МГТ и онкориски

МГТ и онкориски

Касян В.Н.

Использовать с ранее одобренной презнтацией

Постепенно увеличивается продолжительность жизни человека на всей планете, при этом самая высокая смертность среди людей моложе 60 лет – это в Росси – 47% мужчин и 19% женщин. Поэтому главная задача здравоохранения – сохранение здоровья и профилактика заболеваний, связанных со старением.

Если взять за среднюю продолжительность жизни женщины – 75 лет, а средний возраст наступления менопаузы – 50 лет, то в менопаузе женщина проживает треть своей жизни, поэтому важно обеспечить ей хорошее качество жизни в этот период.

Показания к МГТ

* Вазомоторные симптомы с изменением настроения, нарушением сна.

* Симптомы урогенитальной атрофии, ЖСД.

* Профилактика и лечение остеопороза.

* Низкое качество жизни, связанное с климактерием, включая артралгии, мышечные боли, снижение памяти.

* Преждевременная и ранняя менопауза.

* Овариэктомия.

* Профилактика долговременных дегенеративных заболеваний (остеопоротические переломы, сердечно-сосудистые заболевания, СД 2 типа) и, возможно, когнитивных нарушений.

Общая стратегия сохранения здоровья женщин в пери- и постменопаузе

Качество жизни (во многом обеспечивается МГТ).

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний и онкопатологии: поддержание веса в пределах ИМТ от 20 до 29,9, поддержание АД в пределах до 140\90 мм рт.ст., коррекция дислипидемий и нарушений толерантности к углеводам, регулярная диспансеризация.

Противопоказания к МГТ

* Кожная порфирия.

* Венозная тромбоэмболическая болезнь (ВТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭЛА) в анамнезе или в настоящее время.

* ИБС, инсульт, в том числе в анамнезе, неконтролируемая артериальная гипертензия.

* Рак молочной железы, в том числе в анамнезе или подозреваемый.

* Другие гормонально зависимые злокачественные опухоли (текущее состояние до регистрации излеченности).

Но огромное количество женщин, и докторов (акушеров-гинекологов) в том числе, опасаются принимать МГТ даже при отсутствии противопоказаний из-за распространенных мифов об абсолютном риске тромбозов и рака на фоне МГТ. На 2010 год всего 0,6% женщин принимают МГТ, из акушеров-гинекологов в ЦФО – 30% (это самый лучший показатель по всем округам РФ).

Самые распространенные страхи женщин – это заболеть раком молочной железы или другой формой рака, при том, что наибольшая частота заболеваемости и смертности связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Поэтому важно правильно информировать своих пациенток.

Факторы риска рака молочной железы

Очень многообразны и включают в себя даже такие пункты, как, например, неправильное питание – чрезмерное потребление красного мяса или чипсов и т.д. Однако, наличие фактор риска не означает 100%-ую вероятность развития рака молочной железы и исключить все факторы практически невозможно. Если рассматривать их с точки зрения относительного риска, то можно выделить более и менее опасные.

Относительный риск более 4,0

* Возраст более 65 лет.

* Наследуемые мутации.

* Два и более родственника первой степени родства с ранним возникновением заболевания.

* Плотные молочные железы в постменопаузе.

Относительные риск 2,1 – 4,0

* Один родственник первой степени родства с раком молочной железы.

* Атипическая гиперплазия по данным биопсии молочной железы.

* Высокая доза радиационного облучения на грудную клетку.

* Высокая плотность костей в постменопаузе.

Относительный риск менее 2,1

* Первые роды после 30 лет.

* Менархе до 12 лет.

* Менопауза после 55 лет.

* Бесплодие, отсутствие лактации.

* Ожирение в постменопаузе.

* Предшествующий рак эндометрия, яичников или кишечника.

* Ежедневное злоупотребление алкоголя.

* Прием заместительной гормональной терапии.

Избыточный вес коррелирует с риском рака:

* Толстой кишки.

* Молочной железы в постменопаузе.

* Эндометрия.

* Почки.

* Пищевода.

* Поджелудочной железы.

Возможна взаимосвязь, но мало данных по развитию рака желчного пузыря и щитовидной железы.

То есть ожирение более значимый фактор риска рака, нежели прием МГТ – риск в 5 раз выше.

Основное мнение против приема МГТ – это то, что все виды МГТ даже при краткосрочном применении повышают риск рака молочной железы.

