Оптимизация противовоспалительной терапии в гинекологии

Оптимизация противовоспалительной терапии в гинекологии

Тихомиров А.Л.

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ)

ВЗОМТ – это самостоятельная группа воспалительных нозологических форм в области верхних отделов женского репродуктивного тракта, которая может включать любую комбинацию: эндометрит, сальпингит, параметрит, оофорит, тубоовариальный абсцесс, тазовый перитонит.

ВЗОМТ является основной причиной развития бесплодия, хронической тазовой боли и эктопической беременности.

Факторы, ассоциированные с ВЗОМТ

Обусловленные сексуальным поведением

* Молодой возраст (раннее начало сексуально активной жизни).

* Наличие нескольких половых партнеров.

* Недавно появившийся половой партнер (3 месяца).

* ИППП в анамнезе (у пациентки и ее партнера).

Обусловленные инструментальным вмешательством в полость матки, повреждением цервикального барьера

* Прерывание беременности.

* Введение внутриматочного контрацептивного средства в течение предшествующих 6 недель.

* Гистеросальпингография.

* Процедура оплодотворения in vitro и внутриматочная инсеминация.

Эпидемиология ВЗОМТ

* В России женщины с ВЗОМТ составляют 60-65% амбулаторных гинекологических больных и до 30% госпитализированных (за рубежом до 10%).

* Наиболее подвержены риску возникновения ВЗОМТ сексуально активные женщины в возрасте до 25 лет.

* За последние 10 лет, по данным ВОЗ, число женщин в возрасте 20-24 лет с диагнозом ВЗОМТ увеличилось в 1,5 раза.

* В России наиболее распространены сальпингиты и оофориты.

Осложнения ВЗОМТ

* Трубное бесплодие. ВОЗ считает, что отсутствие современной терапии ВЗОМТ является причиной развития трубного бесплодия в 55-85% случаев.

* Внематочная беременность. Перенесенные ВЗОМТ повышают риск развития внематочной беременности в 7-10 раз.

* Хроническая тазовая боль.

* Тубоовариальный абсцесс.

* Пельвиоперитонит, перигепатит (с-м Фитца-Хью-Куртиса).

* В мире в целом ВЗОМ увеличивают риски: внематочной беременности в 6 раз, трубного бесплодия в 14 раз, хронической тазовой боли в 10 раз, гистерэктомии в 8 раз.

ВЗОМТ и репродуктивная функция

Бесплодие развивается в 8% случаев после первого эпизода ВЗОМТ, каждый последующий эпизод удваивает или утраивает этот риск.

Факторы, усугубляющие риск развития бесплодия при ВЗОМТ

* Присоединение вторичной инфекции.

* Тяжелое течение ВЗОМТ.

* Отсутствие терапии в первые 3 суток.

* Положительный анализ на антихламидийные антитела IgG.

Терапия ВЗОМТ уже при первом эпизоде должна быть направлена на эрадикацию инфекции с целью предотвращения хронизации процесса и развития трубного бесплодия.

Патогенез осложнений ВЗОМТ

1. Малосимптомная нелеченная инфекция.

2. Поражение верхних отделов генитального тракта и развитие ВЗОМТ.

3. Фиброз, образование рубцов и нарушение проходимости маточных труб.

4. Серьезные нарушения репродуктивной функции (трубное бесплодие, эктопическая беременность, с-м хронической тазовой боли).

Медико-биологические особенности ВЗОМТ

1. Полимикробная этиология.

2. Полимикробный синергизм.

3. Связь с ИППП (в странах Востока, например, где беспорядочная половая жизнь не приветствуется, случаи ВЗОМТ и эктопических беременностей единичны).

Этиология ВЗОМТ

* Возбудители ИППП на первом месте.

- N.gonorrhoeae – частота выделения при ВЗОМТ варьирует от 11 до 98%. Помимо других факторов развития восходящей инфекции, этому дополнительно способствует фактор вирулентности гонококка – рибосомальный протеин L-12. А клеточные пептогликаны обеспечивают устойчивость мембраны гонококка к бактерицидным препаратам.

