Гиперпролактинемия — всегда ли все так просто?

Гиперпролактинемия

Иловайская И. А.

Нормальный уровень пролактина в крови

• Пролактин (ПРЛ) варьирует в зависимости от используемых наборов.
• Референсные значения:

• 5-25 нг/мл (100-550 мМЕ/л) у женщин репродуктивного возраста;
• 2-15 нг/Мемл (50-300 мМЕ/л) у мужчин и женщин постменопаузального возраста, которые не получают менопаузальную гормональную терапию (МТГ).

Клиника гиперпролактинемии (ГПЕ) у женщин

• Нарушения менструального цикла (МЦ):
• Снижение либидо.
• Галакторея.
• Головные боли.
• Нарушение зрения (при макропролактиномах).

• аменорея;
• олиго- / опсоменорея;
• регулярные ановуляторные циклы;
• недостаточность лютеиновой фазы.

Эпидемиология пролактином

• Распространенность клинически значимых пролактином в общей популяции – от 6-10 до 50 на 100 000 населения.
• При анализе данных 1607 пациентов, получающих медикаментозное лечение ГПЕ, расчетная частота ГПЕ составила около:

• 10 случаев на 100 000 населения для мужчин;
• 30 случаев на 100 000 населения для женщин;
• пик заболеваемости у женщин — 25-34 года.

Механизмы регуляции синтеза ПРЛ и возникновения (ГПЕ)

• Дофамин ингибирует секрецию ПРЛ. Поэтому при наличии препятствий в связи между гипоталамусом и аденогипофизом, когда дофамин не достигает аденогипофиза, возникает ГПЕ. Это могут быть опухоли, не продуцирующие ПРЛ, но сдавливающие ножку гипофиза.
• Некоторые препараты (нейролептики и антипсихотики), разрушающие дофамин, способствуют развитию ГПЕ.
• ТТГ и вазоинтестинальный полипептид (ВИП) в высоких концентрациях стимулируют секрецию ПРЛ. При гипотиреозе 30-35% женщин имеют ГПЕ.
• Нарушение элиминации ПРЛ (почечная недостаточность) удлиняет период полужизни гормона, что также ведет к ГПЕ.

Молекулярные изоформы ПРЛ

• Мономерный ПРЛ с низкой молекулярной массой (ММ 23 kD) — основной биологически активный ПРЛ, обладает высокой рецепторной связывающей активностью. С ним связано все действие гормона на организм. В большинстве случаев (80-85%) эта фракция преобладает в сыворотке крови. Если эта фракция повышается, возникает типичная клиника ГПЕ (истинная ГПЕ).
• Гликозилированный ПРЛ (ММ 25 kD).
• «Малый» ПРЛ или вазоингибин (ММ 16 kD).
• «Большой» ПРЛ (ММ около 0 kD): 2 или 3 связанные молекулы мономерного ПРЛ, образующие димер или тример. Обладает небольшой биологической активностью.
• «Большой-большой» ПРЛ или макропролактин (ММ 100-150 kD): 4 связанные молекулы мономерного ПРЛ, образующие тетрамер, или комплекс мономерного ПРЛ + Ig. Является дополнительной изоформой ПРЛ. Обладает низкой биоактивностью. При нормальном уровне мономерного ПРЛ в сыворотке крови и повышенном макропролактине, клиника ГПЕ отсутствует – феномен биохимической ГПЕ. В таком случае могут возникнуть затруднения в диагностике.

«Биологически активный» ПРЛ не равен «иммунореактивному»

Причины ГПЕ

• Макропролактиномы.
• Микропролактиномы.
• Другие опухоли гипоталамо-гипофизарной области.
• Беременность.
• Стресс.
• Прием некоторых препаратов и др.

По уровню ПРЛ в сыворотке крови сложно определить истинную причину ГПЕ. Только при макропролактиномах наблюдается очень высокий уровень ПРЛ в крови (от 200-300 до 10 000 нг/мл и выше).

Диагностика ГПЕ (рекомендации федеральных и международных гайдлайнов)

• Рекомендуется однократное исследование уровня ПРЛ в крови. Уровень ПРЛ выше референсных значений подтверждает ГПЕ при условии забора крови без излишнего стресса при венепункции.
• У пациентов с ГПЕ и отсутствием симптомов предлагается определить содержание макропролактина.

