Дефицит фолатов и других микронутриентов у женщины существенно повышает риски врожденных пороков развития у плода. Однако, не только фолатный статус матери имеет значение, оказалось, что дефицит фолиевой кислоты или мутации генов фолатного цикла у отца также могут привести к дефектам нервной трубки у плода. В этом вебинаре вы ознакомитесь с рекомендациями по восполнению дефицита фолатов у будущего отца, с рекомендуемыми дозами фолиевой кислоты для беременных и кормящих женщин, узнаете какие формы фолатов наиболее предпочтительны и в каких ситуациях.
ВЕБИНАР СЛЕДУЮЩИЙ
ВЕБИНАР
Тезисы
Предгравидарная подготовка: нужна ли всем женщинам?
Донников А.Е.
Предгравидарная подготовка – это совокупность профилактических и лечебных мероприятий для обеспечения здорового зачатия, физиологического течения беременности и рождения здорового ребенка. Поэтому для каждой женщины, планирующей беременность, предгравидарная подготовка необходима.
Основные задачи
* Оценка фертильности.
* Профилактика экстрагенитальной патологии.
* Профилактика акушерских осложнений.
* Профилактика рождения больного ребенка.
Врожденные пороки развития (ВПР)
В РФ смерть новорожденных в 13,4% случаев связана с дефектами нервной трубки (ДНТ), но чем эффективнее снижается смертность новорожденных по другим причинам, тем выше удельный вес ВПР (в развитых странах 20%).
Причины
* Влияние экзогенных факторов – 2-5% (талидомидная катастрофа, фетальный алкогольный синдром).
* Генетически обусловленные (хромосомные и генные мутации) – 20-30% (с. Эдвардса, Патау, Дауна).
* Мультифакторные – 30-40% (пилоростеноз, расщелина губы и неба, пороки развития нервной трубки, некоторые врожденные пороки сердца). Именно на эти причины может воздействовать предгравидарная подготовка. Мультифакторные причины лежат в основе не только к пороков развития, но и осложнений беременности.
Концепция многофакторной патологии
Обязательно наличие 3 составляющих.
* Окружающая среда и ее воздействие на организм.
* Случайные факторы и обстоятельства.
* Генотип человека, определяющий особенности реагирования на внешние воздействия.
Многофакторная патология является двойственной: с одной стороны, имеется наследственная предрасположенность (генетические маркеры этих патологий – мощный инструмент диагностики), с другой стороны заболевание развивается под воздействием внешних факторов и их устранение может стать первичной профилактикой.
В конце 20 века было сделано открытие, что по крайней мере часть ВПР плода являются предотвратимыми, что было продемонстрировано рядом исследований – у женщин, родивших детей с ВПР, наблюдался дефицит ряда микроэлементов и витаминов (фолатов в частности) в сыворотке крови.
ВПР, ассоциированные с дефицитом фолатов у беременной
* ДНТ: spina bifida, анэнцефалия, менингоцеле.
* Аномалия развития мозга.
* Пороки сердечно-сосудистой системы.
* Расщелина верхнего неба.
* Дефекты конечностей.
* Пороки мочевыделительной системы.
* Омфалоцеле.
* С. Дауна.
Роль флатов в организме
* Синтез белков, фосфолипидов, нейротрансмиттеров.
* Синтез пуриновых и пиримидиновых оснований.
* Репарация и метилирование ДНК.
* Синтез тимидилата, необходимого для деления клеток.
* Метилирование гормонов, липидов и белков.
Поэтому нарушения фолатного статуса всегда являются системными и приводят к широкому спектру заболеваний, а также усложняют течение других патологий.
Причины дефицита фолатов
Млекопитающие не способны синтезировать фолаты и получают их извне из пищевых продуктов и от микрофлоры кишечника (в меньшей степени).
* При тепловой обработке пищи разрушается до 90% фолиевой кислоты.
* Бесконтрольный прием антибиотиков приводит к нарушению состава микрофлоры кишечника.
