Проблема гиперандрогении в практике гинеколога и современные подходы к лечению.

Проблема гиперандрогении в практике гинеколога и современные подходы к лечению

Балан В.Е.

Гиперандрогении (ГА) – это состояния, обусловленные избыточной продукцией андрогенов, нарушением их метаболизма или действия.

Секреция андрогенов у женщин репродуктивного возраста

* Тека и строма яичников.

* Сетчатая и пучковая зона надпочечников.

* Жировая ткань.

ГА включают в себя весь спектр действия андрогенов на женский организм.

* Гирсутизм: усиление роста волос, увеличение их диаметра и пигментация.

* Себорея и акне: повышение активности сальных желез.

* Анаболический эффект: прогрессирование ожирения.

* Ановуляция: атрезия антральных фолликулов.

* Метаболические нарушения: повышение уровня инсулина, дислипидемия.

Существуют 3 механизма развития гиперандрогении у женщин

1.: Увеличение концентрации андрогенов в крови женщины в связи с увеличением их синтеза.

2.: Уменьшение концентрации глобулина связывающего половые стероиды (ГСПС) и повышение свободной фракции андрогенов (при нарушениях функции щитовидной железы, развитии метаболического синдрома, приема ряда лекарственных препаратов). Чем ниже уровень эстрогенов, тем ниже уровень ГСПС и выше уровень андрогенов и наоборот.

3.: В органах-мишенях (особенности рецепции).

АНДРОГЕНЗАВИСИМЫЕ НАРУШЕНИЯ КОЖИ

* Гирсутизм.

* Акне.

* Алопеция.

Механизм формирования андрогензависмых нарушений кожи

Под действием андрогенов:

* происходит препубертатный рост пушковых и терминальных волос с развитием гирсутизма;

* возникает гипертрофия сальных желез с развитием акне;

* выпадает пушковый волос с затруднением их роста в области скальпа (алопеция).

Гирсутизм

Гирсутизм – чрезмерный рост терминальных волос на теле и лице по мужскому типу (5-25% женщин репродуктивного возраста). При его сочетании с метаболическими расстройствами, может свидетельствовать о рисках для здоровья в целом.

Гипертрихоз – чрезмерный рост пушковых (не пигментированных) волос в различных частях тела (не обязательно является андроген-зависимым).

Диагностика проводится согласно модифицированной шкале Ферримана-Галлвея, основанной на определении гирсутности в 9 андроген-зависимых областях по баллам от 1 до 4-х.

Этиопатогенез гирсутизма

* Повышение образования андрогенов и\или увеличение содержания в кровотоке свободных (биоактивных) форм этих гормонов.

* Усиление процессов андрогенизации на локальном уровне, а именно, повышение чувствительности к андрогенам волосяных фолликулов и сальных желез.

* У пациенток с гирсутизмом, в сосочках дермы выявляется повышение активности фермента 5-α- редуктазы, под воздействием которой происходит конверсия тестостерона (Т) в наиболее мощный андроген дигидротестостерон (ДГТ).

Лечение

Основное лечение – это медикаментозная терапия, направленная на подавление образования андрогенов и\или ингибирование андрогенных рецепторов (АР) на локальном уровне. Воздействуя именно на причину гормонального дисбаланса, можно добиться замедления или полного прекращения чрезмерного роста волос.

Однако, следует предупредить пациентку о том, что лечение длительное, возможно пожизненное (индивидуально) и наиболее эффективно в сочетании с другими методами (модификация образа жизни, косметические процедуры).

Рекомендуется проводить курс лечения не менее 6 месяцев для оценки результатов, смены дозы или класса препарата.

Все методы лечения являются симптоматическими и эффективны лишь в период использования (кроме снижения массы тела). Патогенетического лечения пока не существует.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) в лечении гирсутизма

У женщин, нуждающихся в контрацепции, КОК являются терапией первой линии, поскольку они в большинстве случаев снижают концентрацию свободного Т приблизительно на 50% и замедляют рост волос благодаря комплексному воздействию:

* подавление секреции ЛГ, а значит продукции андрогенов в яичниках;

* снижение уровня свободного Т за счет повышения образования ГСПС в печени под влиянием эстрогенного компонента препарата;

* некоторое снижение продукции андрогенов в коре надпочечников;

* умеренное ингибирование периферической конверсии Т в ДГТ и связывания андрогенов с АР на локальном уровне.

Помимо этого, КОК обеспечивают надежный контроль цикла и контрацептивный эффект.