Физиологические причины ГПЕ

• Стресс.
• Прием белковой пищи.
• Половой акт.
• Беременность.
• Лактация и кормление.
• Сон.
• Физические нагрузки.
• Стимуляция соска и др.

Условия забора крови на анализ уровня ПРЛ

• При отсутствии аменореи необходимо произвести забор крови в первые дни после МЦ в ранней фолликулиновой фазе (5-7 день).
• Необходимо исключить лишний стресс при венепункции и другие стрессы.
• У женщин с аменореей необходимо сдать тест на беременность.
• Исключить патологию в области сосков (травмы передней грудной клетки, Herpes Zoster).
• За день до анализа исключить занятия спортом, сексуальные контакты и тепловые воздействия (сауна), за час до анализа — курение.
• Уточнить, не кормит ли женщина ребенка грудью.
• Исключить перед сдачей анализа гинекологическое обследование, осмотр молочных желез (МЖ).

При ГПЕ все образцы крови должны быть скринированы на макропролактин

• Макропролактинемия — распространенное явление (10-15% от всех случаев ГПЕ).
• Скрининг на макропролактин:

• простая лабораторная процедура;
• позволяет избежать неправильного диагноза, ненужных исследований и неадекватного лечения;
• экономически оправдан.

Выявление причин ГПЕ

У пациентов с нефизиологической симптоматической (истинной) ГПЕ необходимо исключить (строгие рекомендации с высоким уровнем доказательности):

• прием ПРЛ-стимулирующих препаратов;
• гипотиреоз;
• почечную недостаточность;
• другие опухоли хиазмально-селлярной области (МРТ).

Основные критерии диагностики пролактиномы

• Доказанная ГПЕ.
• Явная опухоль гипофиза по данным МРТ.
• Исключение других причин ГПЕ.

Наличие ГПЕ и опухоли гипофиза на МРТ не исключают необходимости поиска других причин ГПЕ, потому что частота случайно выявленных опухолей гипофиза высока, и не всегда эти новообразования являются причинами ГПЕ.

Результаты мета-анализа:

• аутопсийные посмертные исследования — 14,4% опухолей гипофиза;
• радиологические исследования — 22,5 %;
• частота макроаденом — 0,16-0,2%;
• общая примерная частота встречаемости опухолей гипофиза — 16,7%.

Поэтому при обнаружении на МРТ опухоли гипофиза необходимо определить уровень макропролактина и мономерного ПРЛ, ТТГ, креатинина, исключить прием препаратов, влияющих на синтез ПРЛ.

Если женщина предъявляет жалобы и на проявления гиперандрогенемии, необходимо провести полный дифференциальный диагноз. Одной из причин гиперандрогенемии может быть также гиперпролактинемия.

Возможные причины гиперандрогенемии (ГАЕ)

• «Неклассический» вариант врожденной дисфункции коры надпочечников.
• Андроген-продуцирующие опухоли яичников и надпочечников.
• Эндогенный гиперкортицизм (болезнь Кушинга).
• Прием андрогенов / анаболиков.
• Гипофункция щитовидной железы.
• ГПЕ.
• Синдром поликистозных яичников (СПКЯ).

Лечение ГПЕ

• Агонисты дофамина — препараты выбора как при микро-, так и при макроаденомах (высокая эффективность доказана), является т. н. медикаментозной аденэктомией:
• Препарат выбора среди агонистов дофамина — каберголин (Достинекс) — высокая эффективность доказана: при приеме препарата снижается уровень ПРЛ и часто уменьшаются размеры опухолей.
• Схема лечения каберголином: начинается подбор индивидуальной дозы с низких доз (т. к. значительная часть опухолей высокочувствительна к препарату) — 0,5 мг ½ таб. 2 раза в неделю. Через 4 недели производят контроль уровня ПРЛ. При необходимости доза увеличивается вдвое, затем опять через 4 недели повторяется анализ на ПРЛ. И так далее — подбирается индивидуальная доза для пациента, пока не достигается нормопролактинемия.
• Дополнительные показания к назначению агонистов дофамина: ГПЕ в сочетании с нарушениями МЦ при невозможности определить уровень макропролактина и наличии опухоли гипофиза.
• Каберголин хорошо переносится, его можно назначать даже при планировании беременности, поскольку его безопасность в отношении плода доказана.

