Вагинальные инфекции: чем опасны в акушерско-гинекологической практике?

Рецидивы бактериального вагиноза в реальной клинической практике

Савичева А.М.

Бактериальный вагиноз (БВ) – это нарушение экосистемы влагалища с замещением нормальной микрофлоры, другой, преимущественно анаэробной.

Основной возбудитель БВ и причина его рецидивов – это Gardnerella vaginalis

Аргументы «ЗА»

* Активно обсуждается половой путь передачи этого патогена, поскольку введение Gardnerella vaginalis здоровым женщинам сопровождалось развитием БВ у части пациенток. И чем выше была концентрация микроорганизма, тем чаще развивался БВ. А персистенция G. vaginalis после лечения, была ассоциирована с рецидивами БВ.

* Также было обнаружено сходство БВ с трихомонадной инфекцией – повышенная концентрация анаэробных микроорганизмов.

* G. vaginalis способна к образованию биопленок (часто в сочетании с a. vaginae), которые могут быть инфекционным агентом БВ и персистируя на эпителии влагалища, защищать бактерии от действия антибиотиков. При этом биопленка усиливает патогенность бактерий, из которых она сформирована.

* Однако, не всегда G. Vaginalis может приводить к развитию БВ. Это объясняется существованием патогена в разных формах – планктонном (неактивном) и в виде биопленок (биопленки объясняют наличие «ключевых клеток»). Геномы G. Vaginalis у здоровых женщин и женщин с БВ существенно различаются в отношении факторов вирулентности, способности к агрегации и образованию биопленок.

Вероятный механизм рецидивов БВ

Несмотря на выздоровление, было выявлено наличие активной бактериальной пленки, состоящей в основном, из G. Vaginalis и с А. Vaginae.

Наличие во влагалище биопленки, способствующей росту анаэробных бактерий, считается одной из вероятных причин частых рецидивов БВ.

Аргументы «ПРОТИВ»

* С появлением молекулярных технологий в составе биопленок были обнаружены и многие другие микроорганизмы: А. Vaginae (из-за схожести с лактобактериями раньше могла быть расценена как нормальная микрофлора, однако, на сегодня доказана ее важная роль в формировании биопленок), megasphera, sneathia, leptotrichia, BVAB1, 2, 3 (не идентифицированные БВ-ассоциированные бактерии).

* При выявлении BVAB1, 2 или 3 в 96% речь идет о БВ и риск рецидива возрастает от 2 до 9 раз.

* При рецидивировании БВ, А. Vaginae также персистирует (не только G. Vaginalis).

* Идентифицированы фаги лактобацилл, которые могут индуцировать их лизис. Они чаще выявляются у пациенток с БВ, нежели у здоровых женщин. Возможно, фаги передаются половым путем и их существование может объяснять отсутствие стойкого эффекта от лечения.

* Существует полимикробная теория БВ, которая говорит о том, что при БВ выделяется целый ряд микроорганизмов, а специфический этиологический агент неизвестен. При этом G. Vaginalis выделяется также у здоровых женщин. И ни один микроорганизм или их группа не играет самостоятельной этиологической роли.

Микробный сдвиг при БВ

Наблюдается значительное снижение количества лактобацилл (в основном продуцирующих Н₂О₂) с резким ростом условно-патогенной флоры и повышением уровня рН.

БВ не воспалительный синдром! Лейкоциты в норме, боли, зуда, диспареунии и гиперемии влагалища нет.

Факторы, изменяющие состав влагалищной микрофлоры

* Инфекционные и неинфекционые заболевания.

* Сахарный диабет и эндокринопатии.

* Инородные тела.

* Лечение антибиотиками.

* Спермициды.

* Кисты, полипы.

* Гормональные нарушения.

* Пороки развития.

* Спринцевание влагалища.

* Иммунодефицитные состояния.

Поведенческие факторы развития БВ, половой путь передачи

Аргументы «ЗА»

* Факторы риска БВ аналогичны с таковыми для ИППП: молодой возраст, курение, раннее начало половой жизни, большее число половых партнеров, редкое использование презервативов, один и тот же партнер при рецидивирующем БВ, наличие хламидий\гонококков\трихомонад\ВЗОМТ.

