Ведение пациентов с ГПРЛ: проблемы и пути решения. Международные рекомендации и мнение экспертов

Пролактиномы: диагностика, лечение и ведение во время беременности

Аннамария Калао

Пролактиномы широко распространены и составляют 40% всех опухолей гипофиза (около 6 случаев на 1 млн населения).

До сих пор обсуждается зависимость частоты встречаемости пролактином и симптоматики от пола, что объясняется разным гормональным фоном.

Диагностика

Однократное повышение уровня пролактина в крови выше 250 мг\л еще не свидетельствует о наличии пролактиномы. Необходим повторный забор и исключение медикаментозной гиперпролактинемии (прием рисперидона, метоклопромида и других препаратов, используемых в психиатрии, которые могут приводить к повышению уровня пролактина).

В случае если пациентка не принимает никаких лекарственных средств и пролактин составляет 100-200 мг\л или выше, как правило, одного определения достаточно для постановки диагноза. Также можно повторить забор крови в другой день или через 15-20 минут, чтобы исключить повышение уровня пролактина как реакции на стресс.

Наиболее информативно определение уровня пролактина в ранней фолликулярной фазе.

Этиология гиперпролактинемии (ГПРЛ)

Физиологические причины: коитус, физическая активность, беременность, лактация, сон, стресс.

Патологические причины: гранулемы, травмы, опухоли, лучевая терапия, акромегалия, СПКЯ, макроаденома, пролактинома, макропролактинемия, экстрагенитальные заболевания (хроническая почечная недостаточность, цирроз и т.д.).

Медикаментозная ГПРЛ: анестетики, противосудорожные, антидепрессанты, ингибиторы дофаминовых рецепторов и т.д.

Макропролактинемия

Это «идиопатическая» ГПРЛ, является причиной 40% всех ГПРЛ.

Макропролактин – это комплекс пролактина и IgG. Очень часто макропролактинемия не сопровождается появлением специфически симптомов ГПРЛ и гонадной дисфункцией, поэтому в этих случаях всегда нужно исключать макропролактинемию, чтобы избежать необоснованного специфического лечения.

Наиболее распространенные проявления макропролактинемии

* Отсутствие каких-либо симптомов – 61%.

* Только олигоменорея или аменорея – 24%.

* Только галакторея – 13%.

* Галакторея + олигоменорея или аменорея – практически не встречается.

Корреляция уровня пролактина с размерами опухоли

Чем выше уровень пролактина, тем больше размеры опухоли.

50-100 мг\л – микропролактинома.

500 мг\л и более – макропролактинома.

Если отмечается большая разница между размерами опухоли и уровнем пролактина, согласно международным рекомендациям следует провести разведение 1:100, чтобы избежать хук-эффекта и не диагностировать высокие уровни пролактина там, где их нет.

Лечение

При макропролактиноме следует решать проблемы, связанные со сдавлением окружающих тканей.

При микропролактиноме основная проблема – это гонадная дисфункция, а также возможные метаболические нарушения (остеопения, остеопороз).

Медикаментозная терапия: бромкриптин, каберголин, хинаголид, перголид. Чаще всего используются первые 2 препарата (обладают сопоставимой эффективностью). Однако, у резистентных пациенток предпочтительно назначение каберголина – в этих случаях он более эффективен.

Важно отметить, что все агонисты дофамина эффективно снижают уровень пролактина и уменьшают размеры опухоли, однако, в разных дозах. Каберголин в этом отношении обладает преимуществом, поскольку принимать его необходимо только 1-2 раза в неделю, что значительно повышает комплаенс препарата.

Агонисты дофамина – это первая линия терапии, которая помимо снижения уровня пролактина и уменьшения размеров пролактиномы, способствует снижению веса, повышению толерантности к глюкозе, нормализации липидограммы. Эти эффекты развиваются не только напрямую от действия препарата, но и опосредованно.

Размеры опухоли на фоне терапии

В некоторых случаях на фоне лечения снижается уровень пролактина, но не изменяются размеры опухоли. Это свидетельствует о резистентности пролактиномы к выбранному препарату, либо о наличии неактивной аденомы, имитирующей пролактиному.

Причины опухолевой и биохимической резистентности

* Мальабсорбция.

* Снижение количества D2 рецепторов в резистентной опухоли.