Исследование WHI в 2002 году (n = 27 347)

Цель: доказать эффективность гормональной терапии в профилактике ССЗ у «здоровых женщин» в постменопаузе.

Результаты: отсутствие снижения риска ССЗ, повышение риска ВТЭ, повышение риска рака молочной железы (РМЖ) на фоне КЭЭ (эквин эстрогены) + МПА (медрокси прогестерона ацетат) в течение 5 лет приема. Риск РМЖ повышался на 25% - это 8 дополнительных случаев в год на 10 000 женщин.

НО! В исследовании использовались эквин-эстрогены, число метоболитов которых и все их свойства в организме, учесть сегодня невозможно. Также выбранный гестаген имеет большое значение, а МПА по данным различных исследований обладает низким профилем безопасности (в силу стимуляции пролиферативных процессов). Плюс в этой группе принимали участие не все здоровые женщины.

Другое исследование, которое было начато с целью проверить данные исследования WHI обнаружило почти двукратное увеличение риска РМЖ уже в первый год приема МГТ, что вызвало большие вопросы в отношении дизайна исследования и критериев включения.

Оказалось, что средний возраст старта МГТ составил – 63 года и только 5 000 женщин были в возрасте 50-59 лет. А 70% всех пациенток страдали ожирением. Более 75% принимали гормональную терапию ранее, о продолжительности которой неизвестно.

Когда был проведен пересчет рисков в группе женщин 50-59 лет, было обнаружено всего 2 дополнительных случая в год (статистически недостоверно) на 10 000. А у женщин, впервые начавших прием ГТ, риск не возрастал вовсе.

Эти данные были подтверждены также крупным проспективным исследованием: скринингом 374 465 женщин в 6 маммографических регистрах США. Были получены данные о том, что прием МГТ менее 5 лет не повышает риск рака МЖ. Он несколько увеличивается при приеме комбинированной синтетической гормональной терапии более 5 лет. Но и в этом случае обнаруживалась более низкая стадия рака и чаще ЕR+, когда возможно проведение неоадъювантной терапии.

Исследование HERS также показало статистически недостоверное повышение риска рака МЖ на фоне комбинированной МГТ, как через 4 года, так и через 6-8 лет.

Также оказалось, что монотерапия эстрогенами (7 лет приема в группе женщин 50-59 лет) оказывает протективное действие на МЖ и снижает риск РМЖ.

Заключение – доказательства за МГТ

* Через 5 лет приема Е + Р не отмечено повышения риска РМЖ у женщин в группе 50-59 лет.

* У женщин, ранее не принимавших МГТ, значимого увеличения риска не выявлено (А).

* Монотерапия Е не повышает риска рака даже через 7 лет приема.

* Хотя риск инвазивного РМЖ был значительно ниже у женщин, впервые принимавших эстрогены.

Этапность развития РМЖ и влияние скрининга

* От момента появления опухоли до роста ее диаметром в 1 см проходит около 10 лет, и это окно для обнаружения РМЖ и ее лечения, когда выживаемость составляет 95%.

* «Золотой стандарт» диагностики заболеваний молочной железы у женщин старше 40 лет – это маммография, поскольку УЗИ не может выявить всех изменений.

* Отмечено снижение смертности от РМЖ в среднем на 30% при проведении маммографического скрининга, особенно в группе 60-69 лет (данные 10 РКИ и 6 мета-анализов).

* Снижение общей смертности от 1% до 4%.

Исследование Black и соавторов

По данным аутопсий, у 39% женщин в возрасте 40-50 лет, умерших не от РМЖ, обнаруживаются маленькие участки РМЖ, в основном – формирующиеся протоковые карциномы in situ.

Датское когортное исследование (публикация в 2012 году)

Включило 1006 женщин в возрасте 45-58 лет в перименопаузе и ранней менопаузе, принимавших 10 лет эстрадиол 2 мг и норэтистерона ацетат в циклическом режиме или эстрадиол 2 мг (после гистерэктомии), которые в последующем наблюдались еще 6 лет. По результатам исследования, риск рака МЖ имел тенденцию к снижению, а смертность от рака была достоверно ниже в основном за счет ранней выявляемости и успешного лечения.

Эстрогены и РМЖ

* Эстрогены не являются канцерогенами.

* Краткосрочный прием МГТ не повышает риск рака МЖ (до 5-7 лет).

* На фоне Е+Р отмечается небольшое повышение абсолютного риска – менее 0,1% через 5-7 лет приема (по данным РКИ).