- Cl. Trachomatis – частота выделения при ВЗОМТ колеблется от 1,2 до 44%. По данным зарубежной литературы вызывает острые ВЗОМТ в 18,8% случаев. Частота выделения хламидий в микробиологическом материале, забранном лапароскопически варьирует от 9 до 30%.

- M. genitalium – выделена из эндометрия и фаллопиевых труб женщин с ВЗОМТ. Получены доказательства ее роли в этиологии эндометрита – вызывает морфологические изменения в клетках реснитчатого эпителия фаллопиевых труб, а серологические исследования свидетельствуют о существовании четкой связи между перенесенной ранее инфекцией и трубным бесплодием.

* Эндогенная микрофлора (микоплазма, уреаплазма).

* Анаэробные бактерии.

Факультативные аэробные бактерии (в том числе и кишечная флора, гарднерелла и т.д.).

В большинстве случаев ВЗОМТ ассоциированы более, чем с одним возбудителем и точное его определение затруднено.

* С целью определения возбудителя ВЗОМТ, материал для исследования получают только оперативно.

* Флора влагалища и цервикального канала недостаточно точно отражает состав возбудителей ВЗОМТ. В 1\3 случаев из цервикального канала не удается выделить никаких микроорганизмов.

* Культуральный метод требует времени, не подходит для выявления хламидий и анаэробов.

* Результаты серологических, ПЦР-тестов при диагностике ВЗОМТ трактуются неоднозначно.

Завышенная диагностическая оценка зачастую оправдана, поскольку неправильно выставленный диагноз и недостаточная терапия могут привести к серьезным последствиям.

У 60% пациентов с ВЗОМТ отсутствуют клинические проявления заболевания!

Диагностика ВЗОМТ

Характерные жалобы для острых ВЗОМТ

* Боль в нижней части живота – билатеральная.

* Диспареуния.

* Кровоточивость – межменструальная и посткоитальная, также может быть вторичной, связанной с цервицитом и эндометритом.

* Выделения из влагалища.

Объективная клиническая картина

* Патологические выделения из шейки матки.

* Болезненной шейки матки при бимануальном исследовании.

* Болезненность в области придатков.

* Лихорадка более 38⁰С.

Дополнительные методы исследования

* Лабораторные показатели крови и мазка.

* При подозрении на ВЗОМТ – провести исследование на гонококковую и хламидийную инфекции.

* ТВ УЗИ.

* МРТ.

* Лапароскопия.

Антибактериальная терапия (АБТ) должна быть назначена сразу при обнаружении минимальных проявлениях ВЗОМТ, таких как: болезненность при пальпации в нижних отделах живота, болезненность в области придатков, болезненные тракции шейки матки (но исключить аппендицит и эктопическую беременность). Дожидаться результатов дополнительных и определяющих методов исследования не нужно.

Тактика ведения пациенток с острым ВЗОМТ

Ранние диагностика и лечение очень важны для профилактики бесплодия!

Все пациентки должны быть обследованы на ИППП, включая ВИЧ.

* АБТ должна обеспечивать элиминацию максимально широкого спектра возбудителей.

* Оптимальный выбор – комбинированная АБТ. Желательно одновременное использование меньшего числа препаратов с большим интервалом дозирования и хорошей переносимостью для увеличения комплаентности.

* Препараты должны создавать высокие концентрации в тканях репродуктивных органов.

* Желательно выбирать препараты, имеющие как парентеральную, так и пероральную формы выпуска (для осуществления ступенчатой терапии).

* Эффективность и безопасность схем АБТ ВЗОМТ должна быть подтверждена РКИ.

Особенности АБТ ВЗОМТ

* Лечение ВЗОМТ легкой и средней тяжести проводится амбулаторно пероральными препаратами.

* Лечение тяжелых форм всегда должно быть начато с введения парентеральных форм с последующим переходом на пероральные через 24-48 часов после клинического улучшения.

