Клиническое значение и этиотропная терапия ИППП и вагинальных инфекций на современном этапе

Клиническое значение и этиотропная терапия ИППП и вагинальных инфекций на современном этапе

Кисина В.И.

Наиболее значимые урогенитальные ИППП

* Гонококковая инфекция (стремительный рост резистентности к антибиотикам, появляются штаммы с мультирезистентностью, по прогнозам в скором будущем данная инфекция может перейти в разряд неизлечимых заболеваний).

* Урогенитальная хламидийная инфекция.

* Урогенитальный трихомоноз (проблема – гипердиагностика, до 50% диагнозов это результат гипердиагностики при помощи микроскопии, что ведет к необоснованному лечению и соответствующим последствиям).

* Инфекция, вызванная Mycoplasma genitalium.

Заболеваемость ИППП в России согласно официальной статистике

1 место – урогенитальный трихомоноз.

2 место – урогенитальная хламидийная инфекция.

3 место – сифилис.

4 место – гонококковая инфекция.

Такое распределение – это результат гипердиагностики урогенитального трихомоноза. В странах Европы на первое место выходит урогенитальная хламидийная инфекция, что на самом деле соответствует действительности. Так, в 26 странах ЕС уровень заболеваемости хламидийной инфекцией составил 184 на 100000 населения, а в РФ всего 33. Это говорит о том, что в нашей стране в 5 раз ниже выявляемость этой инфекции.

Инфекционность С. Trachomatis

Риск зависит от инфекционной нагрузки.

* Риск инфицирования при однократном вагинальном контакте – 10%.

* При половых контактах 2-х партнеров в течение 2-х месяцев – 55%.

Вывод: необходимо осуществлять выявление и лечение половых партнеров инфицированных.

Проявления хламидийной инфекции у мужчин

Более чем у 50% отмечается субъективно асимптомное течение

* Уретрит.

* Дизурия.

* Уретральные выделения.

* Эпидидимит.

* Болевой синдром в мошонке.

Осложнения

* Реактивный артрит, приобретенный половым путем (менее 1%).

* Эпидидимит, эпидидимоорхит.

Клиническая картина урогенитальной хламидийной инфекции у женщин

У 70-95% - субъективно асимптомное течение.

* Слизисто-гнойный цервицит.

* Легкая ранимость слизистой в области цервикса.

* Отечность слизистой оболочки шейки матки.

* Уретрит.

* Дизурия.

* Патологические влагалищные выделения.

* Посткоитальные и межменструальные кровотечения.

* Болевой синдром в нижней части живота.

Осложнения урогенитальной хламидийной инфекции у женщин

* ВЗОМТ (эндометрит, сальпингит, параметрит, оофорит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит).

* Хроническая тазовая боль.

* Трубное бесплодие.

* Эктопическая беременность.

* Реактивный артрит (менее 1%).

* Синдром Фитц-Хью-Куртиса.

Хламидийная инфекция прямой кишки и ротоглотки

* Хламидийный проктит характеризуется субъективно асимптомным течением.

* Редко отмечаются ректальные выделения с развитием проктоколита.

* Поражения прямой кишки хламидийной этиологии в 3-10,5% случаев у мужчин гомосексуалистов.

* У женщин ректальная хламидийная инфекция выявляется в 8,4% случаях одновременно с поражением органов мочеполовой системы (у 94,5% из них).

* Хламидийный фарингит протекает обычно объективно асимптомно.

* У мужчин-гомосексуалистов С. Trachomatis обнаруживается в глотке в 0,5-2,3% случаев.

Вертикальное инфицирование С. Trachomatis

* У 50% новорожденных при прохождении через родовые пути инфицированных женщин, развиваются характерные инфекционные поражения: конъюнктивит новорожденных и хронический конъюнктивит при отсутствии лечения.

* Ассоциация урогенитальной хламидийной инфекции с неблагоприятными исходами беременности: преждевременные роды, преждевременное излитие околоплодных вод, низкая масса тела новорожденного.

Биологический материал для исследования на С. Trachomatis

У мужчин

* Биологический материал уретры.

* Первая порция мочи (около 20 мл) с задержкой мочеиспускания за 1-2 часа до обследования. По данным последних исследований этот метод диагностики более информативный и комфортный для мужчин.

У женщин

* Биологический материал из цервикального канала.

