Индивидуализация МГТ

Индивидуализация МГТ

Касян В.Н.

В первой половине 20 века в нашей стране, средняя продолжительность жизни женщины составляла 32 года. Увеличилась она до 62 лет уже после 50-х годов, когда и стал накапливаться опыт, связанный с наступлением менопаузы.

За рубежом средняя продолжительность жизни женщины увеличилась значительно раньше и уже в 40-х годах были предложены конъюгированные эстрогены с целью профилактики и лечения остеопороза (аменорея, овариэктомия, менопауза). Но в 70-х годах закономерно возросла частота рака эндометрия и была предложена комбинированная терапия – прогестерон с целью защиты эндометрия.

Использование комбинированной МГТ продолжалось вплоть до 2002 года, когда были опубликованы результаты исследования WHI о повышении риска рака молочной железы и частоты сердечно-сосудистых заболеваний на фоне терапии. Как оказалось, этим рискам подвержены не все, и на сегодня уже скопилось достаточно данных о том, как подбирать конкретные препараты в зависимости от состояния здоровья женщины исходно.

В России первый опыт применения ЗГТ – это 90-е годы, в 1996 году создание Российской Ассоциации по менопаузе и на сегодня накопился достаточный опыт по применению разнообразных доз и комбинаций МГТ.

НО! МГТ – это не панацея и сохранение молодости и здоровья на 50% зависит от образа жизни.

Климактерический синдром

С учетом того, что рецепторы к половым гормонам находятся практически во всех органах и системах, симптомы климактерического синдрома очень разнообразны и многочисленны.

Наиболее частые жалобы: приливы, потливость, нарушение сна, депрессия, урогенитальные нарушения и прочие.

Многократно увеличиваются риски развития следующих состояний

* Остеопороз.

* Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ).

* Когнитивные нарушения.

* Сахарный диабет.

* Ожирение.

* Косметические проблемы.

Общая стратегия сохранения здоровья женщин в пери- и постменопаузе

Качество жизни

* Контроль менструального цикла.

* Купирование вазомоторных и психовегетативных симптомов.

* Лечение и профилактика урогенитальных расстройств.

* Профилактика остеопоретических переломов.

* Повышение и сохранение когнитивных способностей.

Профилактика ССЗ и онкопатологии

* Поддержание веса в пределах ИМТ от 20 до 29,9.

* Поддержание АД в пределах до 140\90 мм рт. ст.

* Коррекция дислипидемий и нарушения толерантности к углеводам.

* Регулярная диспансеризация.

Регламентирующий документ: рекомендации МЗ РФ от 02.10.2015 «Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин в зрелом возрасте».

Оценка состояния здоровья женщин среднего возраста

Обязательные обследования

Уточнение личного и семейного анамнеза: операции, заболевания, вредные привычки, физические нагрузки, питание и т.д. Правильно собранный анамнез уже позволяет оценить тромботические и онкологические риски.

Общее обследование

* ИМТ.

* АД, клинический анализ крови, общий анализ мочи.

* Гинекологическое и онкоцитологическое исследование.

* УЗИ органов малого таза.

* Обследование молочных желез.

* Липидограмма.

* Глюкоза и ТТГ крови.

Условные обследования (при соответствующих данных анамнеза)

* УЗИ печени и печеночные ферменты.

* Денситометрия (поясничный отдел позвоночника и шейки бедра).

* Определение уровня витамина Д.

* Колоноскопия.

* Гемостазиограмма + Д-димер.

* ФСГ, Е2, пролактин, АМГ (после гистерэктомии или для уточнения относительного риска).

* Кровь на тромбофилические мутации.

Показания к МГТ

* Вазомоторные симптомы с изменением настроения, нарушением сна.

* Симптомы урогенитальной атрофии, ЖСД.

* Профилактика и лечение остеопороза.

* Низкое качество жизни, связанное с климактерием, включая артралгии, мышечные боли, снижение памяти.

* Преждевременная и ранняя менопауза.

* Овариэктомия.

* Профилактика долговременных дегенеративных заболеваний (остеопоротические переломы, сердечно-сосудистые заболевания, СД 2 типа) и, возможно, когнитивных нарушений.