* Основные принципы лечения ВЗОМТ являются общепринятыми, однако, рекомендации по режимам АБТ варьируют в зависимости от страны.

* Оптимальная продолжительность лечения не установлена, но большинством клинических наблюдений установлено, что общая ее длительность должна составлять 10-14 дней.

При амбулаторном лечении, повторное обследование через 2-3 суток. Отсутствие положительной динамики – показание для госпитализации.

Половые партнеры пациенток с ВЗОМТ за последние 60 дней до появления симптомов, нуждаются в обследовании и при необходимости лечении.

Показания к госпитализации

* Невозможность исключения острой хирургической патологии (например, аппендицита).

* Беременность.

* Неэффективность перорального лечения.

* Неспособность пациента соблюдать или переносить амбулаторный пероральный режим терапии.

* Тяжелая форма заболевания, тошнота, рвота, высокая лихорадка.

* Тубоовариальный абсцесс.

Рекомендуемые схемы лечения ВЗОМТ амбулаторно (CDC, IUSTI)

Цефитриаксон (250 или 500 мг однократно) + Доксициклин (100 мг х 1 р в д., 14 дней) + Метронидазол (400 мг х 2 р в д., 14 дней).

Цефалоспорины в лечении ВЗОМТ

* Рекомендуется однократное введение цефалоспоринов 2-4 поколений.

* Оптимальный выбор цефалоспорина неизвестен, но цефтриаксон имеет преимущества в отношении гонореи, а цефокситин в отношении анаэробной флоры.

* Разовая доза цефалоспоринов может потребовать дополнительного применения метронидазола с целью подавления анаэробной флоры. Добавление метронидазола обеспечивает эффективную терапию бактериального вагиноза (БВ), наличие которого часто ассоциируется с ВЗОМТ (микробная флора, ассоциированная с БВ достигает 59%).

Доксициклин в терапии ВЗОМТ

Эффективен, однако, имеет ряд недостатков.

* Нежелательные явления со стороны ЖКТ вплоть до развития эзофагита и язвы пищевода.

* Противопоказан многим категориям больных, в том числе детям, подросткам, беременным и кормящим женщинам.

* Рост резистентности распространенных возбудителей ВЗОМТ.

* Низкая эффективность в отношении M. Genitalium. Эрадикация не выше 45%.

Фторхинолоны (ФХ) в терапии ВЗОМТ

* В результате появления хинолон-резистентных штаммов, схемы с участием ФХ не рекомендуются для лечения ВЗОМТ.

* В некоторых случаях назначение офлоксацина или левофлоксацина допускается, но с добавлением 2,0 грамм азитромицина однократно для эрадикации гонококков.

* ФХ могут применяться для лечения ВЗОМТ, но обязательно в сочетании с однократным введением цефтриаксона.

* Моксифлоксацин имеет сильную доказательную базу по эффективности в отношении лечения ВЗОМТ, однако ассоциируется с нежелательными явлениями вплоть до гепато- и кардиотоксичности.

Аминогликозиды в терапии ВЗОМТ

В РФ имеет место неоправданно широкое использование амногликозидов, прежде всего гентамицина.

Альтернативные схемы терапии ВЗОМТ: амбулаторное применение

CDC

1. Амоксициллин клавулонат (500\125 мг х 3 р в д., 14 дней) + Доксициклин (100 мг х 2 р в д., 14 дней). Но эта схема не решает вопроса с анаэробной флорой.

2. Цефтриаксон (250 мг в\м однократно) + Азитромицин (1гр х 1 р в неделю, 2 недели) + Метронидазол (400 мг х 2 р в день, 14 дней).

3. Азитромицин (2 грамма однократно) + Левофлоксацин (500 мг х 1 раз в д, 14 дней) или Офлоксацин (400 мг х 2 р в д., 14 дней) + Метронидазол (400 мг х 2 р в д., 14 дней).

IUSTI

1. Цефтриаксон (500 мг в\м однократно) + Азитромицин 1 г х 1 р в нед., 2 недели).