* Биологический материал из влагалища. Доказано, что биологический материал из влагалища не уступает по информативности материалу из цервикального канала.

Показания для обследования на С. Trachomatis

* Сексуально активным женщинам моложе 25 лет ежегодно.

* При планировании и в период беременности.

* Повторный скрининг через 3-6 месяцев после лечения хламидийной инфекции показан всем женщинам моложе 25 лет.

Диагностика

Использование МАНК (метод амплификации нуклеиновых кислот – ПЦР) – основной метод лабораторной диагностики С. Trachomatis

* С помощью МАНК, С. Trachomatis обнаруживаются через 1-3 дня после инфицирования (еще до завершения инкубационного периода).

* При наличии факторов риска инфицирования С. Trachomatis – МАНК через 2 недели.

Серологические исследования

* Не рекомендуются для скрининга хламидийной инфекции.

* Не рекомендуется для диагностики неосложненной урогенитальной и ректальной хламидийной инфекции.

* Можно использовать при дифференциальной диагностике причин бесплодия, лимфогранулемы (хламидийной).

Доказательная эффективность современных методов лечения урогенитальной инфекции (УГИ)

Рекомендации CDC (2015)

Рекомендуемые схемы

Азитромицин (1 г внутрь однократно) или доксициклин (по 100 мг внутрь 2 раза в день в течение 7 дней).

Оба препарата показали свою высокую эффективность, однако, азитромицин является более безопасным и комплаентность у него выше.

Альтернативные схемы (один из)

Эритромицин основание (500 мг внутрь 4 раза в день в течение 7 дней).

Эритромицин этилсуккцинат (800 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней).

Офлоксацин (300 мг 2 раза в сутки, 7 дней).

Левофлоксацин (500 мг внутрь 1 раз в сутки, 7 дней).

Европейские рекомендации

Схема 1-ой линии терапии: азитромицин или доксициклин (1А).

Схема 2-ой линии терапии: эритромицин, или левофлоксацин, или офлоксацин (2В).

Схема 3-ей линии терапии: джозамицин (2В).

Аналогичные рекомендации представлены канадскими, австралийскими и другими сообществами.

Лечение беременных с хламидийной инфекцией. Европейские рекомендации (2015 г)

1 линия терапии – азитромицин (1 г внутрь однократно) (1А).

2 линия терапии – амоксициллин (500 мг внутрь 3 раза в сутки, 7 дней) или эритромицин (500 мг внутрь 4 раза в сутки, 7 дней) – уровень доказательности не определен.

3 линия терапии – джозамицин (500 мг внутрь, 3 раза в сутки, 7 дней или 1000 мг внутрь 2 раза в сутки, 7 дней) – уровень доказательности не определен.

Инфекция M. Genitalium

Клиническая значимость инфекции стала изучаться с появлением ПЦР в 1990 году (культуральный метод недостаточно информативен).

Частота выявления

* В общей популяции – от 1 до 3,3%.

* У пациентов с негонококковым уретритом – от 10 до 35%.

* У женщин с низким риском инфицирования – 1-5%, с высоким риском инфицирования – до 42% (данные систематического обзора по 40 исследованиям, включившим более 22 000 женщин).

Пути инфицирования

* При контакте слизистых оболочек половых органов (обнаружены идентичные типы ДНК у половых партнеров).

* Генито-аногенитальные половые контакты (M. Genitalium обнаружена в анальной области ануса).

* Орально-генитальные половые контакты (M. Genitalium в ротоглотке выявляется редко, поэтому роль микроорганизма в развитии фарингита до конца не изучена).

* Систематические исследования по вертикальному пути инфицирования пока не проводились, но микоплазмы были обнаружены в органах дыхательной системы новорожденных.

* M. Genitalium считается менее контагиозной инфекцией, так как выявляется в меньшей концентрации, чем С. Trachomatis.

Клиническая картина микоплазменной инфекции

У мужчин (у 70% инфицированных)

* Дизурия.

* Выделения из уретры.

* Баланопостит.

Осложнения: реактивный артрит, приобретенный половым путем и эпидидимит.

У женщин

* В 40-75% инфекция протекает бессимптомно.

* Аноректальная инфекция в большинстве случаев протекает субъективно асимптомно.

* Патологические влагалищные выделения (до 50%), дизурия (до 30%), редко посткоитальные кровотечения.

