Невынашивание беременности и пути его преодоления

Невынашивание беременности и пути его преодоления

Шамугия Н.Л.

Эмидемиология

* Самопроизвольный выкидыш – самое частое осложнение беременности. Частота 10-20%.

* 80% выкидышей происходит до 12 недели беременности. В структуре спорадических ранних выкидышей, одна треть беременностей прерывается до 8 недель по типу анэмбрионии.

* 50% спорадических ранних выкидышей обусловлено хромосомными дефектами в сроках 8-11 недель, а в сроках 16-19 недель – 30%.

Факторы, приводящие к неразвивающейся беременности

* Возраст матери (от 20 до 30 лет риск выкидыша составляет 9-17%, в 35 лет – 20%, в 40 лет – 40%, в 45 лет – 80%).

* Употребление алкоголя.

* Использование кофеина (дозозависимый эффект: 4-5 чашек кофе или более 100 мг кофеина).

* Курение (более 10 сигарет в день).

* Употребление наркотиков.

* Хронические заболевания матери: антифосфолипидный синдром, тромбофилии, синдром поликистозных яичников, заболевания щитовидной железы, некорригированный сахарный диабет, возможно, целиакия.

* Инфекции у матери: листериоз, сифилис, хламидии, токсоплазмоз, микоплазмы или уреаплазмы влагалища (противоречивые данные).

* Препараты: Итраконазол, метотрексат, НПВС (нарушают процессы имплантации за счет угнетения синтеза простагландинов), ретиноиды (тератогены), пароксетин и венфлаксин (антидепрессанты с сильным противотревожным действием).

* Ожирение.

* Предыдущая потеря беременности на раннем сроке (риск при одном выкидыше в анамнезе – 18-20%, после двух – 30%, после трех – 43%, и напротив, при успешно завершившейся предыдущей беременности – риск 5%).

* Аномалии и органические заболевания половых органов: врожденные аномалии матки, миома матки, операции на шейке матки, внутриматочные синехии.

* Токсины и профессиональные вредности: ионизирующее излучение, пестициды, вдыхание анестезиологических газов.

Факторы, ошибочно ассоциируемые с ранней потерей беременности

* Авиаперелеты.

* Тупая травма живота.

* Использование контрацептивов до беременности (любых).

* Физические упражнения (при условии, что женщины продолжают физические упражнения, которые делали до беременности).

* Вакцинация против ВПЧ.

* Сексуальная активность.

* Стресс.

* Предыдущие аборты по желанию женщины в первом триместре беременности.

Некоторые измененные термины

* Самопроизвольный выкидыш. Ранее – самопроизвольный аборт. Это потери беременности, происходящие до 22 недель с весом плода 500 гр.

* Угрожающий выкидыш. Ранее – угроза прерывания беременности. Это кровянистые выделения из матки до 22 недель беременности.

* Неразвивающаяся беременность. Ранее – замершая беременность. УЗИ подтвердило нежизнеспособность беременности, кровотечение отсутствует.

* Привычный выкидыш. Ранее – привычное невынашивание беременности. Это 3 и более выкидышей подряд у одной и той же женщины.

* Анэмбриония. Имплантация оплодотворенной яйцеклетки в стенку матки произошла, но развитие плода не начинается. В полости матки определяется плодное яйцо с или без желточного мешка, эмбриона нет. Встречается до 8 недель беременности, связано с генетической патологией.

Диагностика

При наличии жалоб на кровянистые выделения из половых путей, боли внизу живота и поясничной области, возникших на фоне задержки менструации, обязательно проведение анализа крови на ХГЧ или мочевого теста ХГЧ. Даже в случае, если пациентка настаивает на надежности используемой контрацепции или отсутствии половых контактов.

Необходимо уточнить анамнез (МЦ, акушерский, гинекологический анамнез и т.д.).

Основное исследование на ранних сроках – УЗИ.

Беременность неопределенной жизнеспособности

* Плодное яйцо расположено обычно, средний внутренний диаметр плодного яйца 20 мм, эмбрион не визуализируется.

* Плодное яйцо расположено нормально, эмбрион 7 мм, сердцебиение плода не визуализируется. В этом случае повторное сканирование – через 7 дней (рост эмбриона, сердечная деятельность). При отсутствии динамики рекомендуется прерывание беременности.