* Прием ряда фармакологических препаратов нарушает всасывание и снижает концентрацию фолатов в крови (КОК, аспирин и т.д.).
* Повышенная потребность в определенных ситуациях (беременность, избыточный вес, генетические особенности).
Распространенность фолатного дефицита достигает 96% в отдельных группах.
Цели применения фолат-содержащих препаратов
* Лечение определенных клинических состояний: фолиеводефицитная анемия (D52 по МКБ-10) и недостаточность витамина Вс (Е53.8.0).
* Профилактика витаминдефицитных состояний.
* Профилактика рождения детей с ВПР. Именно эта цель вызывает больше всего вопросов, так как подразумевает массовое применение относительно высоких доз фолатов.
Когда начинать прием фолатов?
Наиболее критичный период формирования всех систем эмбриона – это первые 28 дней после зачатия, и к этому времени в организме уже должен быть сформирован определенный запас фолиевой кислоты, поэтому назначение фолатов на этапе постановки женщины на учет, является запоздалым. Профилактика дефицита должна начинаться за 2-3 месяца до зачатия.
Оптимальная доза фолатов
Согласно приказу 572н беременным рекомендуется 400 мкг фолатов в сутки. Однако, были проведены исследования, которые продемонстрировали:
* Доза-зависимый эффект по предотвращению пороков развития.
* Доза-зависимое снижение уровня гомоцистеина.
* Высокие дозы фолиевой кислоты увеличивают число зачатий, а также уменьшают жалобы на тошноту и рвоту во время беременности.
Но…
* Чрезмерно высокие уровни фолатов в плазме крови беременных могут быть ассоциированы с риском развития ожирения, инсулинорезистентности и некоторых опухолей у детей.
* У пожилых при избытке фолатов возрастает риск когнитивных нарушений.
Поэтому дозировка фолатов зависит от конкретной клинической ситуации и должна быть строго индивидуальной.
Генетические особенности пациентки как причина повышенной потребности в фолатах
Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) – это наиболее изученный ген, играющий одну из основных ролей в фолатном цикле. В зависимости от генотипа MTHFR в крови определяется различный уровень гомоцистеина, который является маркером фолатного статуса. Но, при избытке фолатов, негативное влияние патологического генотипа MTHFR существенно компенсируется. Таким образом, введение фолатов извне может устранять негативное влияние мутаций генов фолатного цикла.
Однако, не все генотипы MTHFR способны усваивать фолаты одинаково. Если при нормальном генотипе принять усвояемость за 100%, гетерозиготное носительство дефектного аллеля (кодирующего функционально неполноценный фермент) усваивает примерно 60%, а при гомозиготном носительстве – лишь 20%. Поэтому суточная доза 400 мкг фолиевой кислоты достаточна только для 45-50% пациентов с нормальным генотипом. Назначение 800 мкг позволяет обеспечить необходимый фолатный статус 85-90% пациентов (нормальный генотип и гетерозиготы), однако 10-15% пациенток (гомозиготы) требуют еще более высоких доз.
Эффективность применения 800 мкг\сутки фолиевой кислоты была доказана клинически. В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании препарата Элевит Пронаталь (доза фолиевой кислоты 800 мкг) принимали участие 5453 женщин, при этом продолжительность исследования составила 6 лет. ДНТ и другие ВПР у плодов женщин, принимавших Элевит встречались крайне редко, в отличие от группы плацебо, где ВПР встречались в 2-5 раз чаще.
Поэтому рекомендуемые дозы следующие
Вне беременности – 400 мкг фолиевой кислоты в сутки.
В преконцепционном периоде, при беременности и лактации – 800 мкг\сутки.
Для пациенток с отягощенным акушерским анамнезом, особенно если во время предыдущих беременностей наблюдались ВПР плода – до 4000 мкг в сутки.
Но…
Дефекты генов ферментов фолатного цикла у плода имеют даже большее значение, чем у матери, т.е. роль отца также важна. В частности, если у мужчины имеется ДНТ, или в анамнезе была беременность с ДНТ с любой партнершей, это рассматривается как ситуация высокого риска и требует повышения дозировки фолиевой кислоты у партнерши до 4000 мкг\сутки при планировании беременности.