Осложнения: ВЗОМТ, эктопическая беременность, реактивный артрит, приобретенный половым путем.

Влияние С. Trachomatis и M. Genitalium на слизистую оболочку маточных труб

Реснитчатый эпителий исчезает под действием этих инфекционных возбудителей, причем картина слизистой оболочки идентична, независимо от микоплазменной или хламидийной инфекции.

M. Genitalium и беременность

* Увеличение риска невынашивания беременности.

* Преждевременные роды.

* У новорожденных: конъюнктивит, воспалительные процессы в органах дыхания.

Показания к лабораторному исследованию на наличие M. Genitalium

* Уретрит у мужчин.

* Гнойно-слизистый цервицит.

* Патологические влагалищные выделения с фактором риска развития ИППП.

* Межменструальные и посткоитальные кровотечения.

* ВЗОМТ.

* Острый эпидидимоорхит у мужчин до 50 лет.

* Скрининг лиц с высоким риском инфицирования ИППП (возраст до 40 лет, более 3-х сексуальных партнеров за год), неиспользование барьерных методов контрацепции.

* Половые партнеры больных ИППП или ВЗОМТ.

* Гомосексуализм.

* При направлении на искусственное прерывание беременности или проведения лечебно-диагностических гинекологических манипуляций.

Лабораторная диагностика M. Genitalium

* Только МАНК!

* Культуральное исследование слишком трудоемкое и длительное (рост только через 50 дней). Метод используется только в научных целях. Некоторые производители предлагают среды, где указывается, что рост начинается через 1-2 недели, что не соответствует действительности – таких сред не существует.

* Специфические и чувствительные серологические методы не разработаны.

Биологические материалы для исследования у женщин и у мужчин аналогичны таковым при диагностике хламидийной инфекции. У мужчин-гомосексуалистов необходим забор ректальных образцов (в противном случае в 70% инфекция не будет установлена).

У мужчин информативность исследования мочи на M. Genitalium достоверно выше, чем исследование отделяемого уретры.

Лечение M. Genitalium

В 2003 году было проведено исследование эффективности доксициклина и оказалось, что эффект от лечения отсутствует у 71% женщин и 63% мужчин, то есть неэффективность на уровне 29-37%. На сегодня успех лечения доксициклином не превышает 30%, поэтому данный препарат не рассматривается в качестве лечения при микоплазменной инфекции.

Согласно исследований 2006 года, эффективность 1,0 г азитромицина при лечении M. Genitalium не превышает 72%.

Исследование эффективности макролидов в 2011 году показало, что неудачи лечения инфекции M. Genitalium макролидами обусловлены мутациями в гене 23S рибосомной РНК. Число штаммов M. Genitalium, резистентных к макролидам в разных странах колеблется от 13 до 100%. Данных по РФ пока нет.

Что касается фторхинолонов, то левофлоксацин, офлоксацин и ципрофлоксацин обладают более низкой эффективностью по сравнению с азитромицином, доксициклином и моксифлоксацином.

Лечение пациентов с неосложненной инфекцией M. Genitalium (2016 г)

1-я линия терапии – азитромицин (2В) (1 день – 500 мг внутрь, далее по 250 мг в сутки, 2-5 дней) или джозамицин (IV,C) (500 мг внутрь, 3 раза в сутки, 10 дней). 5-дневная схема назначения азитромицина характеризуется хорошими показателями излечения 85-95%.

2-я линия терапии (неосложненная инфекция при резистентности к макролидам или неосложненная персистирующая инфекция) – моксифлоксацин (2В) (400 мг внутрь, 1 раз в сутки, 7-10 дней). Отмечается улучшение терапевтических результатов с увеличением длительности лечения, однако, формирующаяся резистентность может стать причиной неудачного лечения в 30% случаев.

3-я линия терапии (персистирующая инфекция после лечения ази- или мокси-) – доксициклин (3В) (100 мг внутрь 2 раза в сутки, 14 дней). Низкие показатели излечения – 30-40%, о чем должны быть осведомлены пациенты.

Лечение пациентов с осложненной инфекцией M. Genitalium

Используется моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки, 14 дней. Лечение половых партнеров проводится всегда по аналогичной схеме, тем же препаратом.

Микст-инфекции

Микст-инфекции в 2-3 раза чаще встречаются у женщин.

