Стресс и беременность

Кузнецова И.В.

Факторы, определяющие женскую фертильность

Гипоталамо-гипофизарная система

* Нормальная пульсирующая секреция гонадолиберина.

* Формирование пиковых выбросов гонадотропных гормонов.

* Синхронизация циркадных ритмов.

Нейроны гипоталамуса, включенные в регуляцию секреции ГнРГ, протягиваются до тех областей мозга, где гемато-энцефалический барьер имеет «бреши». Таким образом, нейроны напрямую получают сигналы о внутреннем состоянии организма, его питании и действии других факторов, помогая гипоталамусу «принять решение» о целесообразности или нецелесообразности репродукции на данном этапе.

Яичники

* Достаточный овариальный резерв.

* Рецепторная чувствительность к гонадотропинам.

* Нормальный состав фолликулярной жидкости.

Эндометрий

* Нормальная рецептивность (восприимчивость к продукту зачатия и обеспечение адекватного окна имплантации).

* Баланс окислительно-восстановительных реакций, локальных провоспалительных и противовоспалительных факторов по фазам цикла.

Внешние сигналы

* Нормальное питание.

* Режим сна и бодрствования.

* Нормальная физическая активность.

* Отсутствие болезней.

Стресс

Метаболический

Повышение и снижение массы тела – наиболее значимые метаболические факторы, действующие на репродуктивную систему.

Психологический

Эмоциональный стресс встречается наиболее часто и имеет наибольшую мощность в отношении нарушений репродуктивной системы.

Физический

Смена часовых поясов и климатических условий, нарушение режима, высокие физические нагрузки – наиболее значимые для репродуктивной системы факторы физического стресса.

В процессе реализации стрессовой реакции, органы репродуктивной системы защищаются от наступления беременности в неблагоприятных условиях, формируя инфертильный фенотип. При высокой чувствительности к стрессу или тяжелой стрессовой нагрузке эта защита оказывается чрезмерной, приводя к клинически значимым исходам: нарушения ритма менструаций, АМК, аменорея, идиопатическое бесплодие, в основе которых лежат ановуляция, гиполютеинизм, дисфункция эндометрия.

Первая линия защиты – нейроэндокринные ответы на стресс

Клинически значимые исходы дистрессовой реакции центральной нервной системы: гипоталамическая (стресс-зависимая гипогонадотропная аменорея, транзиторная/функциональная гиперпролактинемия, гипоталамический синдром с гиперкортизолемией, функциональная надпочечниковая или яичниковая гиперандрогения.

Вторая линия защиты – нарушение овуляции

Овуляция – это сложный химический процесс, для которого необходим выброс провоспалительных цитокинов и высокий уровень свободнорадикального окисления.

Но избыток образующихся свободных радикалов должен быть ликвидирован с помощью антиоксидантной системы, работа которой обеспечивается эндогенными факторами наряду с веществами, не синтезируемыми в организме и поступающими извне (например, витамины С и Е, цинк и др.).

При дефиците антиоксидантов развивается окислительный стресс, в результате которого нарушаются процессы созревания ооцита и лютеинизации гранулезы. Ухудшение качества яйцеклетки и гиполютеинизм становятся препятствием на пути наступления беременности.

Третья линия защиты – дисфункция эндометрия

Причины

* Повторные травмы (преимущественно, ятрогенного происхождения).

* Дефицит антиоксидантной системы.

* Инфекции.

* Стресс.

Последствия

* Нарушение метаболизма эстрогенов.

* Нарушение биосинтеза простагландинов.

* Нарушение чувствительности к прогестерону.

* Нарушение действия стероидных рецепторов.

* Нарушение регенерации слизистых оболочек.

Как итог: нарушение рецептивности эндометрия, снижение ответа на гормональные стимулы и прогестероновые влияния, нарушение морфофункциональных характеристик ткани.

Клинические исходы: патологическая пролиферация или атрофические изменения (тонкий эндометрий).

Все перечисленные процессы несут на себя важнейшую биологическую нагрузку не только по защите организма женщины от беременности в неблагоприятных жизненных условиях, но и по защите вида, поскольку стрессовые факторы (особенно микронутриентный дефицит) могут привести к рождению неполноценного потомства.