N.B.: при использовании ВРТ, первое УЗИ рекомендуется через 3 недели, и нередко при отсутствии признаков жизнеспособности плода, женщине рекомендуют прерывать беременность, что не совсем правильно, поскольку сердцебиение можно ожидать еще через 2 недели, т.е. через 34 дня после переноса. И только если в этом случае, при отсутствии признаков жизнеспособности, рекомендовать прерывание.

Признаки ранних потерь беременности

* При трансвагинальном исследовании средний внутренний диаметр плодного яйца более 20 мм, эмбрион не визуализируется. Или при трансабдоминальном сканировании средний внутренний диаметр плодного яйца более 25 мм, эмбрион не визуализируется.

* Эмбрион более 7 мм, сердцебиение отсутствует при ТВ УЗИ. Или эмбрион более 8 мм, сердцебиение отсутствует при трансабдоминальном УЗИ.

Тактика врача УЗИ

* Если средний внутренний диаметр плодного яйца 25 мм и эмбрион не визуализируется, или если эмбрион 7 мм и нет сердцебиения, необходимо повторить УЗИ не ранее 7 дней от первоначального и оценить присутствует ли динамика показателей.

Важно с осторожностью относиться к постановке диагноза «неразвивающаяся беременность» на сроке до 8 недель беременности. Даже если женщина впервые обратилась на сроке 7 недель и эмбрион не визуализируется, следует пригласить ее на повторное УЗИ и оценить признаки в динамике, делая основной акцент в этом случае на анамнез (длительность МЦ, наличие ановуляторных циклов и т.д.).

Важными УЗ-признаками, которые могут свидетельствовать о неразвивающейся беременности являются: увеличенный желточный мешок (более 7 мм), небольшое отличие размеров плодного яйца и эмбриона (разница между внутренним диаметром плодного яйца и КТР менее 5 мм).

Рекомендации по оценке соотношения уровня β-ХГЧ и результатов УЗИ

* Эмбрион визуализируется при уровне ХГЧ не менее 1000 ЕД\л. При более низких показателях бессмысленно рекомендовать УЗИ.

* β-ХГЧ менее 2000 ЕД\л и эмбрион не визуализируется – повторить УЗИ и определить уровень β-ХГЧ через 48-72 часа.

* β-ХГЧ более 2000 ЕД\л. УЗИ: в матке беременности нет, увеличение придатков и\или свободная жидкость в брюшной полости – высока вероятность внематочной беременности, пациентка должна быть госпитализирована.

* β-ХГЧ более 2000 ЕД\л, а по УЗИ отсутствие беременности в матке без патологических изменений в брюшной полости – повторить УЗИ и β-ХГЧ через 48-72 часа.

* Снижение или малый прирост β-ХГЧ (диагностически незначимый) – беременность не прогрессирует (маточная или внематочная); следует обеспечить надлежащее обследование для уточнения диагноза и последующих мер для элиминации беременности.

β-ХГЧ при потенциально жизнеспособной беременности до 6-7 недель

* Среднее время удвоения величины β-ХГЧ составляет 1,4-2,1 дней.

* Маточная беременность обычно визуализируется при УЗИ, когда плодное яйцо или равно 3 мм, что соответствует величине β-ХГЧ 1500-2000 МЕ\л при ТВ УЗИ и около 6500 МЕ\л при трансабдоминальном сканировании.

* N.B.: Не установлено доказанного диапазона значений для β-ХГЧ при многоплодной беременности.

Уровень прогестерона

* ˃ 60 нмоль\л – надежно свидетельствует о нормальном течении беременности.

* 25-60 нмоль\л – указывает на жизнеспособность беременности.

* ˂ 25 нмоль\л – предиктор жизнеспособности беременности.

Тактика ведения

Выжидательная тактика при угрожающих и начавшихся выкидышах возможна в 1 триместре беременности при отсутствии клинически значимого (умеренного, обильного) маточного кровотечения, признаков инфекции, чрезмерного болевого синдрома, нарушений гемодинамики.

Медикаментозная терапия, направленная на пролонгирование беременности

* При начавшемся выкидыше (схваткообразные боли, кровотечение при стабильной гемодинамике и отсутствии признаков инфекции), когда при УЗИ в полости матки обнаружено жизнеспособное плодное яйцо (симптоматическая терапия).

* Начавшийся выкидыш – показание для госпитализации.

* Необходимо информировать пациентку о том, что при начавшемся выкидыше до 7 недель высока вероятность хромосомной патологии.