На сегодняшний день, единственными прогестинами в составе КОК, демонстрирующими антиандрогенную активность в терапевтических дозах являются: ципротерона ацетат (ЦПА), диеногест (ДНГ), дроспиренон (ДРСП).

ЦПА – самый мощный антиандроген, превышает активность ДНГ в 2 раза, ДРСП – в 3 раза и прогестерона – в 10 раз.

Терапию пациенток с ГА следует начинать с прогестинов с антиандрогенной активностью в составе КОК. При выраженной ГА может понадобиться более высокая доза (30-35 мг) этинилэстрадиола (ЕЕ) в сутки для адекватного ингибирования продукции андрогенов.

Гирсутизм: заключение

* Гирсутизм можно эффективно лечить, начиная с применения комбинации нефармакологических методов удаления волос и КОК с антиандрогенным эффектом у женщин, нуждающихся в контрацепции.

* Первый эффект (снижение роста волос) становится заметен лишь через 3-4 месяца, однако, лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев (продолжительность жизни волосяного фолликула) для оценки эффективности применяемого средства.

* Если эффективность терапии недостаточна, могут быть добавлены антиандрогены. Некоторые клиницисты предпочитают изначально назначить КОК + антиандрогены при выраженной ГА.

Акне вульгарис

Роль эстрогенов в коже

* Активируют обмен кератиноцитов.

* Повышают гигроскопические свойства (ГАГ).

* Стимулируют процессы пролиферации эпидермиса.

* Улучшают состояние эластических волокон.

* Модулируют процессы пигментации.

* Стимулируют синтез коллагена, улучшая его структуру.

* Регулируют васкуляризацию кожи.

* Увеличивают секрецию фибробластами ТФР-β-1.

Роль андрогенов в коже

* Регулируют дифференцировку и функциональную активность сальных желез.

* Регулируют цикличность роста волос.

* Замедляют процессы репарации кожи, поддерживают воспаление (в отличие от эстрогенов).

* Стимулируют образование коллагена.

* Поддерживают гомеостаз эпидермального барьера.

Андрогензависимая дермопатия

* В клетках волосяных фолликулов и сальных желез происходит трансформация тестостерона в метаболически активный 5α-дигидротестостерон.

* Воздействие повышенного уровня андрогенов у женщин (более 1%) приводит: к стимуляции роста терминальных волос в андрогензависимых зонах, гипертрофии сальных желез (гирсутизм, себорея); к гиперпродукции сала и гиперкератозу (акне); на коже волосистой части головы к трансформации терминальных волос в пушковые (алопеция).

Этиопатогенез акне

Акне – это хроническое заболевание, которое требует незамедлительного вмешательства и длительного лечения. Даже в легких случаях акне могут сохраняться в течение 4-6 лет, а в более тяжелых, заболевание может продолжаться более 12 лет.

4 ключевых фактора

* Гиперпродукция кожного сала.

* Гиперкератоз.

* Колонизация сально-волосяного фолликула пропионовыми бактериями акне (Propionbacterium acne).

* Воспаление.

Механизм формирования акне

В норме сальные железы обеспечивают гидролипидную мантию кожи (защита и эластичность). При закупорке поры, внутри нее начинает скапливаться сало, вырабатываемое железами и ороговевшие клетки кожи. Развивается воспалительный процесс и неминуемо появляются первые акне. На начальной стадии обычно возникают камедоны (черные и белые угри).

Степень тяжести акне

1 степень: открытые камедоны, поражается лицо, Т-зона (нос, переносица, бровная зона).

2 степень: преобладают закрытые камедоны, поражение выходит за границы Т-зоны, единичные папулы и пустулы.

3 степень: поражено практически все лицо, процесс распространяется на всю переднюю поверхность груди и спину.

4 степень: характеризуется наличием глубоких сливающихся инфильтратов с формированием грубых рубцовых изменений в будущем.

Взаимосвязь акне с уровнем андрогенов

Не всегда уровень андрогенов у женщин с акне повышен! Чаще уровни андрогенов и ГСПС находятся в пределах нормы. Но! Независимо от уровня андрогенов в сыворотке крови, гормональная терапия может быть эффективной.

Роль сальных желез (СЖ)

СЖ действуют как независимый эндокринный орган в ответ на изменения уровней андрогенов и других гормонов (например, кортикостероидов) и являются важным компонентом в рамках регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Гормональные влияния играют важную роль в патогенезе акне. Увеличение продукции и изменение кожного сала под воздействием андрогенов в сальной железе является обязательным фактором развития угрей у всех пациенток.

Лечение акне: консенсус (2009)

* Акне следует вести как хроническое заболевание.

* Требуется раннее и интенсивное лечение.