Осложнения беременности как следствие микронутриентного дефицита

* Самопроизвольный выкидыш и преждевременные роды: дефицит фолатов и витаминов группы В; недостаточность антиоксидантной системы (витамины С и Е, цинк, медь, селен, марганец); дефицит магния, кальция, витамина Д, железа.

* Преэклампсия, отслойка нормально расположенной плаценты, фетоплацентарная недостаточность: дефицит фолиевой кислоты и витаминов группы В; недостаток антиоксидантов; дефицит магния, кальция, витамина Д, витамина А.

* Анемия беременных: дефицит железа; дефицит фолиевой кислоты и витаминов группы В; недостаток антиоксидантов.

* Метаболические нарушения у матерей и детей (углеводный и жировой обмен, костный метаболизм): дефицит фолиевой кислоты и витаминов группы В; недостаток антиоксидантов, дефицит магния, кальция, витамина Д и витамина А

Микронутриентный дефицит связан с высоким риском развития врожденных пороков, поэтому на всех уровнях репродуктивной системы наступление беременности будет тормозиться. Если все-таки зачатие происходит, то беременность может прерваться в I триместре. При сохранении беременности повышается риск ее осложнений и негативных перинатальных исходов. Поэтому микронутриентная поддержка беременности в ситуациях, когда действует стрессовый фактор или наблюдаются последствия его действия, обязательна. Это также относится к случаям применения стимуляции овуляции, когда уровень свободно-радикального окисления заведомо повышен.

Фолатная поддержка фертильного цикла и беременности

Фолиевая кислота, присутствующая в пищевых продуктах, в организме конвертируется в 5-метил-тетрагидрофолат, который является главным фактором цикла однокарбоновых кислот. Фолатный цикл – один из базовых биохимических циклов, необходимый для синтеза аминокислот, ДНК, пуриновых оснований, обеспечивающий рост и деление клеток. Недостаток фолатов или нарушение их метаболизма снижает способность к зачатию, увеличивает риск самопроизвольного выкидыша, частоту гестационных осложнений. Одно из наиболее серьезных осложнений фолатного дефицита – развитие дефектов нервной трубки (ДНТ) у новорожденного.

С позиций профилактики ДНТ особенно важно достаточное потребление фолатов за 3 месяца до зачатия и в 1 триместре. Критичный период – до 28 дня беременности.

Профилактический эффект в отношении фолиевой кислоты (ФК) доказан

Прием фолатов перед зачатием и в первые месяцы беременности редуцирует частоту развития дефектов нервной трубки (ДНТ) по сравнению с отсутствием приема фолатов, плацебо или использованием витаминно-минеральных комплексов (ВМК) без фолатов.

Эффект фолатов в отношении риска ДНТ дозозависим – оптимальный эффект наблюдается при дотации 800 мкг ФК (в составе ВМК).

Гестационные осложнения фолатного дефицита

Повышение риска преэклампсии и преждевременной отслойки плаценты зависят от уровня гомоцистеина, соответственно, от выраженности дефицита фолатов. Эти осложнения беременности возникают во второй половине беременности, поэтому отменять фолиевую кислоту после окончания I триместра беременности (после завершения органогенеза плода) нецелесообразно. Фолиевая кислота должна применяться на протяжении всей беременности.

Какой фолат предпочесть?

Основной метаболит фолатного цикла – 5-метил-тетрагидрофолат, который присоединяет и отдает метильные, формильные и другие группы для синтеза разнообразных соединений. Синтетическая фолиевая кислота, поступая в организм, подвергается превращению с участием дегидрофолатредуктазы (одного из ферментов фолатного цикла) до тетрагидрофолата, затем преобразуется в 5-метил-тетрагидрофолат под влиянием метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR).

Еще одна форма фолиевой кислоты – левомефолат – кальциевая соль 5-метил-тетрагидрофалата, после отщепления ионов кальция превращается в 5-метил-тетрагидрофолат, который восстанавливается в тетрагидрофолат в процессе метилирования гомоцистеина в метионин. Вероятно, применения левомефолата более целесообразно, по сравнению с фолиевой кислотой, у женщин с генетически детерминированной несостоятельностью метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR).