Противопоказания к МГТ

* Кожная порфирия.

* Кровотечения из половых путей неясной этиологии.

* Острый гепатит, опухоли печени.

* Венозная тромбоэмболическая болезнь (ВТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭЛА) в анамнезе или в настоящее время.

* ИБС, инсульт, в том числе в анамнезе, неконтролируемая артериальная гипертензия.

* Рак молочной железы, в том числе в анамнезе или подозреваемый.

* Другие гормонально зависимые злокачественные опухоли (текущее состояние до регистрации излеченности).

* Менингиома.

Когда и кому назначать МГТ?

Впервые: не старше 60 лет или при длительности менопаузы не более 10 лет.

Такое правильное и своевременное назначение МГТ снижает общую смертность примерно от 30% до 52%!

Виды МГТ

1. Традиционная МГТ.

* Монотерапия эстрогенами (у пациенток без матки).

* Комбинированная эстроген-гестагенная терапия: циклическая и монофазная (у пациенток с маткой, исключение: пациентки с высокой надвлагалищной ампутацией матки, когда присутствует риск наличия эндометриальной ткани + женщины с наружным генитальным эндометриозом). Монофазная МГТ назначается только спустя год после последней менструации, в противном случае на фоне терапии появятся ациклические кровяные выделения.

* Терапия урогенитальных расстройств (условно-местная терапия).

2. STEAR – гормональная тканеспецифичная терапия: тиболон.

МГТ – это не единый режим, назначаемый стандартной пациентке. Терапия должна быть подобрана индивидуально, исходя из симптомов и необходимости профилактики с учетом семейной истории, результатов обследований, предпочтений и ожиданий женщины.

Критерии выбора типа препарата и режима МГТ

* Возраст или фаза климактерия.

* Наличие или отсутствие матки.

* Гинекологический и соматический анамнез.

* Ориентированность женщины на менструальноподобную реакцию.

* Индивидуальная переносимость компонентов препарата.

* Доминирующие нарушения в клинической картине климактерических расстройств.

Поэтому при индивидуализации МГТ обсуждаются вопросы: кому, тип препарата, доза, путь введения, как долго, комбинации с другими препаратами, динамическое наблюдение.

НАЗНАЧЕНИЕ МГТ У ЖЕНЩИН С ОБРАЗОВАНИЯМИ В МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗАХ

Любое объемное образование должно быть пропунктировано.

Взаимосвязь данных биопсии молочных желез и риска рака молочной железы (Коллегия Американских Патологов, 1998 г).

Не повышают риск

* Аденоз (гиперплазия железистой ткани).

* Расширение протоков.

* Простая фиброаденома.

* Фиброз.

* Легкая гиперплазия.

* Мастит.

* Перипротоковый мастит.

* Простые кисты.

Несколько повышают риск (в 1,5-2 раза)

* Сложная фиброаденома.

* Умеренная или сложная гиперплазия.

* Папилломы.

* Склерозирующий аденоз.

Умеренно повышают риск (в 4-5 раз)

* Атипическая протоковая гиперплазия.

* Атипическая дольковая гиперплазия.

Значительно повышают риск (в 8-10 раз)

* Протоковая карцинома in situ.

* Дольковая карцинома in situ.

МГТ и риск рака молочной железы. Совокупные данные различных крупных исследований

Риск развития РМЖ на фоне избыточного веса значительно выше, чем на фоне гормональной терапии.

* Через 5 лет приема Е + Р не отмечено повышения риска РМЖ у женщин в группе 50-59 лет.

* У женщин, ранее не принимавших МГТ, значимого увеличения риска не выявлено (А).

* Монотерапия Е не повышает риска рака даже через 7 лет приема.

* Хотя риск инвазивного РМЖ был значительно ниже у женщин, впервые принимавших эстрогены.

Эстрогены и РМЖ

* Эстрогены не являются канцерогенами.

* Краткосрочный прием МГТ не повышает риск рака МЖ (до 5-7 лет).