* Для достижения оптимального результата часто необходима поддерживающая терапия.

* Ранняя, адекватная и продолжительная терапия – лучший способ предотвратить рубцевание кожи.

В зависимости от тяжести акне, косметологами назначаются ретиноиды локально или внутрь, азелаиновая и салициловая кислоты, антибиотики локально или внутрь. И обязательно антиандрогенная терапия, назначаемая акушерами-гинекологами.

Гормональное лечение включает эстрогены, гестагены с антиандрогенной активностью, такие как: ЦПА, хлормадинона ацетат, спиронолактон, ДРСП, дезогестрел и флутамид или вещества, блокирующие образование андрогенов в яичниках (например, КОК, ЦПА и агонисты ГнРГ) или в надпочечниках (низкие дозы кортикостероидов).

КОК особенно полезны при необходимости контроля цикла и\или контрацепции пациенток с акне.

Андрогенная алопеция

Патогенез, изменения в волосяных фолликулах под влиянием андрогенов

* Прогрессирующее укорочение фазы анагена приводит к уменьшению длины волос.

* Пролонгация латентного периода жизненного цикла волоса, т.е. значительная задержка возобновления роста нового волосяного фолликула после отмирания волоса.

* «Миниатюризация» волосяного фолликула. Связываясь с АР корней волос, ДГТ приводит к спазму сосуда, питающего фолликул и постепенному уменьшению фолликулов терминальных волос (миниатюризация) и их трансформации в пушковые волосы.

* При микроскопическом исследовании волосяных фолликулов выявляется их атрофия и полное исчезновение (превращение в соединительную ткань).

Оценка степени андрогенной алопеции у женщин проводится по классификации Людвига.

Лечение алопеции у женщин

* Заместительная гормональная терапия (ЗГТ).

* Антиандрогены (ЦПА).

* Блокаторы 5-альфа-редуктазы- в РФ не зарегистрированы для лечения.

* Блокатор АР (флутамид).

* Поливитамины, микроэлементы и др.

Использование КОК с антиандрогенами при алопеции необходимо начинать как можно раньше, однако, эффективность выражена незначительно при любых методах терапии.

Действие андрогенов и рост волос зависят от ряда факторов

* Уровня андрогенов.

* Локального количества, активности и формы АР.

* 17-гидроксистероид дегидрогеназы (биосинтез андрогенов).

* Ароматазы (андрогены, эстрогены).

* 5-альфа-редуктазы (Т, ДГТ).

* альфа-орнитин декарбоксилазы (катализирующий синтез полиаминов волосяных фолликулов, играющих роль в клеточной пролиферации, дифференцировке и росте).

Таким образом, лечение должно быть длительным, комплексным и дифференцированным.

СПКЯ

Синдром поликистозных яичников – самая частая причина при симптомах ГА.

Распространенность СПКЯ от 5-10 до 20% по данным различных мировых сообществ.

Нарушения при СПКЯ

* Овуляторная дисфункция – 60-75%

* Гирсутизм – 65-75%.

* Гиперандрогенемия – 60-80%.

* Эхографические признаки ПКЯ – 75-90%.

Ожирение, ИР, ГИ, повышение ЛГ, ЛГ/ФСГ не рассматривают в качестве диагностических критериев СПКЯ. Акне и алопецию не следует расценивать как четкие клинические признаки ГА.

Критерии диагностики СПКЯ

По NICHHD \ NIH, 1990

* ГА, выявленная клинически или лабораторно.

* Расстройства овуляции.

* Исключение других причин ГА.

По Adams, 1986

* Увеличение объема яичников более 9 см³.

* Гиперэхогенная, гиперплазированная строма.

* Не менее 8-10 фолликулов, расположенных по периферии.

Диагноз СПКЯ может быть выставлен при наличии по меньшей мере 2-х из перечисленных признаков: ГА, хроническая ановуляция, эхографические признаки поликистозных яичников.

Или по меньшей мере одного из эхографических признаков: увеличение объема яичников более 10 см^3,, наличие не менее 12 фолликулов, диаметром 2-10 мм.

Изменения могут быть выявлены в одном яичнике.

Чаще всего встречается полный фенотип СПКЯ.

НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ ГА – НЕДОСТАТОЧНОСТЬ 21-ГИДРОКСИЛАЗЫ

Механизм развития

При недостаточности 21-гидроксилазы не образуется кортизол. Из холестерина синтезируется прогестерон, а из него 17 – ОП прогестерон (его высокий уровень является косвенным признаком надпочечниковой ГА). Повышается уровень ДГЭА и отсутствие кортизола заменяется избытком андрогенов.