• нормализуют уровень ПРЛ;
• уменьшают размер опухоли;
• восстанавливают гонадную функцию.

Ответ на лечение каберголином помогает понять причину нарушения МЦ (диагностика ex juvantibus)

• При патологической ГПЕ после нормализации уровня пролактина сразу восстанавливается МЦ (и через несколько месяцев заметно уменьшается объем опухоли гипофиза, если она имеется).
• При макропролактинемии после нормализации уровня ПРЛ не будет отмечаться значительного улучшения МЦ (и динамики размеров опухоли гипофиза). МЦ может несколько сократиться, но ановуляция будет персистировать. В данном случае необходимо искать другие причины нарушения МЦ.

Для медицинских специалистов рекомендуется специальное мобильное приложение от компании Пфайзер для диагностики ГПЕ, которое значительно облегчает построение диагностической и лечебной тактики у конкретной пациентки.

Пролактин и женщина — взаимная любовь или взаимная ненависть?

Хамошина М. Б.

Шестакова И. Г.

Принципиально важные моменты о ПРЛ

• ПРЛ — это пептидный гормон, а не стероидный.
• Высокогомологичен с молекулами гормона роста и плацентарным лактогеном человека.
• Секретируется в передней доле гипофиза.
• Может вырабатываться также в клетках децидуальной ткани, иммунной системы, др. органов и систем.
• ПРЛ регулируется не гормональными препаратами, а регуляторами.
• Это единственный гормон передней доли гипофиза, который находится под постоянным ингибирующим влиянием со стороны гипоталамуса (ПИФ — дофамин).

ПРЛ в норме и выше нормы

• Если уровень ПРЛ в норме — то это «гормон репродуктивного здоровья».
• При сдвигах относительно нормы — «гормон репродуктивного нездоровья».

Органы-мишени ПРЛ

• МЖ (нормальная и опухолевая ткань).
• Яичники (гранулеза, желтое тело).
• Матка.
• Плацента.
• Печень.
• Кишечник.
• Глаза (фоторецепторы сетчатки, хороидная оболочка).
• Лимфатические и иммунные клетки (тимус, тимоциты, лимфоциты, эритроциты, нейтрофилы).
• ЦНС (гипоталамус, черная субстанция, хороидное сплетение).
• Надпочечники.
• Почки.
• Островковый аппарат поджелудочной железы.

Молочная железа и ПРЛ. Пока ПРЛ в норме, он защищает клетки МЖ от бласттрансформации. При увеличении концентрации ПРЛ в крови (вторая фаза МЦ, менопауза), наоборот, способствует возникновению опухолей в МЖ.

Зрение и ПРЛ. Женщинам с бесплодием рекомендуется придерживаться нормального режима сна и бодрствования, а также меньше пользоваться гаджетами, компьютерами, не читать книги в электронном виде.

Надпочечники, островковый аппарат поджелудочной железы и ПРЛ. ГПЕ «приравнивается» к гиперинсулинемии. ПРЛ может симулировать функцию АКТГ.

Классификация ГПЕ в зависимости от причин

• Физиологическая (беременность и др.).
• Патологическая (функциональная и органическая).
• Ятрогенная.

Основные функции ПРЛ у женщин

• Готовит МЖ к лактации.
• Стимулирует образование молока в послеродовом периоде.
• Поддерживает существование желтого тела и образование прогестерона за счет обеспечения механизмов синтеза холестерина.
• Синхронизирует созревание фолликула и овуляцию вместе с гонадотропинами.
• Регулирует объем и состав амниотической жидкости.
• Предполагается, что ПРЛ может выполнять функции иммуномодулятора.

Причины физиологического повышения ПРЛ в крови

• Прием пищи (особенно белковой).
• Сон (независимо от времени суток).
• Физическая нагрузка.
• Гипогликемия.
• Акт сосания, раздражение соска МЖ.
• Стресс.
• Coitus (у женщин).
• Поздняя фолликулярная и лютеиновая фазы цикла.
• Беременность (в среднем в 7-10 раз).
• Первые 3-4 недели после родов.
• Неонатальный период (2-3 недели после рождения).
• Медицинские манипуляции.