Однако…

Все исследования, подтвердившие эффективность и безопасность дотации фолатов с целью профилактики пороков развития, проведены с применением фолиевой кислоты. И до сегодняшнего дня нет ни одной работы, оценивающей риск пороков развития у детей, матери которых получали левомефолат.

Фолат-зависимое снижение уровня гомоцистеина

Мета-анализ 25 рандомизированных исследования показал, что 800 мкг фолатов в сутки на протяжении 57 дней снижали уровень гомоцистеина на 23%. При этом увеличение дозы до 5 мг приводило к несущественному дополнительному снижению уровня гомоцистеина по сравнению с дозой 800 мкг.

Это еще раз доказывает важность дозы фолатов, а не их формы. Именно 800 мкг ФК дает быстрое насыщение эритроцитов необходимым уровнем фолатов для профилактики пороков развития. А это крайне важно, поскольку часто женщина не планирует беременность и не принимает ВМК в периконцепционный период.

Риски применения высоких доз ФК

Применение, по крайней мере, 600 мкг ФК в 1 триместре беременности – на 38% снижает риск аутизма, но в то же время, чрезмерный уровень фолатов в плазме крови (многократно превышающий норму) в 1 триместре приводит к повышению риска аутизма в 17,6 раз (максимальное повышение риска отмечено при одновременном избытке витамина В12).

Также, по некоторым данным, прием ФК в дозе 1 мг и более в 1 триместре увеличивает риск развития пилоростеноза у плода.

Оптимальная доза ФК

Наименьший риск ДНТ у ребенка наблюдается при уровне фолатов в эритроцитах материнской крови более 906 нмоль\л, который достигается за 4 недели приема ФК в дозе 800 мкг (за 12 недель при 400 мкг). Поэтому эксперты считают необходимым пересмотреть нормы приема ФК для подготовки к беременности и во время нее, с повышением рекомендуемой дозы до 800 мкг в составе ВМК.

Профилактические дозы: 400 мкг для всех женщин (покрывает суточную потребность) и 800 мкг для планирующих беременность и беременных.

Лечебные дозы: 1000 и 5000 мкг в сутки для женщин высокой группы риска при гомозитогной мутации MTHFR, сахарном диабете, эпилепсии или рождении ребенка с ДНТ в анамнезе.

Поддержка фолатов витаминами группы В

В биохимических реакциях фолатного цикла, связанных с преобразованиями гомоцистеина, участвуют витамины В6 и В12. При их дефиците также развивается гипергомоцистеинемия, увеличивается риск тромботических осложнений и анемии.

Максимальное снижение уровня гомоцистеина наблюдается при применении комплекса ФК и витаминов группы В, что обусловливает необходимость дотации указанных витаминов во время беременности.

Беременность и дефицит магния

Магний настолько важен в организации самых разных биохимических реакций, что в медицине описан самостоятельный синдром дефицита магния.

Влияние дефицита магния на течение беременности

* Повышение риска выкидыша или преждевременных родов.

* Повышенный риск коагулопатий.

* Повышенный риск развития нарушения маточно-плацентарного кровотока, преэклампсии.

* Нарушение раскрытия шейки матки в родах и слабость родовой деятельности.

Последствия дефицита магния для плода

* Нарушение внутриутробного развития.

* Низкий вес при рождении.

* Повышение риска тяжелой асфиксии и внутриутробной инфекции.

* Синдром внезапной смерти у младенцев!

Последствия дефицита кальция во время беременности

* Снижение минеральной плотности кости и резистентности твердых тканей зубов беременной.

* Развитие гипертензивных осложнений.

* Негативное влияние на развитие зубочелюстной системы плода, задержка сроков прорезывания временных зубов.

* Нарушение развития костей черепа ребенка: податливость краев большого родничка, открытый малый родничок и сагиттальный шов.

* Внутриутробная задержка роста плода.

Прием кальция по 1,5 г в день уменьшает частоту преэклампсии, снижает риск более тяжелых осложнений, включая отслойку плаценты и смертность. Не вызывает камнеобразования в почках.

ВОЗ рекомендует дотацию кальция в регионах с его низким потреблением с целью профилактики преэклампсии.

Железодефицитная анемия – частая проблема беременности

Анемией страдают 24,8% населения мира и 30% женщин репродуктивного возраста (в основном – ЖДА).