* БВ и большинство ассоциированных с БВ бактерий не встречаются у женщин, не имевших сексуального опыта. У 10% из них обнаруживается G. Vaginalis, однако, в планктонном виде, и ни одной в виде биопленок.

* Наличие БВ значительно увеличивает риски ИППП и ВЗОМТ, но независимая роль БВ в развитии ВЗОМТ не доказана.

* G. Vaginalis и другие ассоциированные с БВ выделялись у половых партнеров женщин с БВ и отсутствовали у партнеров здоровых женщин. Также они обнаруживались у мужчин, не использующих или редко использующих презервативы. Молекулярное типирование G. Vaginalis установило идентичность штаммов у женщин и их половых партнеров.

Аргументы «ПРОТИВ»

* Систематический обзор 6 рандомизированных клинических исследований показал, что лечение половых партнеров женщин с БВ не приводит ни к снижению показателя заболеваемости, ни к снижению показателя рецидивирования.

Диагностика БВ

Клиническая диагностика

* Метод Амселя (основной метод).

* Метод Hallen

Микроскопия окрашенных по Грамму препаратов

* Метод Нуджента (основной метод).

* Метод Ison-Hay.

* Метод Verhelst.

Коммерческие экспресс-тесты

* Перчатки для самостоятельного измерения рН.

* Исследование на триметиламин («электронный нос»).

* Исследование на триметиламин и измерение рН (FemExam).

* Измерение сиалидазной активности (BVBlue).

* Измерение пролин-аминопептидазной активности (Pip Activity TestCard).

Терапия БВ в период беременности

Лечение должно быть начато как можно раньше! По меньшей мере до наступления 20 недели беременности.

Используемые препараты: метронидазол, клиндамицин. Их действие несколько отличается, и клиндамицин, в отличие от метронидазола, является также активным в отношении А. Vaginae, Toxoplasma gondii, Mycoplasma hominis.

Были проведены различные исследования по сравнению эффективности метронидазола и клиндамицина, которые показали, что клиндамицин (эффективность 83%) значительно эффективнее метронидазола (эффективность 33%) и дает меньшую частоту рецидивов (следует учитывать тот факт, что растет устойчивость микроорганизмов к метронидазолу).

Системный мета-анализ 5 исследований (2346 женщин) – клиндамицин на раннем сроке беременности

Цель – выяснить, уменьшает ли риск преждевременных родов применение клиндамицина у женщин с БВ на сроке менее 22 недель беременности.

Результаты: при назначении клиндамицина на ранних сроках, частота преждевременных родов была значительно ниже, роды в срок чаще и частота невынашивания также снизилась.

Частота выявления А. Vaginae у женщин с БВ

Было проведено собственное исследование, которое включило 318 женщин с БВ из разных лечебных учреждений. Эти женщины предъявляли жалобы на вагинальные выделения и предварительно им был выставлен диагноз БВ, который подтвердился лишь у 27% пациенток, у остальных обнаруживался нормальный биоценоз. Это свидетельствует о неправильной и недостаточной диагностике заболевания.

У 53% всех обследованных женщин обнаруживалась А. Vaginae, у 67% - G. Vaginalis, а также различные сочетания.

Среди женщин с подтвержденным БВ, частота встречаемости G. Vaginalis составила 93%, частота А. Vaginae – 83% и их сочетание – 80%.

Заключение

* Частота БВ среди женщин с жалобами на выделения из влагалища – 27%.

* Частота выявления А. Vaginae – 83%, G. Vaginalis – 93%.

* В 80% случаев эти микроорганизмы выявляются вместе.

* В связи с этим, применение клиндамицина в лечении БВ оправдано.

Вагинальные инфекции с позиции доказательной медицины

Тапильская Н.И.

Этиология БВ

Этиологическим фактором БВ является несколько таксономических единиц (не только G. vaginalis).

Среднее количество единиц, образующих микробиоту при БВ составляет 9 против 4,2 при отсутствии БВ (наиболее информативный метод диагностики – Фемофлор 16).

Принципы лечения БВ (рекомендации 2015, FDA)

* Лечение полового партнера.