* На фоне Е+Р отмечается небольшое повышение абсолютного риска – менее 0,1% через 5-7 лет приема (по данным РКИ).

* На фоне монотерапии эстрогенами не отмечается увеличения риска или незначительное снижение риска в течение 7 лет приема.

* Имеет значение путь введения, доза и тип гестагена.

* Маммографическое исследование должно быть проведено до старта МТГ и затем ежегодно.

МГТ может стать триггером для уже существующих раковых клеток, но не индуцирует появление новых.

Тиболон

STEAR – тканевой регулятор эстрогенной активности. Впервые был представлен на Европейском Конгрессе в 2003 г. Это новый вид терапии, который относится не к МГТ, а к категории –другие половые гормоны и препараты, оказывающие подобные эффекты.

STEAR – это не тотальное замещение дефицита гормонов, а избирательная регуляция эстрогенной активности в тканях. Тканевые ферменты активизируют или тормозят синтез активных форм эстрогенов.

Тиболон метаболизируется в печени и кишечнике с образованием трех метаболитов.

1 фаза – это 3α и 3β-гидрокситиболона – метаболитов с эстрогеноподобной активностью.

2 фаза – сульфатирование эстрогеноподобных метаболитов тиболона, что делает их неактивными.

80% метаболитов циркулирует в кровотоке в инактивированных сульфатированных формах, и активация происходит непосредственно в органах и тканях под действием тканевых ферментов, причем по-разному в разных тканях, поэтому Ледибон является препаратом избирательного, тканеселективного действия.

Действие тиболона на ткани МЖ

В молочной железе имеются все ферменты, необходимые для превращения неактивных форм эстрогена в активные внутри самой железы (из тестостерона надпочечников, эстрогена жировой ткани), поэтому у женщин в менопаузе может происходит развитие и рост раковой опухоли, несмотря на общую гипоэстрогению.

Тиболон является ингибитором сульфатазы (фермента, превращающего неактивный эстрон в активный эстрадиол), а также повышает активность окислительной формы 17β-HSD и сульфотрансферазы, что также препятствует превращению эстрона в эстрадиол, реализуя защитное действие на ткань МЖ. Это было доказано в исследовании LIFT (2000 женщин) – 19 случаев на 1000 женщин первичного рака при приеме плацебо и 6 случаев на фоне приема тиболона.

Маммографическая плотность МЖ на фоне Тиболона

Известно, что повышенная маммографическая плотность МЖ увеличивает риск развития рака. На фоне приема Тиболона практически не отмечалось увеличения плотности, также. В отличие от комбинированной терапии, где плотность нарастала на 46%, и в 33% случаев женщины отмечали болезненность МЖ.

Тиболон: выводы

* Тиболон увеличивает количество клеток в апоптозе вне зависимости от присутствия эстрогенов.

Исследование LIBERATE, которое изучало влияние тиболона на риск развития рецидива рака МЖ показало, что рецидивы возникают и МГТ нельзя назначать женщинам, перенесшим рак МЖ, STEAR в том числе, что является абсолютным противопоказанием к применению препарата.

МГТ У ЖЕНЩИН С СЕКСУАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ

Клинические рекомендации Американского Общества Эндокринологов «Применение андрогенов (тестостерона и ДГА) у женщин»

Против постановки диагноза «андрогендефицит»!

* Нет четкого определения синдрома.

* Нет нормативных пределов уровней общего и свободного тестостерона в зависимости от возраста для определения патологии.

* Нет данных о корреляции уровней андрогенов со специфическими симптомами.

На сегодня не существует ни одного набора, который мог бы использоваться для оценки уровня тестостерона у женщин и детей.

Поэтому у женщин в постменопаузе с симптомами андрогендефицита наиболее предпочтительными являются МГТ с гестагеном с остаточными андрогенными свойствами или Тиболон. Но важно помнить, что гестаген с остаточными андрогенными свойствами может способствовать ожирению и усилению инсулинорезистентности + повышает риск рака молочной железы. Поэтому наиболее оптимально в этой группе пациенток – назначение тиболона.