Эксперты ВОЗ рекомендуют женщинам принимать 60 мг железа ежедневно на протяжении всей беременности. Эта доза содержится в некоторых ВМК, в том числе и Элевит Пронаталь.

Анемия приводит к нарушению маточно-плацентарного кровотока и развитию гипоксии у плода, синдрому задержки развития плода.

Дефицит витаминов и нарушения метаболизма плода

Развитие макросомии у плода, как и ожирения у взрослого, провоцируется не избытком, а дефицитом витаминов и минералов, принимающих участие в регуляции синтеза инсулина и чувствительности рецепторов к инсулину. Это, прежде всего, ФК, витамин В12, Д, С, магний, цинк, хром.

Антиоксиданты и риск осложнений беременности

Начало беременности – это активизация свободно-радикального окисления. Осложнения беременности – дополнительный окислительный стресс, оказывающий повреждающее действие на клетки. Антиоксидантная система, в состав которой входят витамины С и Е, а также некоторые минералы, нейтрализует избыток свободных радикалов и препятствует развитию окислительного стресса.

Недостаточность антиоксидантной системы во время беременности может стать причиной самопроизвольных выкидышей.

ВМК с доказанной эффективностью – Элевит Пронаталь

Оценка профилактической эффективности проводилась в течение 6 лет среди 5453 беременных женщин. Это было единственное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (РПКИ), и подобные исследования более выполняться не будут. Проведение РПКИ с участием беременных женщин по этическим соображениям в настоящее время запрещено.

Исследование по оценке эффективности ВМК продемонстрировало значительное снижение различных пороков развития на фоне приема Элевит Пронаталь.

* ДНТ до 92% .

* Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы до 58%.

* Частота пороков мочевыводящих путей до 79%,

* Дефекты конечностей до 81%.

* Врожденный пилоростеноз до 76%.

Вопросы

Если в одной таблетке содержится 100 мкг ФК, то необходимо принимать по восемь таблеток в сутки перед зачатием?

Да. Однако, лучше принимать ФК в составе ВМК, поскольку при назначении каждого из микронутриентов по отдельности, женщине приходится принимать горсть таблеток. Неизвестно, как в этом случае они усваиваются. Поэтому лучше применять перед зачатием поливитаминные комплексы, содержащие 800 мкг ФК.

Какой препарат назначать при тонком эндометрии? Существуют ли комплексные препараты?

Тонкий эндометрий – вариант инфертильного фенотипа. Назначаются витамины Е и С, работающие с эндометрием в определенных дозах. 400-600 мг – адекватная доза, 1 грамм и более подавляет пролиферативные процессы и вызывает развитие апоптоза. Важно добавить цинк – компонент рецепторов эстрогена в эндометрии.
В ВМК эти вещества уже содержатся вместе с витамином А (хорошо влияет на все слизистые оболочки), бета-каротином, селеном, ФК, витаминами группы В. Можно использовать растительные антиоксиданты: коэнзим Q10, ресвератрол.
Добавлять антиоксидантную защиту лучше во второй фазе цикла, оптимально – ближе к окну имплантации.
В большом количестве антиоксиданты могут навредить. Свободнорадикальное окисление необходимо для нормальных процессов в эндометрии и наступления беременности.

ФК выпускается в дозе 1 мг. При необходимости 800 микрограмм назначается 1 таблетка в день. В серии «9 месяцев» одна таблетка содержит 400 микрограмм, получается, что необходимо принимать две таблетки в сутки?

Да, все верно. При непереносимости женщиной поливитаминных комплексов допустимо изолированное применение 1 мг ФК.

Имеется ли необходимость дополнительно назначать всем женщинам препараты кальция с витамином D на этапе прегравидарной подготовки?

Дополнительно вещества назначаются женщинам, заведомо имеющим их дефицит – например, при метаболическом синдроме или СПКЯ.

Перед лечением лучше определить уровень витамина D в крови – для адекватного восполнения его дефицита.

Определять Са в крови не имеет смысла. Обычно его уровень не меняется. Дополнительного назначения Са не требуется, если женщина употребляет регулярно в достаточном количестве продукты, содержащие Са (творог, кунжут).
Для здоровой женщины с учетом особенностей нашего питания достаточно рекомендовать поливитамины с минимальным содержанием витамина D и Са.