2. Моксифлоксацин (400 мг 1 р в сутки, 14 дней).

Схемы амбулаторных режимов терапии ВЗОМТ с участием азитромицина (Россия)

РОАГ (тактика ведения пациенток с неосложненными формами гнойного воспаления)

* Цефолоспорины 3 поколения + Азитромицин (1,0 однократно, затем 1,0 г через неделю) + Нитроимидазолы.

РУДН

* Амоксициллин клавулонат (500\125 х 3 р в сут или 875\125 х 2 р в сут, 14 дней) + Азитромицин (1,0 г 1 р в нед – в 1 и 8 дни) или доксициклин (по 100 мг х 2 р в сут, 14 дней).

* Цефтриаксон (500 мг в\м, однократно) или цефиксим (400 мг внутрь, однократно) при невозможности исключить гонококковую инфекцию + Азитромицин (1,0 г 1 р в нед – в 1 и 8 дни) + Метронидазол (500 мг х 2 р в сут, 14 дней).

Режимы пероральной АБТ ВЗОМТ. Рациональный выбор в российских условиях

* Амоксициллин клавулонат + Азитромицин (1,0 г 1 р в нед – в 1 и 8 дни) или доксициклин.

* Для эрадикации гонококков цефтриаксон 0,5 в\м однократно или цефиксим 400 мг внутрь однократно + Моксифлоксацин или азитромицин (на замену доксициклину) с метронидазолом (или клиндамицином) или ФХ с метронидазолом.

* Когда достоверно известно, что гонококковая инфекция отсутствует: Амоксициллин клавулонат + азитромицин или доксициклин.

Азитромицин в терапии ВЗОМТ

Обеспечивает высокие и стабильные концентрации в тканях и средах репродуктивных органов (значительно превышающие минимальные подавляющие концентрации для микоплазмы, уреаплазмы и хламидии) уже через 17 часов после однократного приема 500 мг.

Однократный прием внутрь 1,0 грамма Азитромицина перекрывает 3-5 циклов развития хламидий и его концентрация сохраняется до 10 дней.

Активность азитромицина в отношении микоплазмы и хламидии в десятки раз превышает таковую у ФЛ и тетрациклинов. Частота резистентности гонореи к азитромицину не превышает 5% (пороговый уровень при выборе АБП). Азитромицин на территории РФ отвечает требованиям ВОЗ к препаратам выбора при лечении гонореи. Обладает активностью в отношении большинства возбудителей ВЗОМТ.

Эффективность терапии ВЗОМТ Азитромицином в режиме монотерапии или в сочетании с метронидазолом составляет 97-98% с частотой побочных явлений – 25-30%. Эффективность стандартных схем – 86-95% с частотой побочных явлений – 37%.

Азитромицин в терапии ВЗОМТ – выводы

* Активен в отношении основных возбудителей ВЗОМТ.

* Обеспечивает терапевтическую концентрацию в очаге воспаления.

* Является эффективным при ВЗОМТ по данным сравнительных клинических исследований.

* В монорежиме или в составе комбинированной терапии обеспечивает более короткую и удобную схему терапии по сравнению со стандартным лечением ВЗОМТ.

* Оказывает иммуномодулирующее и противовоспалительное действие.

Включение азитромицина в схемы лечения ВЗОМТ в РФ является перспективным и необходимым.

Тактика ведения половых партнеров

Половые партнеры пациенток должны быть обследованы на гонорею и хламидийную инфекцию. При отсутствии такой возможности, должно быть назначено эмпирическое лечение, активное в отношении гонококков и хламидий.

Европейское руководство: цефтриаксон и азитромицин однократно.

Британское руководство: азитромицин однократно.

Азитрокс – международный уровень качества

Азитрокс – единственный российский азитромицин, производящийся в строгом соответствии с европейским стандартом качества GMP. Препарат подтвердил соответствие производства стандартам GMP уже трижды.

Доказана его биоэквивалентность оригинальному препарату. Это единственный азитромицин на Российском рынке, представленный в форме выпуска 1000 мг.