ПРЛ, беременность и роды

• Содержание ПРЛ прогрессивно увеличивается с 20-й недели гестации.
• В период беременности отмечается значительное его повышение в крови — до 200-320 нг/л (в 5-20 раз).
• Во время беременности ПРЛ секретируется децидуальной тканью плаценты, высоких цифр достигает его содержание в амниотической жидкости.
• После родов концентрация ПРЛ в сыворотке крови снижается и через 4-6 недель достигает нормальных значений.

Гиперпролактинемия

Последствия ГПЕ

• Циклическая и транзиторная ГПЕ:
• Фармакологическая ГПЕ — всегда функциональная. Уровень ПРЛ в крови 600-900 МЕ/л. Необходимо лечить основное заболевание.

• галакторея, не связанная с деторождением;
• циклическая масталгия;
• ПМС;
• мастодиния;
• ДДМЖ;
• эндокринное бесплодие.

Лекарственные препараты, которые вызывают ГПЕ

• Амфетамины.
• Антагонисты кальция.
• Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов.
• Галлюциногены.
• Леводопа / метилдопа.
• Бенсеразид.
• Резерпин.
• Нейролептики группы фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена, бензамидов.
• Противорвотные средства (церукал, мотилиум и др.).
• Опиаты.
• Трициклические антидепрессанты.
• Синтетические эстрогены.

Синдром ГПЕ у женщин

• Синдром ГПЕ – это сочетание ГПЕ (независимо от происхождения ПРЛ) и нарушений МЦ (или его прекращения), бесплодия, галактореи.
• Также носит названия: «синдром персистирующей галактореи-аменореи», «гиперпролактинемический гипогонадизм».

Клинические симптомы ГПЕ у женщин

• Нарушения МЦ (олиго- / аменорея).
• Генитальный инфантилизм.
• Галакторея, однако, этот симптом отсутствует у большинства женщин.
• Бесплодие, связанное с нарушением овуляции.
• Ожирение, метаболический синдром и инсулинорезистентность.
• Акне и гипертрихоз / гирсутизм.
• Снижение либидо (при сравнении с андрогенными женщинами следует обратить внимание на этот симптом – у них, наоборот либидо повышено).
• Эмоциональная лабильность со склонностью к депрессии.
• Умеренная гиперплазия МЖ, боли в МЖ, инволюционные изменения МЖ.
• Цефалгический синдром.
• Боли в костях и суставах, остеопенический синдром (при стаже аменореи более 1 года).
• Депрессия, сильный стресс в анамнезе (последние 2 года).

Ретроспективное исследование у 104 женщин 33-44 года с ГПЕ

• Бесплодие — 48%.
• Олигоменорея — 29%.
• Головные боли — 39%.
• Галакторея — 24%.

Причины патологической ГПЕ

• Функциональные и патологические заболевания гипоталамуса (внутричерепная гипертензия, опухоли, артериовенозные пороки, облучение, травма или сдавление ножки гипофиза).
• Заболевания гипофиза (аденомы, синдром «пустого» турецкого седла, опухоли, кисты).
• Первичный гипотиреоз.
• СПКЯ.
• Хроническая почечная недостаточность.
• Цирроз печени.
• Заболевания надпочечников (ХНН, ВДКН).
• Гиперэстрогения опухолевого генеза.
• Повреждения грудной клетки.
• Herpes Zoster.
• Прием ряда препаратов (ингибиторы D2-рецепторов, метаболизма и секреции дофамина; ингибиторы МАО; антидепрессанты; антагонисты гистаминовых Н2-гистаминовых рецепторов; стимуляторы серотонинергической системы; агонисты кальция).

Возможные механизмы репродуктивной дисфункции у женщин при ГПЕ

• Угнетение цирхорального ритма гонадолиберина.
• Блокада рецепторов ЛГ в яичниках.
• Блокада положительной обратной связи «эстрогены-гипофиз».
• Блокада ФСГ-зависимых яичниковых ароматаз (поэтому на УЗИ яичники выглядят как поликистозные и в связи с этим нередко возникают диагностические ошибки).
• Угнетение синтеза прогестерона клетками гранулезы.
• Повышение уровня ДГЭА (ДГЭАС).