Выбор формы фолата
В большинстве препаратов используется фолиевая кислота. В качестве альтернативы рассматривают 5-метилфолат, но важно понимать, что это не эквивалентные вещества.
Фолиевая кислота при попадании в организм метаболизируется в 5-метилфолат, который и принимает участие в фолатном цикле. Ферментные системы, обеспечивающие это преобразование, широко представлены в различных органах и тканях, участвующих в транспортировке фолатов к клеткам-мишеням. Эффективность этих систем столь высока, что только при очень высоких дозах фолиевой кислоты, ее можно обнаружить в кровотоке в неизмененном виде. В профилактических дозах обе формы фолатов не имеют существенных отличий с точки зрения насыщения организма, поэтому гораздо важнее не форма используемого препарата, а доза фолатов. Целесообразно использование 5-метилфолата в составе КОК, т.к. эстрагены нарушают всасывание в кишечнике фолиевой кислоты.
Важно отметить, что ВПР развиваются не только на фоне дефицита фолатов, но и дефицита других витаминов и микроэлементов, поэтому профилактика ВПР более эффективна при использовании фолиевой кислоты в сочетании с витаминно-минеральными комплексами.
Эффективность фолиевой кислоты была настолько убедительна, что Венгерское РКИ было прекращено досрочно. Отныне исследования по профилактике ДНТ не проводятся с использованием плацебо по этическим соображениям.
Заключение
* Поскольку нельзя полностью исключить риск негативного влияния передозировки фолатов, требуется персонализированный подход к выбору дозу.
* Основной причиной индивидуальных различий в потребности в фолатах является полиморфизм генов ферментов фолатного цикла, что делает фармакогенетический подход оправданным при назначении фолатов.
* Важную роль играет не только генотип матери, но и отца.
* Существуют убедительные данные о защитном эффекте в отношении ВПР 800 мкг фолиевой кислоты.
* Использование альтернативных источников фолатов не продемонстрировало преимуществ перед традиционно используемой фолиевой кислотой.
Вопросы
В лекции указано, что контрацептивы существенно влияют на всасывание фолатов. Однако, фармацевтические компании, выпускающие два вида КОК – с содержанием КОК и без, проводят исследования, указывающие на то, что прием таких препаратов на всасывании фолатов практически не отражается.
В КОК применяется 5-метилфолат, именно он лучше всасывается на фоне их приема. Проведены многочисленные исследования о применении различных форм фолатов. Доказано, что 5-метилфолат хуже активирует систему трансформации фолиевой кислоты в печени, чем интактная фолиевая кислота. Вероятно, именно поэтому в КОК содержится комбинация 5-метилфолата с интактной фолиевой кислотой.
У женщины в анамнезе – две неразвивающиеся беременности, имеются гомозиготные мутации MTHFR, гипергомоцистеинемия. Спустя какое время после начала лечения фолиевой кислотой можно оценивать уровень гомоцистеина?
Через две-три недели. Далее пациентка ведется под контролем уровня гомоцистеина. Пациентки именно с гомозиготными мутациями MTHFR хорошо реагируют на высокие дозы фолатов.
Как в рутинной практике можно оценить недостаточность фолиевой кислоты, кроме контроля уровня гомоцистеина?
Определятся уровень фолатов в крови, но это дорогостоящее исследование и проводится не во всех лабораториях. Поэтому анализ выполняется в конкретных клинических ситуациях, когда имеются серьезные проблемы – например, тяжелая железодефицитная анемия. Говоря о прегравидарной подготовке, с практической точки зрения гомоцистеин – наиболее предпочтительный маркер.
Фолиевая кислота принимается в течение всей беременности либо в определенные сроки?