Факторы, модулирующие сексуальность у женщин

Многочисленны и включают в себя не только колебания половых гормонов, но в первую очередь психологическое состояние женщины, ее отношения с партнером, религиозные верования, сопутствующие заболевания, проблемы на работе и т.д.

Классификация женской сексуальной дисфункции (ЖСД)

1. Нарушения влечения или интереса.

* Сниженное половое влечение (СПВ).

* Отвращение к сексу.

2. Нарушения возбуждения.

3. Нарушения оргазма.

4. Боль во время секса.

* Диспареуния.

* Вагинизм.

* Боль, не связанная с коитусом.

Причины ЖСД

На первое место выходит психологическое состояние и взаимоотношения женщины с партнером.

Чтобы выставить диагноз, необходимо обратить внимание на ряд факторов.

Биологические: хронические заболевания, анемия, прием некоторых препаратов, травмы тазового дна, диспареуния, посткоитальный цистит, недержание мочи, урогенитальное старение.

Психологические: изменения настроения, депрессии, тревога. Травма или насилие в анамнезе, низкая самооценка, внутриличностные конфликты, прошлый сексуальный опыт.

Социальные: межличностные конфликты, сексуальные проблемы партнера, семейные и финансовые проблемы, религиозный контекст.

Если у женщины пропал интерес к сексу, но ее это не беспокоит, у нее нет сексуальной дисфункции. И напротив, если это для нее является проблемой, выставляется ЖСД и проводится поиск причины, в том числе физикальный и гинекологический осмотр: диспареуния, сухость во влагалище, посткоитальный цистит и проч., что очень часто встречается в постменопаузе.

Уровень тестостерона в течение жизни

В течение всей жизни, уровень тестостерона у женщины прогрессивно снижается и в 40 лет, он в 2 раза ниже, чем в 20. Однако, в постменопаузе, он немного увеличивается. Это компенсаторная реакция на дефицит эстрогенов (конверсия эстрогенов и тестостерона). При этом частота сниженного полового влечения у женщин максимальна в среднем возрасте, где уровень половых гормонов еще в норме.

Терапия тестостероном у женщин

* Нормативные уровни Т у женщин – на стадии определения с помощью новейших методов масс-спектрометрии.

* Т пластырь в высокофизиологичной дозировке эффективен в лечении сниженного сексуального желания (плюс один удовлетворительный контакт в месяц), но не одобрен FDA в связи с риском рака молочной железы и риском ССЗ.

* Кандидаты для назначения – женщины в позднем репродуктивном возрасте или старше.

* Назначается тщательно отобранным пациенткам на протяжении 3-6 месяцев, отменяется при неэффективности, мониторинг признаков гиперандрогении (Т исходно и через месяц).

* Риск и польза длительного применения неизвестны (длительность исследований не превышала 24 месяца).

!!!Прежде чем начать терапию тестостероном, необходимо выявить и устранить такие факторы как диспареуния, депрессия, побочные эффекты принимаемых лекарств, особенности взаимоотношений с партнером и другие проблемы со здоровьем.

Лечение ЖСД

Учитывая сложную природу женской сексуальности, лечение ЖСД должно сочетать фармакотерапию с психологическими методиками для достижения наилучшего результата, поскольку дефицит гормонов не является единственной причиной сниженного полового влечения.

МГТ будет эффективна в этой группе пациенток, поскольку ЖСД у них может быть связано именно с менопаузальным синдромом (плохой сон, депрессия, генитоуринарный синдром (до 50% всех женщин), ремоделирование фигуры и т.д.).

Фармакотерапия женской СД

* Половые гормоны: системная терапия трансдермальными эстрогенами, тиболон, эстриол местно, SERM (оспемифен).

* Антидепрессанты: бупропион (снижение либидо на фоне антидепрессантов СИОЗС).

* ДГА местно: при диспареунии.

* Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа: на фоне антидепрессантов.

* Флибансерин: агонист 5НТ1А и антагонист 5НТ2А, исследования продолжаются.

* Лечение боли: ТЦА, блокаторы Са каналов, габапентин, местные анестетики.