* Использование барьерных методов контрацепции.

* Гормональная контрацепция (уменьшает риск распространения процесса).

* Нормализация микробиоты (пребиотики, молочная кислота).

* Воздействие на биопленку.

Факторы, способствующие рецидивирующему течению БВ и потенциальные стратегии лечения

* Генотип хозяина (ведутся поиски генов а\б резистентности).

* Микробиом влагалища.

* Половой партнер. Рекомендуется лечение, особенно в парах, планирующих беременность. БВ-ассоциированная микробиота является этиологическим фактором неспецифических уретритов у мужчин.

* Гормональное микроокружение (по данным мета-анализа использование гормональной контрацепции коррелирует с достоверно более низкой распространенностью БВ).

* pH.

* Иммунный ответ.

Риски заражения ЗППП при БВ

* БВ — это сексуально ассоциированное заболевание.

* Женщина с нормальной микрофлорой (м/ф), контактирующая с больным сифилисом заболеет с вероятностью 1 раз на 15 контактов. Женщина с БВ имеет риск заражения 1 раз на 2-3 контакта.

* БВ — значимый фактор риска передачи ВИЧ-инфекции за счет обратимого мукозального звена иммунитета и повышения выживаемости ВИЧ во внешней среде.

* Риск заражения ВИЧ у здоровой женщины — 1 раз на 50 контактов. Женщина с БВ имеет риск заражения ВИЧ 1 раз на 10-20 контактов.

БВ ассоциирован с гинекологическими заболеваниями

Наличие БВ сопряжено с тяжелыми инфекционно-воспалительными заболеваниями в акушерско-гинекологической практике.

* Инфекционные осложнения после гинекологических операций, абортов, при установке ВМК.

* Возникновение ВЗОМТ.

* БВ ассоциирован с повышенной восприимчивостью к ЗППП, в особенности к ВИЧ и генитальному герпесу, а также гонорее, папилломавирусу (постоянная персистенция, высокая вирусная нагрузка) и трихомониазу.

Микробиота влагалища и микробный «пейзаж» полости матки

* Конкордантность между микробиотой влагалища и микробиотой полости матки по отдельным таксономическим единицам составляет до 78%.

* Детекция Atopobium vaginae независимо от других факторов положительно коррелирует с наличием ВЗОМТ и / или гистологическими признаками эндометрита.

* Эти данные имеют практическое значение в лечении гинекологической патологии и бесплодия.

А/б профилактика во II и III триместре и перинатальные риски

Лечение БВ во время беременности снижает риски возникновения:

* преждевременных родов;

* преждевременного разрыва плодных оболочек;

* послеродового метроэндометрита.

Бактериальная инфекция и риск преждевременных родов

Восходящая бактериальная инфекция ассоциирована с 40-50% случаев преждевременных родов.

БВ более, чем в 2 раза повышает относительный риск преждевременных родов, как при наличии жалоб, так и у бессимптомных пациенток.

БВ даже при отсутствии симптомов значительно повышает относительный риск поздних выкидышей и послеродовой инфекции.

Нарушенный биоценоз влагалища ведет к укорочению шейки матки при беременности и, как следствие — к преждевременным родам.

БВ и репродуктивное здоровье

БВ ассоциирован с патологией в течение всего репродуктивного цикла:

* увеличивает риск ЗППП;

* ассоциирован с нарушением подвижности сперматозоидов;

* увеличивает риск развития хориоамнионита, преждевременных родов, реактивации вирусных инфекций и неонатальных инфекций.

Лечение

Рекомендуемые схемы лечения БВ у небеременных женщин (международные стандарты)

* Клиндамицин крем 2%: 1 аппликатор (5,0 г) интравагинально 1 р/сут (на ночь) — 7 дней.

* Метронидазол: 500 мг внутрь 2 р/сут — 7 дней.

* Метронидазол гель 0,75%: 1 аппликатор (5 г) интравагинально 1 р/сут — 5 дней.

Альтернативные схемы лечения БВ у небеременных женщин

* Клиндамицин супп. ваг. 100 мг: интравагинально 1 р/сут (на ночь) — 3 дня.