Современный подход к коррекции нарушения микробиоценоза влагалища

После приема противомикробных средств, рекомендуется восстановление микробиоценоза при помощи пробиотиков – обычно сразу после завершения антимикробной терапии.

Препараты для восстановления вагинальной микрофлоры

* Закислители (пребиотики) – лактагель фемилекс (молочная кислота) и Вагинорм-С (аскорбиновая кислота). Оказывают косвенное действие.

* Пробиотики (прямое действие) – лактобактерии (ацилакт, лактобактерин, вагилак, лактонорм и т.д.) и бифидобактрии (бифидумбактрин).

Нормальный биоценоз влагалища препятствует инфицированию патогенной и условно-патогенной флорой.

Лактонорм – рациональная терапия гинекологических заболеваний, сопровождающихся нарушением биоценоза

* Лечение и профилактика вагинальных дисбиозов.

* Комплексное лечение вульвитов и вагинитов, постменопаузального атрофического вагинита, БВ.

* Профилактика дисбиотических изменений на фоне АБТ.

* Предродовая подготовка женщин, входящих в группу риск в отношении БВ и вульвовагинального кандидоза (ВВК).

* Подготовка к проведению плановых гинекологических операций и профилактика послеоперационных воспалительных осложнений.

Лактонорм запускает естественный механизм защиты, подавляя рост условно-патогенной флоры.

Доказательная база

* Было проведено исследование по профилактике вагинальных дисбиотических состояний с применением штаммов ацидофильных лактобактерий (лактонорм) у пациенток после гинекологических операций с использованием интероперационной антибиотикопрофилактики.

У пациенток, получавших лактонорм не было обнаружено дисбиотических нарушений влагалища по результатам бактериологического и микроскопического исследований вагинального отделяемого.

В контрольной группе у 10% пациенток развился БВ, а у 5% ВВК и эти явления нарастали. Лактобациллы в мазке практически отсутствуют.

* Другое исследование показало, что штаммы ацидофильных лактобактерий в лактонорме не способствуют росту грибов кандида.

* Еще одно исследование по применению ацидофильных лактобактерий в терапии атрофического вагинита после влагалищных реконструктивных операций по поводу пролапса тазовых органов показало, что: применение лактонорма является профилактикой БВ и инфекционных осложнений после оперативных вмешательств (влагалищных) у женщин в постменопаузе; способствует росту лактобактерий у женщин с атрофическим вагинитом и снижает симптомы атрофии.

* Также было доказано, что лактонорм в комплексной противорецидивной терапии БВ и ВВК позволяет значительно снизить клиническую частоту обострений заболеваний, способствует активации роста лактобактерий в вагинальной слизи еще в течение 3-6 месяцев после терапии, не приводит к росту грибов рода Candida, не сопровождается появлением побочных реакций.

Преимущества Лактонорма

* Живые лактобактерии, родственные естественной вагинальной микрофлоре.

* В 10 раз больше лактобактерий.

* Содержит питательную среду.

* Не оказывает влияния на рост грибов рода Candida.

* Удобная форма выпуска.

* Короткий курс лечения.

* Можно применять с первого дня беременности и в период лактации.

Применение лактобактерий для лечения БВ во время беременности

Международные рекомендации CDC

БВ на фоне беременности встречается у 10-30% женщин и у 50% из них протекает бессимптомно.

Лечение БВ рекомендуется всем беременным с симптомами заболевания и беременным с историей преждевременных родов и повторных самопроизвольных выкидышей (на фоне лечения БВ, риск преждевременных родов снижается).

С учетом жестких ограничений на применение антимикробной и антимикотической терапии в первом триместре, оптимальным решением является профилактическое применение местных лактосодержащих пробиотиков.

Схема терапии

Лечение: по 1 вагинальной капсуле 2 раза в день. 7 дней.

Профилактика: по 1 капсуле 1 раз в день, 7-14 дней.

Вопросы

Наиболее информативный метод диагностики ИППП? С чем может быть связана неэффективность лечения трихомониаза?