* Снижение аффинности D2 рецепторов к агонистам дофамина.

* Альтерация сигнальных рецепторов.

Также причина может скрываться в неправильном подборе дозы каберголина. Препарат безопасно используется в очень высоких дозировках при болезни Паркинсона, при ГПРЛ же назначаются дозы в 30-50 раз меньше. Поэтому при лечении резистентных пролактином, дозу каберголина можно увеличивать. В этом случае 18% макро- и 10% микропролактином оказываются чувствительными к терапии.

При неэффективности высоких доз каберголина или бромкриптина, рекомендуется хирургическое лечение и лучевая терапия.

При таком высокодозированном лечении, следует уделить внимание работе сердца, поскольку один из побочных эффектов каберголина – это развитие валвулопатии. Однако, частота развития этого осложнения не превышает 5% и в рамках популяции является незначительной.

Альтернатива лечения – темозоламид. Применяется для лечения агрессивных опухолей, 73% которых чувствительны к этому препарату.

Прекращать ли лечение ГПРЛ агонистами дофамина?

Бромкриптин – ремиссия у 7-44%, ее продолжительность 2-3 месяца, поэтому прекращать лечение бромкриптином не следует.

Каберголин – ремиссия у 13-31%, но ее продолжительность от 6 до 12 месяцев.

Каберголин чаще бромкриптина приводит к значительному уменьшению размеров опухоли и ее неактивности. Кроме этого, дозу препарата можно постепенно снижать (титрованием) и на фоне этого добиваться длительных ремиссий.

Согласно рекомендаций международного сообщества по заболеваниям гипофиза, продолжительность терапия должна составлять не менее 2 лет, оптимально 5 лет. В этом случае можно добиться значительных успехов и длительной ремиссии (если при снижении дозы уровень пролактина не повышается и опухоль не растет).

Предикторы ремиссии: уменьшение размеров опухоли до полного исчезновения во время терапии, низкий уровень пролактина (ниже, чем при постановке диагноза), длительный прием и низкая доза на момент отмены терапии.

Наступление ремиссии не зависит о пола, возраста, размеров опухоли или уровня пролактина на момент постановки диагноза, а только от чувствительности рецепторов опухоли к агонистам дофамина.

ГПРЛ и менопауза

С наступлением менопаузы у 27% пациенток происходит ремиссия заболевания самостоятельно. Поэтому у таких женщин можно постепенно снижать дозу каберголина до полной отмены при положительной динамике.

ГПРЛ и беременность

ГПРЛ является причиной бесплодия молодых женщин 25-34 лет за счет развития гипогонадотропной аменореи. На фоне ГПРЛ кисспептиновые нейроны экспрессируют рецепторы к пролактину, и, если не устранить пиковые значения пролактина, овуляция не произойдет. Было проведено исследование, которое позволило урегулировать уровни ЛГ и ГНРГ путем воздействия на кисспептиновые нейроны (что может стать еще одним путем лечения бесплодия).

Беременность положительно сказывается на течении заболевания и после завершения лактации у 60% женщин наблюдается ремиссия.

Единственный агонист дофаминовых рецепторов, разрешенный во время беременности – это бромкриптин, поскольку это более старый препарат и по нему проводились исследования, накоплено большое количество данных. Каберголин таких данных не имеет, лишь обсервационные наблюдения, но они указывают на хорошую переносимость препарата, отсутствие негативного влияния на плод и течение беременности, поэтому его прием также безопасен.

Согласно гайдлайнам, с наступлением беременности, лечение ГПРЛ должно быть прекращено, поскольку во время беременности пролактин не может быть низким. При наличии макропролактиномы терапия может быть отменена, если она уже длится долго и с хорошей динамикой. В противном случае лечение должно быть продолжено и пациентка переведена с каберголина на бромкриптин.

Во время беременности присутствует риск увеличения размеров опухоли: у пациенток, не получающих лечения в 20% случаев; у пациенток, получающих лечение – менее 5%.

Риск рецидивов заболевания после беременности крайне низок, поэтому важно провести оценку состояния пациентки заново прежде чем назначить лечение.

Лактация у женщин с ГПРЛ возможна и не должна ограничиваться.