Назначение невысоких доз кортикостероидов подавляет синтез АКТГ и снижает синтез 17-ОПК, соответственно уменьшается концентрация андрогенов. Терапия является симптоматической и эффективна лишь на время приема.

Основные направления в терапии ГА

* Снижение продукции андрогенов.

* Повышение синтеза ГСПС.

* Ингибирование энзимов, участвующих в периферической конверсии Т в ДГТ.

* Блокада андрогенных рецепторов.

Фармакотерапия

* Стероидные антиандрогены.

* Нестероидные антиандрогены.

* Ингибиторы ферментных систем.

* Инсулиносинсетайзеры.

* Агонисты ГнРГ

А также различные методы эпиляции.

Выбор метода терапии определяется: генезом заболевания, степенью выраженности ГА, заинтересованностью женщины в беременности.

Истинные антиандрогены

Влияние КОК с ЦПА на метаболические параметры. Сравнение с ДРСП-содержащими КОК

По данным исследований, имеющимся на сегодняшний день:

* ЦПА и ДРСП-содержащие КОК одинаково влияют на углеводный и липидный обмен.

* ЦПА-содержащие КОК являются более эффективными для лечения гирсутизма у пациентов с СПКЯ.

Антиандрогенный эффект ОК

Абсолютно все КОК обладают определенным антиандрогенным эффектом за счет уменьшения синтеза тестостерона в яичниках из-за блокады выброса ЛГ, а также за счет увеличения синтеза ГСПС в печени (действие ЕЕ), что обуславливает увеличение связывания Т и уменьшение его свободной фракции.

Но прямое антиандрогенное действие прогестагена (конкурентная блокада АР) характерно только для ОК, в состав которых входят гестагены с антиандрогенным эффектом (ЦПА, ДРСП, ДНГ).

Наиболее мощным антиандрогеном является ЦПА – он демонстрирует максимально выраженный эффект через 12 месяцев приема при оценке по шкале Ферримана-Голлвея (в 2-3 раза выше, чем другие антиандрогены).

31 исследование, включившее более 12 000 женщин, принимавших КОК с ЦПА показало, что эффективность лечения папулезных и пустулезных элементов акне (редукция более половины элементов) выше, чем при использовании КОК с другим прогестагеном.

Безопасность КОК с ЦПА

* Препарат продается более, чем в 116 странах.

* В январе 2013 года Национальное Агентство по безопасности лекарств и товаров для здоровья во Франции приостановило продажу Диане-35 из-за соображений безопасности. Диане-35 и его дженерики разрешены во Франции только для лечения акне, но в нескольких странах Евросоюза – для лечения акне у женщин, нуждающихся в контрацепции.

* ЕМА опубликовало рекомендации, согласно которым польза гормонального лечения при помощи Диане-35 и ее дженериков, перевешивает риски.

* В своем анализе этого препарата, Комитет по оценке риска ЕМА подчеркивает, что он должен использоваться исключительно для лечения умеренных\тяжелых акне, связанных с чувствительностью к андрогенам и\или с гирсутизмом у женщин репродуктивного возраста. Дополнительная контрацепция во время приема Диане-35 и ее дженериков, не нужна.

* Риск венозной тромбоэмболии общеизвестен и является низким; необходимые предостережения включены в инструкцию по клиническому применению препарата и предупреждают пациенток и врачей, назначающих препарат об этих рисках.

Показания к применению КОК с ЦПА

* Контрацепция у женщин с явлениями андрогенизации.

* Лечение андрогензависимых заболеваний у женщин: умеренная угревая сыпь (акне), особенно распространенные формы и формы, сопровождающиеся себореей, воспалением или образованием папулезно-пустулезных или узелково-кистозных угрей; андрогенетическая алопеция; легкие формы гирсутизма.

Лечебные эффекты ОК с антиандрогенной активностью

* Супрессия уровня ЛГ.

* Снижение секреции андрогенов в яичниках.

* Стимуляция синтеза ГСПС в печени.

* Блокада связывания А с рецепторами.

* Улучшение морфологии яичников.

* Уменьшение дисменореи.

* Косметический эффект: устранение акне, себореи, гирсутизма.

* Регуляция менструального цикла.

* Профилактика гиперплазии эндометрия.

* Контрацептивное действие.

Кому назначать КОК с ЦПА?

* Контрацепция у женщин с андрогензависимыми симптомами.

* Лечение акне, себореи, гирсутизма у женщин, не планирующих беременность.

* СПКЯ, ГА.

SARU.GCYETZ.16.09.1403