Целесообразно ли назначение ФК в дозе 600 микрограмм в целях профилактики женщинам, не планирующим беременность?

Да, вполне. Суточная потребность – 400-800 мкг. Обычно в витаминных препаратах содержится 400 мкг.

Как избежать передозировки витаминов и микроэлементов, учитывая их поступление в организм с питанием?

При назначении препаратов с профилактической целью следует опираться на установленные суточные потребности для каждого вещества. Они рассчитаны на определенный контингент потребителя при среднем обычном питании – для беременных, женщин в постменопаузе, людей с интенсивными физическими нагрузками и т.д. Имеются специальные расчетные таблицы, незначительно отличающиеся для разных регионов.
С лечебной целью применяются другие дозировки.

В одном из родильных домов отследили случаи раннего краниостеноза у доношенных новорожденных, принимавших Элевит на протяжении всей беременности. Ваше мнение?

Имеются плацебо контролируемые исследования, доказавшие эффективность и безопасность Элевита. В них принимало участие 5500 тысяч женщин.
Единичные эпизоды трудно привязать к приему препарата. Необходимо разобрать каждый случай и выявить истинную причину заболевания.
Развитие краниостеноза может иметь генетическую детерминацию либо возникать при любых иных ситуациях вне зависимости от приема Элевита.

Можно ли назначать витамин Е самостоятельно?

Да, это хороший антиоксидант. Назначается до 600 мг в сутки.
Во время подготовки к беременности витамин Е применяется при подозрении на его дефицит. Состояние встречается редко, поскольку вещество содержится во многих продуктах питания (растительных маслах).
Витамин Е имеет антипростагландиновое действие, переключая воспалительные реакции на не воспалительные. Дополнительно к лечению его назначают при незавершенных воспалительных реакциях с исходом, например, дисменорею, предменструальный или любой болевой синдром. Одновременно с ним хорошо использовать омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты.

Касательно акушерства, витамин Е назначается при отягощенном анамнезе: прошлые беременности закончились выкидышами, наличие болевого синдрома и др.

В случае полиморфизма в нескольких генах фолатного цикла по гетерозиготному варианту рекомендуется лечебная или профилактическая доза ФК?

Плохой прогноз при гомозиготном варианте течения заболевания по гену C677T.

При других вариантах гетерозиготного полиморфизма активность фолатного цикла снижается на 30% по этой цепочке, что незначительно повышает риск невынашивания беременности и осложнений гипергомоцистеинемии. Поэтому в большинстве случаев достаточно назначения профилактической дозы. Лечебная доза применяется при наличии отягощенного анамнеза: прошлые беременности закончились выкидышами, имеется угроза прерывания настоящей беременности, гетерозиготная мутация с риском тромбофилии и другие.

По некоторым морфологическим наблюдениям, у беременных, длительно принимавших препараты железа и ВМК по показаниям, в плаценте развились кальцинаты и отложения гемосидерина. Какова взаимосвязь?

Взаимосвязь отсутствует. Причина – в воспалительных изменениях, возникающих при различных состояниях. К примеру, при недостаточности кровообращения в сосудах плаценты и матки возникает локально ишемия, ведущая к возникновению воспаления и разрушению тканей.

На участках воспалительной реакции в начале откладывается фибрин, затем – кальций, закрывающий поврежденные ткани. Железо – элемент свободнорадикального окисления, тоже участвующий в реакциях в зоне воспаления. Поэтому его необходимо назначать под прикрытием антиоксидантов (витаминов группы В).

Как часто определяется уровень фолатов в крови беременным, чтобы не допустить передозировки и избежать рисков, связанных с высоким уровнем фолатов? Необходимо ли определять стартовое значение микронутриентов до наступления беременности для коррекции дефицитных состояний?

Мы не определяем уровень фолатов ни во время беременности, ни на этапе предгравидарной подготовки. Исследование может быть проведено с научной точки зрения или при подозрении на переизбыток у отдельных пациенток (например, принимающих по 8-10 мг фолатов в сутки). В нашей стране продукты питания не фортифицируются ФК, поэтому при приеме рекомендованных доз, передозировка невозможна. Это же касается и определения других микронутриентов.