ГПРЛ и СПКЯ

ГПРЛ при СПКЯ выражена незначительно (гораздо ниже 100 мг\л) и может исчезнуть самостоятельно при коррекции инсулинорезистентности и гиперандрогении. Поэтому до назначения агонистов дофамина (предпочтительно каберголин) у пациенток с СПКЯ нужно начинать с коррекции основного заболевания.

Выводы

* Пролактинома – это наиболее распространенный вид гипофизарной опухоли.

* Микропролактиномы чаще встречаются у женщин, а макропролактиномы у мужчин.

* Уровни пролактина помогают в постановке диагноза, однако, важно исключать хук-эффект и макропролактинемию.

* Первая линии терапии пролактином – это агонисты дофаминовых рецепторов, которые имеют высокую эффективность и хорошую переносимость.

* Терапия агонистами дофаминовых рецепторов может быть прекращена у пациентов, принимающих лечение по меньшей мере 2 года с малым объемом остаточной опухоли и нормальным уровнем пролактина. При рецидиве лечение может быть продолжено.

* С наступлением менопаузы или беременности можно ожидать спонтанной ремиссии ГПРЛ.

* ГПРЛ провоцирует нарушения менструального цикла и бесплодие через кисспептин, ФСГ и прогестерон, таким образом, терапия агонистами дофамина является эффективной в лечении нарушений менструального цикла и бесплодия.

* Прием агонистов дофамина на ранних сроках беременности не приводит к спонтанным выкидышам и осложнениям со стороны матери или плода.

* Бромкриптин является единственным препаратом, разрешенным во время беременности для лечения ГПРЛ, однако, существуют данные о том, что и его аналоги, каберголин в частности, также безопасны.

* Довольно редко происходит увеличение размеров опухоли на фоне лечения, но, как правило, это пациентки, которые ранее не получали лечения.

* Беременность и лактация могут стать причиной спонтанной ремиссии ГПРЛ.

Вопросы

Чем можно объяснить ремиссию ГПРЛ после беременности и родов?

Во время беременности изменяются размеры гипофиза и его кровоснабжение, в результате чего могут развиваться микроинфаркты с некрозом опухоли. В 60% случаев микроаденомы исчезают полностью. Но, возможно, это транзиторная ремиссия. В этой когорте пациенток пока не накоплен достаточный опыт, и они требуют длительного наблюдения.

Максимально возможные дозы агонистов дофамина при стойком высоком уровне пролактина?

3 таб. (1,5 мг) каберголина (Достинекса) в день (7-8 мг в неделю). Бывали случаи назначения до 20 мг в неделю. Если на фоне приема препарата наблюдается снижение уровня пролактина, то при помощи титрования дозу можно увеличивать до максимально переносимой, поскольку препарат безопасен и может применяться в высоких дозах.

Как часто контролировать уровень пролактина во время беременности?

Уровень пролактина во время беременности не контролируется.

Ведение пациентов с ГПРЛ: проблемы и пути решения. Каберголин и беременность

Г.А. Мельниченко

Международное сообщество по ведению ГПРЛ выпустило клинические рекомендации по диагностике и лечению ГПРЛ в 2011 году, которые доступны с российскими комментариями РАЭ на сайте Минздрава, института эндокринологии и изданы отдельной книгой.

Рекомендации РАЭ

* Наиболее благоприятным фоном для зачатия является полная нормализация уровня пролактина и уменьшение размеров опухоли менее 10 см.

* Учитывая физиологические изменения гормонального фона в период гестации (очень высокие уровни пролактина), нецелесообразно проводить измерение пролактина у беременных женщин с пролактиномами.

* При подтверждении факта наступления беременности, терапию агонистами следует отменить.

* У ряда пациенток с макропролактиномами, забеременевших на фоне приема агонистов дофамина, возможно дальнейшее применение медикаментозной терапии, особенно при близком расположении опухоли к хиазме или кавернозным синусам.

Алгоритм ведения пациенток с пролактиномами во время беременности

* Клиническое обследование: микропролактиномы – 1 раз в 3 месяца, макропролактиномы – 1 раза в месяц.

* При стабильном состоянии – клиническое наблюдение, после родов МРТ и анализ на пролактин.

* При наличии признаков роста опухоли, сужении полей зрения, проводится МРТ без контрастирования и возобновляется терапия агонистами дофамина. Если наблюдается улучшение – терапия агонистами дофамина продолжается, при резистентности проводится оперативное лечение. Рутинное проведение МРТ турецкого седла беременным без клинических данных, свидетельствующих о росте опухоли, нецелесообразно.