Синдром ГПЭ в гинекологической практике

• Задержка полового развития.
• Гипоталамический синдром пубертатного периода.
• СПКЯ.
• ПМС.
• Нарушения МЦ.
• Метаболический синдром.
• Климактерический синдром.
• Эндометриоз.
• Болезни МЖ.
• Инфекционно-воспалительные заболевания гениталий.
• Болезни шейки матки.
• Эндокринное бесплодие.
• Беременность и лактация.
• Контрацепция (КОК, ВМК).

Дополнительная диагностика при выявлении ГПЕ

• Тщательный сбор «лекарственного» анамнеза.
• Для исключения спонтанных и стрессовых колебаний — повторные определения уровня ПРЛ в отдельных или объединенных порциях крови.
• Исследование уровня ТТГ и свободного тироксина.
• При нарушении МЦ, синдроме гиперандрогении — определение уровня ЛГ, ФСГ, эстрадиола, тестостерона, ГСПГ, ДГЭА, 17-ОН-прогестерона.
• При нарушении МЦ, бесплодии — исключение прочих причин, которые могут вызвать патологию.
• Исключение заболевания почек, печени.
• Исключение опухолевого генеза заболевания.
• Исследование глазного дна и полей зрения (битемпоральная верхнеквадратная гемианопсия).
• Исследование состояния костной системы (денситометрия, оценка костного метаболизма), особенно при олиго- / аменорее и низком весе пациентки.

Показания к определению уровня ПРЛ в крови

• Нарушение МЦ.
• Бесплодие.
• Галакторея.
• Снижение либидо.
• Задержка полового развития.
• Любое образование в гипоталамо-гипофизарной области (МРТ или КТ).

Лечение ГПЕ

Показания

• Неврологические симптомы.
• Гипогонадизм.
• Галакторея.
• Эндокринное бесплодие.

Основные цели

• Восстановление регулярного МЦ.
• Восстановление фертильности.
• Устранение симптомов ГПЕ: галактореи, масталгии и др.
• При ПРЛ-секретирующей аденоме гипофиза — регресс опухоли или стабилизация ее роста.

Агонисты дофамина

• Бромкриптин — 2,5-7,5 мг/сут, в 2-3 приема во время еды.
• Абергин — 8-16 мг/сут, в 2-3 приема.
• Каберголин — по 0,25 мг 2 р/нед.

Общие принципы применения агонистов дофамина

• Исключение беременности.
• Постепенное увеличение дозы до индивидуальной терапевтической.
• Постепенная отмена препарата после достижения эффекта.
• Немедленная отмена любых агонистов дофамина при возникновении беременности! Прием может быть продолжен только в единичных случаях, и этих пациенток ведут эндокринологи.

Фармакокинетические особенности каберголина

• Снижение уровня ПРЛ в плазме отмечается через 3 часа после приема и сохраняется в течение 7-28 дней у пациентов с ГПЕ и до 14-21 дней — при приеме с целью подавления послеродовой лактации.
• Вследствие длительного периода полувыведения (79-115 часов у больных с ГПЕ) состояние стабильности достигается через 4 недели.
• Прием пищи не влияет на всасывание и распределение препарата.
• При отмене препарата устойчивое подавление уровня ПРЛ может сохраняться в течение 3-6 месяцев.

Сравнительная эффективность Достинекса и Бромкриптина

Доля пациенток с нормальным уровнем ПРЛ в крови при приеме:

• Достинекса / каберголина (по 0,5-1,0 мг 2 р/нед — 24 недели) — 83%;
• Бромкриптина (по 2,5-5,0 мг 2 р/д — 24 недели) — 59%.