Методы диагностики – ПЦР и олл-тайм. Неэффективность лечения связана с возрастающей устойчивостью трихомонад к метронидазолу, поскольку он широко используется не только в гинекологии. Можно назначить в этих случаях орнидазол, к нему пока сохраняется хорошая чувствительность.

Нужна ли АБТ, если ПЦР на хламидии отрицательна, а IgG 40-80?

Нет, поскольку IgG свидетельствуют о том, что женщина когда-то перенесла заболевание и у нее выработались антитела. На данный момент заболевания нет.

Постменопауза, жалоб нет, в мазках лейкоцитоз, цитограмма – воспаление. Тактика?

Начать с приема лактонорма и переценить мазок.

Критерии оценки эффективности терапии эндометрита в амбулаторных условиях?

При осмотре матка не увеличена и не рыхлая, выделений из половых путей нет, менструальный цикл нормализован, при УЗИ М-ЭХО соответствует фазам цикла.

Ваше отношение к назначению иммуномодуляторов, интерферонов и лидазы в составе суппозиторий при ВЗОМТ? Зарубежные коллеги их не используют ввиду отсутствия доказательной базы. Назначаются они только в России.

За рубежом, вероятно, таких исследований не проводили, поэтому у них доказательная база отсутствует. В нашей стране исследования проводились и лонгидаза себя хорошо зарекомендовала в качестве профилактики спаек, как в суппозиториях, так и в инъекциях. Что касается иммуномодуляторов, если их и использовать, то с большой осторожностью, поскольку их эффект часто непредсказуем.

Как Вы относитесь к приему гомеопатических средств?

Их можно применять, но только как дополнение к основному лечению, если это желание пациентки. Как самостоятельное лечение использовать нельзя.

Насколько высока чувствительность к флуканазолу на сегодняшний день и остается ли он препаратом выбора в лечении ВВК?

Чувствительность к нему значительно снизилась в последнее время из-за широкой рекламы среди населения в том числе. Однако, он остается препаратом выбора, особенно в качестве противорецидивного лечения после применения более современных антимикотиков, разрушающих биопленки.

Нужно ли применять антимикотические средства во время лечения антибиотиками?

Да, желательно.

Нужно ли применять иммуномодуляторы при лечении ВЗОМТ?

Существуют работы, указывающие на повышение эффективности лечения ВЗОМТ и снижение частоты рецидивирования на фоне приема иммуномодуляторов, однако, острой необходимости в их приеме нет.

Ваше отношение к физиотерапии в лечении ВЗОМТ?

Очень положительное в качестве второго этапа лечения, можно в сочетании с лонгидазой.

Следует ли проводить ПЦР на уреаплазму уреалитикум? Следует ли лечить если обнаруживается только при ПЦР?

Если пациентка жалуется на выделения, неприятный запах и т.д., а мазок чистый, ПЦР рекомендуется, но лучше, конечно, количественный анализ. Контрольная ПЦР проводится через 3-4 недели, чтобы исключить регистрацию обломков ДНК погибших микроорганизмов. Лечить стоит, если есть признаки воспаления.

Следует ли пациенткам с плановыми оперативными вмешательствами (гистероскопия, лапароскопия) назначать антибиотики после операции?

Ни до ни после, а только интраоперационно.

Нужна ли и местная терапия, если помимо ВЗОМТ присутствует и цервицит, например?

Да, местная терапия также проводится.

Уступает ли системная терапия лактобактериями местной?

Уступает, однако, системная терапия также имеет свои плюсы.

Имеет ли смысл ПЦР исследование на ЦМВ, токсоплазмоз, вирус простого герпеса?

При ВЗОМТ нет, у беременных – да.

При подозрении на гонококковую инфекцию в острой фазе лечить консервативно или лапароскопически для предотвращения трубного бесплодия?

Консервативно при помощи цефтриаксона до исчезновения симптомов + 2 дня.

Нужны ли антиоксидатны в схеме лечения ВЗОМТ?

Необязательно.