* Величина риска сопоставима с такими факторами риска как низкая физическая активность, ожирение, прием алкоголя, менопауза старше 55 лет.

* На фоне монотерапии эстрогенами не отмечается увеличения риска или незначительное снижение риска в течение 7 лет приема.

* Имеет значение путь введения, доза и тип гестагена.

* Маммографическое исследование должно быть проведено до старта МТГ и затем ежегодно.

* Более предпочтительным является применение аналогов натурального эстрогена.

Тиболон

STEAR – тканевой регулятор эстрогенной активности. Впервые был представлен на Европейском Конгрессе в 2003 г. Это новый вид терапии, который относится не к МГТ, а к категории –другие половые гормоны и препараты, оказывающие подобные эффекты.

STEAR – это не тотальное замещение дефицита гормонов, а избирательная регуляция эстрогенной активности в тканях. Тканевые ферменты активизируют или тормозят синтез активных форм эстрогенов.

Тиболон метаболизируется в печени и кишечнике с образованием трех метаболитов.

1 фаза – это 3α и 3β-гидрокситиболона – метаболитов с эстрогеноподобной активностью.

2 фаза – сульфатирование эстрогеноподобных метаболитов тиболона, что делает их неактивными.

80% метаболитов циркулирует в кровотоке в инактивированных сульфатированных формах, и активация происходит непосредственно в органах и тканях под действием тканевых ферментов, причем по-разному в разных тканях, поэтому Ледибон является препаратом избирательного, тканеселективного действия.

Протективное действие тиболона на ткани МЖ

В молочной железе имеются все ферменты, необходимые для превращения неактивных форм эстрогена в активные внутри самой железы (из тестостерона надпочечников, эстроген жировой ткани), поэтому у женщин в менопаузе может происходит развитие и рост раковой опухоли, несмотря на общую гипоэстрогению.

Тиболон является ингибитором сульфатазы (фермента, превращающего неактивный эстрон в активный эстрадиол), а также повышает активность окислительной формы 17β-HSD и сульфотрансферазы, что также препятствует превращению эстрона в эстрадиол, реализуя защитное действие на ткань МЖ. Это было доказано в исследовании LIFT (2000 женщин) – 19 случаев на 1000 женщин первичного рака при приеме плацебо и 6 случаев на фоне приема тиболона.

Также на фоне тиболона отмечается снижение частоты развития доброкачественных образований МЖ.

Исследование LIBERATE, которое изучало влияние тиболона на риск развития рецидива рака МЖ показало, что рецидивы возникают и МГТ нельзя назначать женщинам, перенесшим рак МЖ, STEAR в том числе, что является абсолютным противопоказанием к применению препарата.

Маммографическая плотность МЖ на фоне Тиболона

Известно, что повышенная маммографическая плотность МЖ увеличивает риск развития рака. На фоне приема Тиболона не отмечалось увеличения плотности, также, как и отсутствовали боли в МЖ. В отличие о комбинированной терапии, где плотность нарастала на 46%, и в 33% случаев женщины отмечали болезненность МЖ.

Тиболон: выводы

* Нет роста уровня пролиферации на фоне приема.

* Тиболон увеличивает количество клеток в апоптозе вне зависимости от присутствия эстрогенов.

Рак эндометрия

* Прием монотерапии эстрогенами (даже низкие и ультранизкие дозы) у пациенток с интактной маткой ведет к гиперплазии и раку эндометрия! (+ 20% за год приема). Поэтому единственная цель добавления гестагенов в состав МТГ – это защита слизистой матки.

* При циклическом режиме, прогестагены должны добавляться каждый месяц в адекватной дозе в течение 14 дней.

* Существуют данные о возможном повышении риска рака эндометрия (РЭ) при длительном использовании циклического режима терапии и режима с длинным циклом. Поэтому после старта МГТ (циклической), через 3 года рекомендуется пересмотреть терапию и переходить на монотерапию. Однако, в случае преждевременной менопаузы, пациентка может продолжать циклический прием до возраста естественной менопаузы.

* Непрерывный комбинированный эстроген-гестагенный режим связан с более низкой частотой гиперплазии эндометрия, чем в популяции в целом (WHI) – минус 13 случаев на 100 000 женщин в год.

Рак эндометрия в анамнезе – это абсолютное противопоказание к МГТ!

МГТ у женщин без матки

* Если была проведена гистерэктомия по поводу миомы матки, женщина рассматривается как пациентка без матки и назначается монотерапия эстрогенами.