Клинические рекомендации для ГПЕ

• У пациентов с резистентными или частично резистентными пролактиномами перед рассмотрением вопроса о хирургическом вмешательстве рекомендуется увеличение доз агонистов дофамина до максимально переносимых (уровень доказательности 1, класс рекомендаций А).
• Каберголин является препаратом первой линии как наиболее эффективный в отношении нормализации уровня пролактина и уменьшения размера опухоли (уровень доказательности 1, класс рекомендаций А). Подход к лечению и мониторированию индивидуален у каждой пациентки.
• Снижение дозы применяемого препарата или его отмена рекомендуется не ранее, чем через 2 года непрерывного лечения при условии длительной нормализации уровня ПРЛ и значительного уменьшения опухоли или отсутствия таковой по данным МРТ головного мозга (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В).
• Пациентку с нарушениями МЦ, галактореей, бесплодием, невынашиванием беременности, неудачами ЭКО необходимо обследовать на наличие ГПЕ.
• Нормализация ПРЛ может быть единственным лечением нарушений МЦ и бесплодия.
• Лечение лекарственной гиперпролактинемии рекомендуется начинать с прекращения приема препарата. Если это невозможно, следует рассмотреть прием альтернативных препаратов. При невозможности отмены или замены, целесообразно назначить агонисты дофамина после консультации психиатра для оценки риска развития психозов.

Лечение бесплодия при ГПЕ

• Лечение ГПЕ иногда достаточно для возникновения беременности.
• При его неэффективности — лечение ГПЕ + стимуляция овуляции / терапия НЛФ / ЭКО.

Поэтапное лечение эндокринного бесплодия

• Коррекция эндокринных нарушений!
• Подготовка эндометрия.
• Контролируемая индукция овуляции.
• Гормональная поддержка лютеиновой фазы МЦ.

Коррекция эндокринных нарушений (ГПЕ)

• Подготовительная медикаментозная терапия для нормализации уровня ПРЛ.
• Лечение основного заболевания при вторичной ГПЕ!
• При отсутствии самопроизвольного восстановления фертильности — индукция овуляции.
• При опухолевом генезе подготовительная терапия проводится отдельным этапом после коррекции уровня ПРЛ.

Аксиомы прегравидарной подготовки к беременности при синдроме ГПЕ

• Беременность должна наступать на фоне нормогормонемии (в т. ч. – нормопролактинемии).
• В период беременности опасность представляет не высокий уровень ПРЛ, а риск пролиферации ткани гормонально-активной ПРЛ-секретирующей опухоли гипофиза.

Лечение галактореи

• При галакторее МЦ часто регулярный.
• Необходимо исключить заболевания МЖ, для которых характерны выделения из МЖ (внутрипротоковая папиллома и др.).
• Галакторея при нормальном уровне ПРЛ не требует лечения.
• Уровень ПРЛ у большинства пациенток (46%) с галактореей — в норме.
• Если галакторея выраженная и ее очевидные причины исключены, то возможно лечение каберголином по 0,25 мг 2 р/нед.
• Галакторея без повышения уровня ПРЛ не является симптомом какого-либо заболевания!
• Но! Беспокоящая пациентку галакторея при ГПЕ (даже при сохраненном ритме МЦ) — показание для терапии агонистами дофамина.
• Каберголин — препарат первого выбора в большинстве клинических ситуаций (уровень доказательности 1В).

Галакторея без ГПЕ

• Галакторея может быть косметической, эмоциональной проблемой, затрагивающей сексуальную жизнь.
• Лечение КОК, андрогенами, даназолом, прогестинами минимально эффективны.
• Агонисты дофамина — препараты выбора. Каберголин по 0,25 мг 2/нед.
• Даже при нормальном уровне ПРЛ и отсутствии микроаденомы агонисты дофамина элиминируют галакторею.

Циклическая масталгия

• Может быть связана с доброкачественной дисплазией МЖ.
• Около 70% женщин испытывают дискомфорт в МЖ накануне менструации, у 10-20% из них это нарушает обычную жизнь.
• Лечение даназолом, витамином Е, тамоксифеном и прочими препаратами — малоэффективно.
• Эффективны агонисты дофамина.
• Каберголин 0,5 мг 1 раз в неделю во 2-ю фазу цикла эффективнее бромкриптина.
• Сравнительная продолжительность ПРЛ-ингибирующего эффекта:

• бромкриптин — 8-12 ч.;
• хинаголид — 24 ч.;
• каберголин — 7-28 дней.