Смешанные ИППП у мужчины

* У 44-56% больных гонококковой инфекцией после лечения развивается постгонококковый уретрит.

* Этиологическим агентом постгонококкового уретрита чаще является С. Trachomatis.

* В целом частота выделения гонококков и хламидий варьирует от 4 до 64%.

Смешанные ИППП у женщин

* Самая частая микст-инфекция у женщин – это С. Trachomatis + Trichomonas vaginalis.

* По данным собственных исследований, такая комбинация встречается у 50% обследованных женщин.

Лечение при смешанной инфекции С. Trachomatis + M. Genitalium

Азитромицин по 5-дневной схеме – 1 день 500 мг внутрь однократно, затем по 250 мг ежедневно 4 дня.

Выбор азитромицина для антибактериальной терапии

На территории РФ зарегистрированы 27 производителей азитромицина и более 50% пациентов получают терапию воспроизведенными азитромицинами российского производства, одним из которых является азитрокс.

Азитрокс – это единственный российский азитромицин, производящийся в строгом соответствии с европейским стандартом качества GMP и подтвердил это уже трижды.

Азитрокс имеет доказанную биоэквивалентность с оригинальным препаратом, поэтому агентства ЕМЕА и FDA переносят данные об эффективности и безопасности оригинального препарата на дженерик.

ИППП + вагинальные инфекции

У значительного числа женщин, больных ИППП, отмечается их сочетание с вагинальными инфекциями.

Этиология вагинальных выделений многочисленна, однако, в 60% случаев они обусловлены тремя состояниями: бактериальный вагиноз, вульвовагинальный кандидоз, аэробный вагинит.

Бактериальный вагиноз

БВ –это инфекционный невоспалительный синдром полимикробной этиологии, характеризующийся количественным снижением лактобактерий и увеличением анаэробных условно-патогенных микроорганизмов, как правило, с развитием клинических симптомов.

Бактерии, ассоциированные с БВ

Их существует множество, однако, лидирует Gardnerella vaginalis, причем самые вирулентные ее штаммы. На втором месте по значимости – Atopobium vaginae. Ее присутствие требует особого подхода к лечению.

Gardnerella vaginalis является доминирующим микроорганизмом в составе биопленки (в 60-90% случаев). Частота встречаемости Atopobium vaginae в составе биопленок достигает 40%. При этом колонии лактобактерий практически полностью исчезают.

В то же время, G. vaginalis выделяется у 30-60% здоровых женщин репродуктивного возраста, что объясняется различной вирулентностью штаммов. В связи с этим, качественное выявление G. vaginalis с помощью МАНК не информативно и не должно использоваться. Для постановки диагноза БВ необходимо количественное выявление G. vaginalis + A. Vaginae + определение соотношения микроорганизмов к лактобактериям.

Критерии Амселя

* Наличие патологических влагалищных выделений.

* Увеличение рН больше 4,5.

* Положительный тест с 10% КОН (аминный тест).

* Наличие ключевых клеток при микроскопии нативного мазка.

Диагноз БВ может быть выставлен при наличии 3-х из 4-х критериев, но у 30% пациенток БВ протекает субъективно бессимптомно.

В РФ используются всего 2 критерия чаще всего, а метод Ньюджента применяется лишь в единичных лабораториях, поэтому критерии Амселя для РФ не столь информативны.

Тест «Флороценоз – бактериальный вагиноз»

Этот тест проводит оценку соотношений концентраций ДНК микроорганизмов G. vaginalis + A. Vaginae + Lactobacillus.

Это единственный тест для диагностики БВ, валидированный по отношению к критериям Амселя, баллам Ньюджента и нативного микроскопического исследования. Чувствительность теста – достигает 98,5%, специфичность – достигает 96,8%.

Кандидозный вульвовагинит (ВВК)

Важно знать, что за последние 10-15 лет чаще возбудителями ВВК становится не candida albicans, а другие штаммы, которые резистентны к флуканазолу, и это нужно учитывать при лечении, особенно, рецидивирующих форм.

Методы диагностики

Микроскопическое исследование – обнаружение клеточных и мицеллярных форм candida (нативный или окрашенный препарат).

Культуральный метод – выделение чистой культуры candida.

ПЦР – идентификация ДНК candida.

ПЦР в реальном времени – количественное определение ДНК candida.