Эндокринные причины невынашивания беременности (8-20% случаев)

Недостаточность лютеиновой фазы

* Наиболее значимой считается недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) (при: гиперандрогении, гиперпролактинемии, дисфункции щитовидной железы, сахарном диабете).

* Патогномоничные признаки НЛФ отсутствуют, уровень прогестерона неинформативен, поэтому рекомендуется морфологическая оценка эндометрия в постовуляторный период (26-27 день цикла).

Причины НЛФ

* Гиперсекреция ЛГ на 8-ой день МЦ.

* Ранний, или наоборот, слишком поздний пик выброса ЛГ. Повреждающее действие несвоевременного выброса ЛГ связывают с преждевременным возобновлением второго мейотического деления и овуляцией незрелой яйцеклетки, а также с индукцией продукции андрогенов клетками теки наряду с нарушением рецепции эндометрия под действием гестагенной недостаточности (у женщин с ранней овуляцией, преждевременным истощением яичников).

* Гипоэстрогения как следствие неполноценного фолликулогенеза, что часто обусловлено ГПРЛ, гипотериозом, гиперандрогенией.

Тактика лечения при НЛФ

* Первый вариант лечения – стимуляция овуляции кломифен цитратом.

* Второй вариант лечения – заместительная гормональная терапия препаратами прогестерона (гормональное и иммуномодулирующее действие).

* Схемы: дидрогестерон при угрожающем выкидыше – 40 мг однократно, затем по 10 мг через каждые 8 часов до исчезновения симптомов, при привычном выкидыше – 10 мг по 2 р. в д. с цикла зачатия до 20 недели беременности с последующим постепенным снижением; микронизированный прогестерон – интравагинально по 100-200 мг (до 400 мг) по 2 р. В сутки до 12 недель гестации.

* N.B.: Недопустимо превышать дозировку препаратов, установленную инструкцией: избыточные дозы блокируют рецепторы (превышение доз гестагенов нарушает чувствительность рецепторов прогестерона, что может привести к выкидышу).

* Эффективность назначения гестагенов с лечебной целью при угрожающем и начавшемся выкидыше в настоящее время убедительно не доказана. В систематизированном обзоре 2012 года показано, что при использовании дидрогестерона риск самопроизвольного аборта снижается на 47% (микронизированный прогестерон 32-34%).

Гиперандрогения (ГА)

1. Яичникового генеза.

Как правило, встречается при СПКЯ (повышены уровни ДГЭА, тестостерона, ГСПС). Во время беременности не требует лечения, поскольку андрогены не проникают через плаценту и не оказывают влияния на формирование надпочечников плода. Более того, повышенные уровни андрогенов ароматизируются в эстрогены, способствуя нормальному развитию плаценты. Однако, у этих пациенток ввиду дефицита гестагенов выше риск ИЦН, поэтому рекомендуется более частая цервикометрия и гестагены до 16 недели гестации.

2. Надпочечниковая ГА (адреногенитальный синдром).

Диагностический поиск до беременности: мутации в гене CYP21, увеличение 17-ОН, проба с АКТГ. Назначается дексаметазон (метипред не применяется, т.к. не проникает через плаценту). В 17-18 недель определение мутации в гене CYP21 и пола у плода. При отсутствии мутации и мужском поле плода – дексаметозон отменяется, при наличии плода женского пола, прием продолжается до конца беременности.

3. Смешанного генеза

Беременность после ЭКО

Причины осложнений беременности на ранних сроках

* Не связанные с ЭКО: отягощенный гинекологический и соматический анамнез, наличие патологии эндокринной системы, хр. воспалительные заболевания, генетическая патология + мужской фактор, возраст супругов.

* Связанные с ЭКО: недостаточность желтого тела (вызванная стимуляцией), контролируемая гиперстимуляция, многоплодие.

Принципиальные отличия в тактике ведения беременности после ЭКО

При естественной беременности, не рекомендуется сохранять беременность, если возникла угроза прерывания на сроке до 6 недель. При ВРТ напротив, поддержка начинается рано (до переноса эмбриона или сразу после), используются более высокие дозы терапии и более продолжительное время.

Прогестерон в циклах ЭКО

* Начало терапии – день пункции фолликулов, доза 300-400 мг\сут. микронизированного прогестерона (вагинально) или дидрогестерона 40-60 мг\сут. перорально.

* Завершение терапии – при отрицательном результате в день определения ХГЧ, при наступлении беременности – в 9-12 недель.