Каберголин (Достинекс): результаты отечественных исследований (1997-1999 гг.)

Исходное содержание пролактина у больных с различными формами ГПРЛ до назначения достинекса колебалось от 2500 до 5000 мкЕд\мл, которое снижалось до исходного уровня в течение 24 недель терапии.

Дозы, обеспечившие нормопролактинемию: от 0,5 мг\нед. до 2,0 мг\нед.

Женщинам категорически запрещалось беременеть на фоне каберголина (Достинекс) (из-за недостаточной изученности), однако, часть из них беременела после восстановления цикла и рожала здоровых детей 7-9 баллов по шкале Апгар.

Клинический случай комбинированной терапии с бромкриптином: у пациентки с ГПРЛ и аменореей был назначен каберголин (Достинекс) с постепенным повышением дозы от 0,5 до 4,5 мг в неделю в течение года без восстановления менструальной функции; переход на каберголин (Достинекс) 3,5 мг\нед. + бромкриптин 5 мг\сутки, менструальная функция восстановилась через 2 месяца, после наступления беременности агонисты дофамина сразу отменены. Был сделан выбор в пользу комбинированной терапии по той причине, что еще некоторое время назад считалось, что высокие дозы каберголина (Достинекс) приводят к развитию валвулопатий.

Изоформы ПРЛ

* Мономерный пролактин – 23 кДа 80-90%.

* Big-пролактин – димер ПРЛ – 60 кДа 10%.

* Big-big пролактин – комплекс мономерного ПРЛ с IgG – 150 кДа 1-5%.

* Другие формы пролактина – гликозилированный, little-пролактин, фосфорилированный ПРЛ.

Макропролектинемия является биохимической находкой, и такие пациентки не нуждаются в лечении, однако, они не должны оставаться без наблюдения, поскольку в редких случаях макропролактинемия может перейти в истинную.

Клинический случай комбинированной терапии с тамоксифеном: у оперированной пациентки с микроаденомой гипофиза и резистентностью к каберголину (Достинекс), была проведена комбинированная терапия (каберголин (Достинекс) 2 мг и тамоксифен 20 мг (в течение месяца), а затем 40 мг (2 месяца)), которая привела к нормализации менструального цикла и наступлению беременности спустя 1,5 месяца после отмены тамоксифена.

Важно! Тщательно собирать семейный анамнез, поскольку возможно наличие семейных случаев аденом гипофиза.

Вопросы

Пациентка с микропролактиномой и ГПРЛ получает Достинекс, готовится к ЭКО (трубно-перитонеальное бесплодие). Можно ли проводить стимуляцию овуляции на фоне препарата или следует его отменить?

Отменять не нужно, более того, стоит продолжить прием, поскольку каберголин (Достинекс) снижает вероятность гиперстимуляции яичников.

Нужно ли продолжать прием каберголина (Достинекс) во время беременности при размерах пролактиномы 1 см?

Исходя из особенностей течения беременности – нет. Только в том случае, если обнаруживается рост опухоли, инвазия в кавернозные синусы и т.д.

Когда можно начинать планировать беременность от момента начала приема каберголина (Достинекс)?

Через год.

Как долго можно продолжать грудное вскармливание?

Ограничений нет.

Можно ли одновременно с каберголином (Достинекс) назначить КОКи?

Современные исследования показывают, что и КОК и МГТ безопасны на фоне каберголина (Достинекс).

Как поступить, если у пациентки выявляется пролактин в 2-3 превышающий норму, но опухоль не обнаруживается?

Исключить макропролактинемию, заболевания щитовидной железы, медикаментозную ГПРЛ и т.д.

Пациентка принимает психотропные препараты на фоне которых развилась аменорея и ГПРЛ. Препараты отменять нельзя. Можно ли добавить каберголин (Достинекс) и как долго?

Этот вопрос стоит обсудить с психиатром, поскольку природа многих психических заболеваний неизвестна и сложно предугадать действие каберголина (Достинекс). Возможно, стоит пересмотреть основное лечение, поскольку среди психотропных препаратов есть средства в меньшей степени повышающие уровень ПРЛ. Также рекомендуется исключить наличие пролактиномы, поскольку высокий уровень ПРЛ на фоне психотропных препаратов может быть просто маской.