* Клиндамицин, таб.: 300 мг внутрь 2 р/сут — 7 дней.

* Тинидазол: 2 г внутрь 1 р/сут — 3 дня.

* Тинидазол: 1 г внутрь 1 р/сут — 5 дней.

Общие замечания по фармакотерапии

* Пациенты должны избегать употребления алкоголя в течение 24 часов после приема метронидазола внутрь и в течение 72 часов после приема тинидазола из-за риска антабусных реакций.

* При непереносимости перорального метронидазола его интравагинальное назначение также противопоказано.

* Клиндамицин и метронидазол имеют сопоставимую эффективность в терапии БВ, однако, по результатам большинства исследований клиндамицин продемонстрировал меньше побочных эффектов, чем метронидазол.

Российские рекомендации по лечению БВ у беременных женщин

* В первой половине беременности рекомендована только местная терапия клиндамицином.

* Во второй половине беременности возможна системная терапия метронидазолом и орнидазолом.

Далацин — создан специально для лечения БВ

Международные и российские рекомендации

* Далацин (Клиндамицин) 2% крем, 5 г.: интравагинально 1 р/сут — 7 дней.

* Альтернативная схема: Далацин 100 мг суппозитории — интравагинально 1 р/д — 3 дня.

Эффекты лечения

Лечение клиндамицином на раннем сроке беременности снижает риск преждевременных родов в 2 раза.

Сравнительная эффективность лечения БВ метронидазолом (перорально) и Далацином кремом (интравагинально)

2 группы женщин принимали:

* Далацин 2% крем местно — 7 дней по 5 мг/д.

* Метронидазол, таб.: по 250 мг 2 р/д — 7 дней.

Через 5-8 дней после окончания лечения эффективность терапии составила:

* при приеме Далацина — 87%;

* при приеме метронидазола — 80%.

* после лечения Далацином — 82%;

* после лечения метронидазолом — 72%.

Эффективность метронидазола в лечении БВ (результаты исследования)

* При лечении стандартными дозами метронидазола медиана элиминации анаэробов составила 3 дня.

* Однако, полная элиминация факультативных анаэробов — G. vaginalis и A. vaginae – отмечалась редко.

Далацин в этом отношении демонстрирует большую эффективность: купируемость симптомов наступает по прошествии 3 дней. Помимо того, он удобен в применении.

Отсутствие эффекта от терапии и рецидивы БВ

* Частота рецидивов составляет 30% через месяц после окончания лечения.

* БВ, особенно при рецидивирующем течении в 50-80% случаев ассоциирован с A. vaginae, который может быть более специфичен для БВ, чем G. vaginalis. Таким образом, выявление этого м/о может быть прогностическим признаком рецидивирующего течения БВ.

* При обнаружении A. vaginae у пациенток с БВ более выраженный эффект наблюдали после назначения клиндамицина вагинально в сравнении с метронидазолом вагинально.

Системное иммуномодулирующее действие клиндамицина

Клиндамицин в отличие от метронидазола обладает иммуномодулирующей активностью:

* потенциирует опсонизацию (изменение поверхности бактерий, которое усиливает фагоцитоз);

* подавляет продукцию бактериальных токсинов;

* усиливает хемотаксис нейтрофилов.

Международные и Российские рекомендации

Согласно клиническим рекомендациям CDC и Российского общества акушеров-гинекологов 2013:

* 2% крем клиндамицина и различные формы метронидазола являются стандартами терапии БВ для большинства пациентов.

Основные функции нормальной микробиоты

* Ферментопродуцирующая (нейтрализация фенольных соединений, гидролиз пептидов и ферментов, метаболизм азот- и углеродсодержащих соединений).

* Синтетическая (молочная кислота, лизоцим, ацидофиллин).

* Защитная (от нежелательной колонизации на конкурентных началах).

* Иммуногенная (лактобактерии повышают активность фагоцитов и лимфоцитов, стимуляция клеточных механизмов защиты) – саногенез.

Биологические свойства молочной кислоты

* Подавление роста бактерий, ассоциированных с БВ.

* Снижение риска передачи ВИЧ.

* Потенциирование действия противовоспалительных цитокинов влагалищного эпителия в отношении вирусов.