Эстрогены в циклах ЭКО

* Показан в циклах ЭКО и ПЭ.

* Начало терапии – 7 день стимуляции, либо со 2-го дня цикла.

* Доза 2-4 мг в сутки. 6 мг применяются при использовании донорских или суррогатных программ.

* Завершение терапии: при отрицательном результате – в день определения ХГЧ, при наступлении беременности – в 7 недель с постепенным снижением дозы.

Важно помнить, что биодоступность вагинального прогестерона выше, но концентрация его в сыворотке ниже. И противоположная картина наблюдается при использовании внутримышечной инъекции. Поэтому гормональный контроль индуцированного цикла не имеет практической значимости в определении тактики лечения.

Истмико-цервикальная недостаточность

Факторы риска

* Травма шейки матки в анамнезе: повреждение в родах, инвазивные методы лечения, искусственные аборты, прерывания беременности на поздних сроках.

* Врожденные пороки развития.

* Функциональные нарушения.

* Многоплодная беременность.

Нормальная длина шейки матки

В литературе отсутствует единое мнение о динамике длины шейки в течение нормальной беременности при исследовании при помощи ТВ УЗИ.

По некоторым данным норма: в 10-14 недель – 35,4+\-5,1 мм; в 24-29 недель – 41+\-4,3 мм.

Но! Значительно важнее показатели длины в динамике (у части женщин шейка матки изначально короткая).

Лечение

* Хирургическая коррекция в сроки 12-16 недель (наиболее эффективен циркулярный шов по Широкарду).

* В послеоперационном периоде – при необходимости токолиз.

* Амбулаторное наблюдение (осмотр швов) – каждые 2-3 недели.

Анатомические причины

* Внутриматочная перегородка (3,6-5%). Тактика: гистерорезектоскопия, планирование беременности через 2 месяца.

* Мома матки с подслизистым ростом узла (2,6%). Тактика: гистерорезектоскопия, энуклеация узла. Планирование беременности через 2 месяца.

* Полип эндометрия (5,2%). Тактика: гистероскопия, полипэктомия, плнирование беременности – через 3 месяца.

N.B.: При врожденных аномалиях, кровотечение может быть более обильным.

Роль генетических факторов в невынашивании

Генетические и хромосомные аномалии обуславливают около 80% всех случаев невынашивания беременности. Частота напрямую коррелирует с возрастом. Если в 30 лет – 10-20%, в возрасте старше 40 лет – 45-50%.

Суммарные репродуктивные потери у человека составляют около 50% по отношению к числу зачатий (в основном из-за мутаций). 90% мутаций элиминируется внутриутробно и лишь часть плодов с аберрациями доживает до перинатального периода.

Причины количественных хромосомных аберраций

* Сбой мейоза в любом периоде деления гамет.

* Сбой при оплодотворении – диспермия (оплодотворение 2-мя и более сперматозоидами) с образованием полиплоидного зародыша.

* Сбой во время первых митотических делений оплодотворенной яйцеклетки.

* Траслокации у одного из одного из партнеров.

* Реципрокные транслокации.

* Робертсоновские транслокации.

Обследование при невынашивании

* Кариотипирование супружеской пары.

* Цитогенетический анализ абортуса.

* Определение кариотипа ребенка в случаях мертворождения или неонатальной гибели.

PGS – преимплантационный генетический скрининг

Роль PGS

* Выбор и перенос в матку только эмбрионов без хромосомной патологии.

* Снижение риска рождения ребенка с определенными дефектами.

* Снижение риска невынашивания.

* Увеличение шансов на благополучное рождение ребенка (на 15-20%).

Способы

* Биопсия полярного тельца. Применяется редко – для исключения материнского генетического фактора или в странах, где запрещена PGS на эмбрионах.

* Биопсия бластомера (как правило, у 3-х дневного эмбриона).

* Биопсия трофэктодермы. Применяется чаще всего в последнее время, поскольку это более информативный метод, позволяет получить больше клеток эмбриона с меньшей его травматизацией, провести анализ на 24 хромосомах.

Методы: FISH, aCGH, qPCR, aSNP, NGS. На сегодня позволяют провести PGS на 24 хромосомах, определять структурные хромосомные перестройки (инверсии, транслокации), моногенные заболевания, HLA-гаплотип эмбрионов.