Тиболон в лечении ЖСД

* В исследовании LISA было показано, что тиболон оказывает более благоприятное влияние на сексуальную функцию по сравнению с трансдермальной эстроген-гестагенной МГТ. Как полагают авторы, благодаря непрямому андрогенному эффекту, снижению уровня ГСПС и увеличению концентрации свободного тестостерона.

* В связи с этим, для женщин с менопаузальными проявлениями и снижением сексуальности, тиболон может представлять альтернативу андрогенной терапии.

По шкале сексуального удовлетворения FSFI, на фоне приема Тиболона происходит значительное улучшение многих показателей и связано этой большей частью купированием климактерического синдрома + снижением уровня ГСПС и повышением уровня свободного тестостерона.

Влияние тиболона на настроение и депрессию

Положительно влияет на настроение, оказывает более выраженный эффект на изменение настроения по сравнению с препаратами, содержащими эстроген и прогестагены. Это связано с повышением бета-эндорфинов в плазме крови.

ВЕДЕНИЕ ЖЕНЩИН В МЕНОПАУЗЕ С ЭНДОМЕТРИОЗОМ В АНАМНЕЗЕ

* Обсуждается возможность реактивации остаточных очагов эндометриоза в менопаузе на фоне применения гормонтерапии.

* Риск малигнизации эндометриоидных гетеротопий в менопаузе спонтанно или на фоне ГТ.

* Пациентки с длительным анамнезом лечения эндометриоза имеют высокий риск долгосрочных последствий эстрогендефицита (аГнРГ, депо-провера, хирургическое лечение).

* У женщин с распространенным эндометриозом оптимальная терапия – это гистерэктомия с придатками. У женщин с диффузным аденомиозом не рекомендуется надвлагалищная ампутация матки, поскольку границы процесса выявить не удастся.

* При гистерэктомии без придатков, риск рецидива боли выше в 6,1 раз, риск повторной операции выше в 8,1 раз.

* Основная проблема МГТ при эндометриозе в анамнезе – это риск рецидива, возобновления боли и необходимости повторной операции.

Эндометриоз и МГТ. Исследование

21 пациентка с наружным генитальными эндометриозом с или без гистерэктомии, 10 из которых использовали трансдермальный пластырь с Е2 50 мкг + МРА 10 мг\сутки в циклическом режиме, а 11 пациенток принимали тиболон. В группе женщин с циклической ГТ рецидив боли у 40% пациенток в течение 12 месяцев, в группе с тиболоном всего 9% за 12 месяцев.

Риск малигнизации

* 0.9%

* ИМТ более 27.

* Монотерапия эстрогенами.

* Прием тамоксифена.

У разных тканей отличается чувствительность к эстрадиолу и те уровни, которые достаточны для профилактики потери костной плотности или купирования климактерических симптомов не стимулируют эндометриоидные ткани, обнаруженные в эутопическом эндометрии. Это соответствует современным рекомендациям о лечении ультранизкими дозами.

Поэтому МГТ при эндометриозе – это комбинированная эстроген-гестагенная терапия в пролонгированном режиме или тиболон. Помня о более низком риске рецидива на фоне тиболона, он является более предпочтительным.

Эффективность тиболона

* Тиболон не уступает в эффективности классической МГТ в плане купирования климактерических и урогенитальных симптомов.

* Эффекты аналогичны МГТ в эутопическом эндометрии и, возможно, при эндометриозе.

* Благоприятный профиль в МЖ по сравнению с комбинированными (эстроген/гестаген) препаратами

* Положительная динамика изменений минеральной плотности кости на фоне тиболона более выражена, чем при использовании ралоксифена.

* По данным большого популяционного исследования самый безопасный профиль в отношении риска тромбозов обнаруживался у тиболона в сравнении с пероральными, трансдермальными эстрогенами и комбинированными препаратами.

Когда начинать терапию?

Сразу после операции!

* Хирургическая менопауза связана с резким падением уровня всех половых гормонов и является условно андроген-дефицитным состоянием.

* При хирургической менопаузе в случаях выраженной астении и симптомах дефицита андрогенов возможно назначать тиболон даже при отсутствии матки.

SARU.GTIBZ.16.12.2091