* Если была проведена гистерэктомия по поводу аденомиоза – женщина рассматривается как пациентка с маткой и ей назначается комбинированная непрерывная МГТ из-за риска рецидива эндометриоза.

* Если была проведена надвлагалищная ампутация матки и при этом женщина отмечала в течение нескольких месяцев циклические или ациклические кровотечения, она рассматривается как пациентка с маткой и ей назначается комбинированная МГТ.

* Согласно российским рекомендациям при миоме матки, и при аденомиозе, проводится исключительно гистерэктомия. Она не увеличивает рисков развития пролапса.

Избыточный вес и риск рака эндометрия

* При ИМТ 25-29, риск повышается в 1,5 раза.

* Ожирение – риск повышается в 3 раза.

* Морбидное ожирение – риск увеличивается в 6 раз.

Профилактика патологии эндометрия

* Борьба с ожирением: диета, физические нагрузки, орлистат, сибутрамин, флуоксетин. Это повышает ГСПС, снижает биодоступный Е2, снижает уровень андрогенов.

* Гестагены.

* КОКи.

* МГТ при дефиците эстрогенов.

Эффективность тиболона

* Тиболон не уступает в эффективности классической МГТ в плане купирования климактерических и урогенитальных симптомов.

* Эффекты аналогичны МГТ в эутопическом эндометрии и, возможно, при эндометриозе.

* Благоприятный профиль в МЖ у пациенток с отсутствием противопоказаний к применению.

Женщины с кровотечениями в постменопаузе

РЭ будет обнаруживаться только у 14% таких пациенток максимум, а в 60-70% случаев кровотечение будет связано с атрофией эндометрия. И если по данным УЗИ толщина эндометрия не превышает 4 мм, то риск обнаружить РЭ стремится к нулю.

Рак яичников

* В проспективных РКИ не было выявлено достоверного повышения риска рака яичников (РЯ).

* Рак яичников в анамнезе является относительным противопоказанием к МГТ.

* Из рекомендаций IMS, 2016: на основании существующих в настоящее время данных, взаимосвязь между МГТ и РЯ остается неизвестной.

Рак шейки матки

* МГТ не изменяет частоту РШМ.

* РШМ не является гормонзависимым раком (факторы риска: курение, ИППП).

* Не является противопоказанием к МГТ.

МГТ и раки ЖКТ

* Снижение риска колоректального рака на 44% на фоне МГТ.

* Снижение риска рака желудка на 52%.

* Протективный эффект сохраняется еще несколько лет после отмены терапии.

* По данным исследования LIFT, было показано, что тиболон снижал риск рака толстой кишки у женщин в возрасте 60-79 лет (А).

МГТ и другие виды раков

* Не увеличивается риск рака легких (как на фоне циклической, так и на фоне монотерапии).

* Отсутствует влияние на риск смерти от рака легких у женщин в возрасте 50-59 лет.

* МГТ обеспечивает защитный эффект в отношении всех видов рака при предшествующем применении МГТ в течение не менее 5 лет (В). И в отношении немелкоклеточного рака легких при предшествующем применении МГТ в течении 5-10 лет (В).

* Курящие женщины, принимавшие МГТ имели более высокий риск рака легких.

Рекомендации IMS

Программа сохранения здоровья женщины после 35 лет – это комплексный подход, который должен включать в себя:

* Рациональный режим питания.

* Регулярную физическую активность. Поскольку регулярные физические упражнения снижают частоту ССЗ и общую смертность. У физически активных людей лучше показатели: метаболического профиля, сохранения равновесия и мышечной силы, когнитивной функции и качества жизни, реже встречаются осложнения ССЗ, инсульты, переломы, РМЖ и колоректальный рак.

* МГТ аналогами натуральных половых гормонов, т.к. МГТ- это эффективное патогенетическое лечение всех признаков дефицита эстрогенов.

МГТ и профилактика

Время начала МГТ определяет все.

* ИБС – до возникновения повреждения эндотелия.

* Остеопороз – до возникновения переломов.

* Деменция – до потери нейронов.

* Впервые МГТ должна назначаться не старше 60 лет или при продолжительности менопаузы не более 10 лет.

* МГТ не должна назначаться без четких показаний к применению.

* В российских рекомендациях указаны все необходимые исследования перед назначением МГТ – в первую очередь – это УЗИ для исключения опухолей органов малого таза и маммография для исключения РМЖ.

SARU.GTIBZ.16.11.1874