* Активация Тх 17 типа.

* Стимуляция дендритных клеток.

* Индукция выработки гамма-интерферона.

Вагинорм С

* Восстанавливает физиологический уровень рН после первой таблетки.

* Эффект сохраняется после прекращения лечения.

* Быстро восстанавливает нормальную кислотность во влагалище, что способствует угнетению условно-патогенной флоры, разрушению биопленок и восстановлению нормальной лактофлоры.

В схемах лечения для беременных Вагинорм С (в сравнении с контрольной группой):

* снижает количество рецидивов в 3,6 раза;

* частота внутриутробного инфицирования плода снижается в 2,4 раза.

Схемы назначения аскорбиновой кислоты (АК) интравагинально

* У пациенток с высоким риском преждевременных родов профилактически со 2 триместра – по 1 таб. АК (вагинорм-С) 1 раз в 3 дня.

* Терапия БВ – схема 1+7: 1 та. АК на ночь в день начала терапии + Далацин 7 дней + 1 таб. АК на ночь 5 дней после Далацина.

* Терапия БВ – схема 3+3+3: 1 таб. АК на ночь раз в 3 дня + Далацин 3 дня + 1 таб. АК на ночь раз в 3 дня после.

Лечение вульвовагинального кандидоза (ВВК) с позиции доказательной медицины

Осложненный ВВК

* Тяжелый.

* Рецидивирующий (4 и более раз в год).

* Non-albicans.

* Сниженный иммунный ответ (беременность, декомпенсированный сахарный диабет и др.).

* Может быть маской других заболеваний (герпес).

Критерии тяжести вагинита

* Выраженная эритема.

* Отечность.

* Экскориации.

* Трещины слизистой.

Лечение тяжелого ВВК

Тактика — увеличение длительности терапии, что позволяет улучшить клинический ответ.

* Флуконазол (Дифлюкан) 150 мг — 2 капс. с интервалом 72 ч. (1 и 4-й дни).

Осложненный ВВК

4 и более эпизодов симптомного, острого вагинита, вызванного Candida в течение 12 мес.

Принципы терапии

* Добиться устранения симптомов и микологической эрадикации, купируя рецидив.

* Поддерживать отсутствие роста при помощи супрессивной поддерживающей противорецидивной терапии.

Терапия осложненного рецидивирующего ВВК (РВВК)

* Купирование: флуконазол (Дифлюкан) 150 мг — 3 капсулы (1, 4, 7 дни) либо топические агенты 10-14 дней.

* 2-й этап — поддерживающая супрессивная терапия: флуконазол (Дифлюкан) 150 мг — 1 р/нед в течение 6 мес.

Такой режим терапии Дифлюканом позволяет контролировать симптомы: клиническая эффективность составляет 91%.

Особенности лечения РВВК

* Часто рецидивирует.

* Во время беременности у пациенток с РВВК длительность безрецидивного периода минимальна.

* Препараты не помогают.

Возможные причины неэффективности лечения РВВК

1. Неправильный диагноз.

При постановке диагноза ВВК только по клиническим проявлениям до 50% женщин имеют иную генитальную или экстрагенитальную патологию (герпес и др.).

2. Частое рецидивирование заболевания

Теории, объясняющие рецидивы ВВК

* Кишечный резервуар.

* Неполная элиминация из влагалища.

* Половая передача.

* Повышение вирулентности Candida.

* Потеря резистентности, обусловленной бактериальной флорой.

* Генетическая предрасположенность.

* Местное нарушение иммунитета во влагалище.

3. Несоблюдение схемы лечения

* недостаточная доза;

* недостаточная длительность терапии;

* прерывистость терапии.

* сохранение очага реинфекции;

* половая передача.

5. Резистентность возбудителя.

6. Предрасполагающие факторы.

Проблемы в лечении РВВК

Ожидание «излечения навсегда» невозможно! Есть возможность лишь снизить частоту рецидивов и наиболее эффективной в этом отношении зарекомендовала себя схема приема в течение 6 месяцев. При этом очень важно использование именно оригинального препарата, поскольку эффективность дженериков ниже, а частота рецидивов выше.