутствуют при возможности проведения УЗ мониторинга.

Нужно ли определять изоформы пролактина при ГПРЛ?

Да, обязательно, это нужно для понимания необходимости лечения.

Следует ли лечить функциональную ГПРЛ (готовится к ЭКО)?

Если это макропролактинемия без клинических признаков, лечить не нужно, независимо от цифр.

Через 6 месяцев приема Диеногеста, возможно ли перейти на длинный протокол ЭКО или лучше использовать короткий протокол с антагонистами?

Если у пациентки хороший овариальный резерв (АМГ больше 5), можно использовать длинный протокол. При сомнительном резерве – короткий протокол с антагонистами.

При каких показателях сниженного овариального резерва не рекомендуется назначение агонистов?

При сниженном овариальном резерве лучше использовать антагонисты. Применение агонистов возможно, но в модифицированном длинном протоколе в минимальных дозах. Однако, подход должен быть индивидуальным.

Возможна ли стимуляция кломифеном при микропролактиноме?

Да, микропролактинома не является противопоказанием.

При каком минимальном АМГ возможно применение ВРТ?

Согласно Болонским критериям – минимальный АМГ – 0,5, но важно понимать, что возможны лабораторные ошибки и следует убедиться, что АМГ соответствует КАФ.

Пациентке 30 лет, АМГ 8, в динамике – 6. Гормоны в норме, вторичное бесплодие – 3 года. Лапароскопия, гистероскопия – норма. Размеры яичников – норма, фолликулы есть. В перспективе только ВРТ?

Если проведена стимуляция, ВМИ и в течение 6 месяцев беременность не наступила, необходимо ВРТ.

Возможно ли назначение КОК у пациенток с микропролактиномой с целью получения ребаунд-эффекта, если индукция овуляции противопоказана?

Да, возможно.