Качественное и количественное определение candida является важным, поскольку в 15-20% случаев возбудителем является candida non-albicans, у 20% здоровых женщин диагностируется candida, а выраженность клинических проявлений не всегда коррелирует с количественным содержанием candida.

Тест «Флороценоз – бактериальный вагиноз» выявляет несколько видов грибов candida, что помогает провести дифференциальную диагностику и выявить возбудитель при рецидивирующих формах заболевания.

Аэробный (неспецифический) вагинит (АВ)

Это воспалительное заболевание, характеризующееся снижением количества лактобактерий и преобладанием аэробных микроорганизмов с развитием клинических симптомов.

Возбудители аэробного вагинита

* Enterobacteriacea (E. Coli, Klebsiella spp., Proteus spp.)/

* Staphylococcus spp. (S.aureus).

* Streptococcus spp. (S.agalactiae (GBS), GAS).

Диагностика – тест «Флороценоз – аэробы»

Выявляет и оценивает соотношение ДНК микроорганизмов аэробов и лактобактерий.

Проблема смешанных инфекций

* 30% инфекций влагалища являются микст-инфекциями.

* Возбудители микст-инфекций затрудняют диагностику заболевания и осложняют лечение.

* Манифестация одних инфекций (ВВК) может наблюдаться после санирования другой (БВ), что выражается в клиническом рецидиве.

* Отдельные «классические» диагностические тесты (критерии Амселя, Ньюджента) не позволяют определить несколько заболеваний.

* Диагностика и лечение должны быть комплексными.

Частота встречаемости различных микст-инфекций у женщин с патологическими выделениями

* АВ + ВВК – 38%.

* АВ + БВ – 36,9%.

* АВ + трихомонадная инфекция – 25%.

Основные принципы лечения вагинальных инфекций

1. Этиотропная антимикробная терапия (местно (БВ или АВ) или системно (трихомониаз, БВ, АВ)). Включает обязательно метронидазол и антибиотик (только клиндамицин, если обнаруживается атопобиум).

2. Создание оптимальных физиологических условий среды влагалища.

3. Восстановление нормального микробиоценоза влагалища.

Восстановление микробиоценоза влагалища

К настоящему времени идентифицировано 120 видов лактобактерий, из них 20 обнаружено в вагинальном биоценозе. При нормоценозе во влагалище обнаруживается всего 2-3 вида лактобактерий. Однако, не все они одинаково эффективны – только перекись продуцирующие штаммы обеспечивают защиту от патогенов (образуют биопленку, препятствующую колонизации влагалища патогенными микроорганизмами). И на первом месте, по этой способности, стоит L. crispatus.

Лактонорм

* В отличие от других средств этого ряда, лактонорм не БАД, а препарат для медицинского назначения.

* Это эубиотик, в состав которого входят живые ацидофильные штаммы лактобатерий в количестве не менее 10⁸КОЕ\мл.

Показания

* Лечение и профилактика вагинального дисбиоза.

* В составе комплексного лечения острого, подострого или хронического вульвовагинита и БВ (2 этап).

* Профилактика инфекционных осложнений инвазивных лечебно-диагностических манипуляций.

Не рекомендуется к применению при наличии ВВК, однако, в исследовании 2014 года было доказано, что препарат не влияет на рост грибов рода кандида.

Преимущества

* Содержит ацидофильные лактобактерии, родственные естественной вагинальной микрофлоре.

* В 10 раз больше лактобактерий.

* Содержит питательную среду лактозу, которая обеспечивает рост и адгезию лактобактерий.

* Не оказывает влияния на рост грибов рода candida albicans.

* Удобная форма выпуска (не тают, не вытекают, не пачкают белье).

* Короткий курс лечения (одна упаковка на курс лечения).

* Возможность применения в период беременности и лактации.

Лактонорм активизирует неспецифическую резистентность за счет ингибирования роста патогенной микрофлоры, создания кислой среды, выполнения барьерной функции для инфекций, стимуляции местной иммунологической реактивности.

Доказательная база

* Использование лактонорма после инвазивных гинекологических манипуляций, проведенных влагалищным доступом у женщин в менопаузе способствует профилактике БВ и инфекционных осложнений.

* Применение интравагинальных капсул, содержащих ацидофильные лактобактерии, способствует росту лактобактрий у женщин с АВ.

* Применение ацидофильных лактобактерий снижает симптомы атрофии слизистой влагалища у женщин менопаузального возраста.