FISH – гибридизация флюоресцентной ДНК метки с определенной структорой хромосомы. Позволяет провести скрининг по наиболее частым анеуплоидиям хромосом 8, 9, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 21, 22, Х, Y; определить пол эмбриона (только в случае риска патологии, сцепленной с полом), проводить ПГД эмбрионов у носителей хромосомных перестроек. Используется, как правило, биопсия бластомеры.

PGD-aCGGH – метод сравнительной геномной гибридизации

PGD-aCGGH (на микрочипах, сравниваются сигналы нормальных и исследуемой хромосом) – наиболее информативный метод на сегодняшний день. Позволяет определить все возможные микроделеционные синдромы в пределах генома.

Преимущества

* Исследование одновременно всего генома.

* Возможность детекции вариаций числа копий отдельных участков генома.

* Возможность определения дисомий.

* Автоматизация исследования (снижение ошибок в рутинной работе).

* Объективность и высокая информативность полученных результатов (о наличии или отсутствии более 150 генетических заболеваний).

Ограничения

Результаты исследования не исключают наличия:

* сбалансированных хромосомных аберраций;

* точечных мутаций генов;

* мелких дупликаций, делеций в участках, находящихся за пределами исследуемой области (неспецифические участки хромосом);

* низкого уровня мозаицизма (менее 15%).

Частые хромосомные нарушения: моносомия Х (45Х) – с. Шершевского-Тернера; трисомия (47ХХY) – с. Клайнфельтера; трисомия 13 хромосомы – с. Патау; трисомия 16 хромосомы – спонтанный аборт; трисомия 18 хромосомы – с. Эдвардса; трисомия 21 хромосомы – с. Дауна.

N.B.: ВРТ не способствует формированию генетических дефектов у эмбрионов. Основным фактором, обуславливающим изменение кариотипа эмбриона, является старший возраст родителей, поэтому обоснованным является проведение медико-генетической консультации и решение вопроса о PGD и пренатальной диагностике у супружеских пар старше 35 лет.

Наличие двух последовательных выкидышей в супружеской паре – показание для ПГД.

Вопросы

Какие дозы дексаметазона рекомендуются пациентке с АГС до установления пола плода?

По 1 таб. в сутки.

На практике, показания для коррекции ИЦН часто возникают позже указанного срока в 16 недель. До какого срока можно накладывать швы при наличии условий?

До 27 недели беременности. Указанные сроки являются более предпочтительными, но не окончательными.

Как вы считаете есть ли необходимость приема гестагенов при планировании беременности после отмены гормональной контрацепции (прием в течение 5 лет – Новаринг). В предыдущую беременность, в сроке 7 недель кровянистые выделения. После удаления ВМС необходимы ли гестагены при планировании беременности?


Между приемом КОК, ВМС и приемом гестагенов отсутствует связь. Если у пациентки нет, нарушений МЦ, ановуляторных циклов или СПКЯ, нет причин к назначению гестагенов во 2 фазу или во время беременности.

В настоящее время при ИЦН применяются вагинальные кольца д-ра Арабин. Ваше отношение к данному методу?

Для меня более предпочтительный метод – наложение швов на шейку матки.

Через какое время рекомендуется планирование беременности после самопроизвольного выкидыша?

Беременность можно планировать через 2 месяца.

Можно ли назначать хорионический гонадотропин для сохранения беременности? Какие дозировки использовать и до какого срока?

ХГ не назначается, поскольку активность гестагенов выше, чем ХГ, поэтому их использование более предпочтительно. А в циклах ЭКО назначение ХГ может привести к синдрому гиперстимуляции.

При изначально короткой шейке матки, выявленной в первом триместре, тактика ведения? Принимать решение о необходимости наложения циркулярного шва в каком случае?

Только наблюдение, швы накладывать только при отрицательной динамике. С профилактической целью этого делать не нужно.

Перед ЭКО репродуктолог назначил прием КОК – 2 месяца, гематолог в связи с тромбофилией – НМГ 2мес. Как вы относитесь к одновременному приему данных препаратов?

Такое назначение может индивидуальным в зависимости от показаний. Мы не используем прайминг при помощи КОК, а применяем более короткие курсы гестагенами и эстрогенами со второй фазы предыдущего цикла.

По ГСГ трубы проходимы, синехии в нижнем сегменте, обязательно ли их удаление при планировании беременности?

Обязательное проведение гистероскопии и удалением синехий при их обнаружении. После удаления – планирование через 2 месяца.