Потенциального токсического эффекта приема ФК в повышенных дозах вне беременности не выявлено. Обсуждалось вероятное влияние фолатного избытка либо дефицита на риск развития рака молочной железы, но до конца вопрос не выяснен.

В течение какого периода можно ожидать эффект от антиоксидантной терапии при тонком эндометрии? 1-2 цикла?

Монотерапия антиоксидантами положительный эффект не дает. Назначается специфическое лечение в зависимости от причины + ВМК.
Возможно использование ростовых факторов или плацентарной терапии. Гормоны применяются в последнюю очередь, поскольку чувствительность к ним, как правило, снижена.

На фоне приема ФК в стандартных дозах у беременной развилась узловая эритема. Женщина консультирована ревматологом. Как часто встречаются осложнения при приеме этого препарата?

Теоретически имеется возможность развития индивидуальной реакции, на практике такие случаи не встречались. Причинно-следственную связь провести сложно.

При гипергомоцистеинемии в анамнезе имеется ли необходимость назначения ФК совместно с КОК?

Да, поскольку КОК снижают фолатный статус.

Ваше отношение к препарату Фолио (содержит 200 мкг йода и 400 мкг ФК)?

Необходимо принимать по 2 таблетки для восполнения фолатного статуса. Допустимо также применение и 400 мкг йода (2 таблетки) в сутки, поскольку по данным ВОЗ во время беременности возможно назначение до 500 мкг йода в сутки.

Все витамины отличаются по периоду полувыведения (Витамины А и С, например). В комплексных препаратах заведомо заложен эффект кумуляции, следовательно, гепатотоксичный эффект. Поэтому у некоторых женщин наблюдается повышение трансаминаз. Существуют ли критические статьи о применении ВМК?

Критические статьи существуют и всегда будут звучать. Однако, во всем мире и в нашей стране, рекомендуется прием ВМК на этапе предгравидарной подготовки и во время беременности.
Витамин А и С – различные вещества, и период их полувыведения не играет какой-либо значимой роли. Водорастворимые витамины не кумулируются, а витамин С даже не имеет своего депо в организме. Тогда как, например, фолаты накапливаются в печени. При передозировке они выводятся с мочой, при недостатке обратно адсорбируются из мочи. Остальные водорастворимые витамины обладают гепатопротекторным действием.
Передозировка с гепатоксичным эффектом возможна при применении жирорастворимых витаминов, к которым относится витамин А. Поэтому во всех ВМК заложен его минимальный уровень, нередко ниже суточной потребности. Витамин Е в рекомендуемой суточной дозе оказывает гепатопротекторное действие.

Повышение трансаминаз возможно при различных состояниях: метаболических нарушениях, проведение программ ЭКО, неалкогольной или жировой болезни печени, СПКЯ.

Можно ли назначить Фемибион на весь период беременности?

Можно и нужно, как и любой другой поливитаминный препарат. Такой подход касается и омега3 жирных кислот, которые необходимо продолжать принимать и после родов в течение шести месяцев.

При гестационном сахарном также назначается 5 мг ФК?

Такая дозировка рекомендуется при выявленном сахарном диабете до беременности, поскольку нарушен метаболизм в тканях. Касательно гестационного сахарного диабета – вопрос дискутабельный. Однако, и в этом случае наиболее приемлемо назначение фолатов в большой дозе совместно с другими витаминами группы В.

Можно ли назначать Ангиовит курсами на фоне приема КОК?

В Ангиовите содержится большое количество ФК. Имеется комплексный препарат, разработанный для приема на фоне КОК – Лавита. Также можно назначать изолированно ФК совместно с КОК.

Ангиовит содержит 5 мг ФК (5000 мкг), а необходимо только 800 мкг? Как назначать?

Ангиовит и Фолацин – это лечебные препараты. Используются в определенных ситуациях.

В книге «Акушерская агрессия» В. Евсеевич пишет о тератогенном действии поливитаминов в первом триместре.

В нашей стране женщины находятся в состоянии дефицита микронутриентов. Тератогенные действия вещества оказывают при приеме надпороговых доз за пределами суточной потребности в профилактических целях.