Мнения расходятся. «Минимальные» рекомендации говорят, что для профилактики формирования пороков развития у плода рекомендуется начинать применять фолиевую кислоту за два-три месяца до наступления предполагаемой беременности и ограничиваться первым триместром. В тоже время, имеются рекомендации о приеме фолиевой кислоты на протяжении всей беременности. Поскольку на фоне ее использования снижается количество жалоб, улучшается течение беременности и снижается тяжесть акушерских осложнений.
В периоде лактации большая доза фолатов теряется с грудным молоком, поэтому также рекомендуется поддерживать кормящую маму такими же дозами фолиевой кислоты, как во время беременности.
Вредны ли большие дозы фолиевой кислоты? Как вы относитесь к назначению фолацина, содержащего 5 мг фолиевой кислоты беременным, не относящимся к группе риска?
Предельно-допустимые концентрации фолиевой кислоты во много раз превышают пять миллиграмм. Поэтому фолацин безопасен для применения. Иначе этот препарат не был бы разрешен к применению.
Насколько оправдана такая высокая дозировка в конкретном случае, зависит от клинической ситуации. Но принадлежность к группе риска сложно определить без проведения прямого генотипирования. Если же имеются даже косвенные данные, что пациентка относится к группе риска, то лучше умеренная передозировка фолатов, нежели их недостаток.
Доза фолиевой кислоты в программе прегравидарной подготовки?
Рекомендуемая доза – 800 мкг/сут. для женщин, не относящихся к группе высокого риска. При носительстве гомозиготного редкого аллеля MTHFR дозировка увеличивается до 4 000 мкг/сут.
Рекомендуемые дозы и сроки для приема фолиевой кислоты?
Для женщин и мужчин – по 800 мкг/сут за два-три месяца до предполагаемого зачатия.
Для женщин – по 800 мкг/сут на протяжении всей беременности и периода лактации. После прекращения кормления грудью – 200 мкг/сут.
Имеют ли поливитамины доказательную базу?
Проведены венгерские исследования, доказывающие большую эффективность применения поливитаминных препаратов с содержанием фолиевой кислоты по сравнению с препаратами только фолиевой кислоты, даже с более высокой дозировкой фолатов.
Цифры гомоцистеина и фолиевой кислоты выше нормальных значений в два раза на фоне ангиовита. Продолжать ли прием препаратов фолиевой кислоты?
Достигнута поставленная задача: высокие дозы назначаемой фолиевой кислоты предназначены для повышения ее уровня в крови. В дальнейшем в ответ на лечение ожидается понижение уровня гомоцистеина.
Что кроме приема фолиевой кислоты необходимо для прегравидарной подготовки?
Объем исследований большой:
Тщательное обследование у специалистов: терапевта и акушера-гинеколога. При выявлении заболеваний проводится коррекция этих нарушений.
Лабораторные исследования – для исключения инфекции.
Оценка иммунной системы по определению антител к различным возбудителям: вирусу краснухи и герпеса, токсоплазме, цитомегаловирусу. Важно понимание наличия или отсутствия протективного иммунитета до зачатия, чтобы адекватно оценивать степень риска инфицирования плода и, при необходимости, провести вакцинацию.
Предлагается исследовать уровень витаминов перед началом их использования. Из-за дороговизны, женщины отказываются от обследования. Что кроме фолатов назначать до 12 недель беременности?
Исследования дорогие, а результаты не всегда точные и малоинформативные. И в стране имеется очень немного специалистов, способных по результатам анализов сделать заключение об избытке или недостатке определенного витамина. Поэтому для профилактики назначаются поливитаминные препараты – например, Элевит Пронаталь, который использовался в венгерском исследовании.
Если женщина нуждается в фолиевой кислоте более чем 800 мкг/сут, доза поливитаминов не увеличивается во избежание развития гипервитаминоза. Дополнительная доза достигается за счет назначения чистой фолиевой кислоты.
Во время беременности лучше применять поливитамины или моновитамины? Уровень, каких микроэлементов необходимо определить в крови, чтобы назначить монотерапию?
Желательно определить уровень железа. При выявлении его дефицита проводится специфическая терапия.
Касательно витаминов, лучше назначать поливитаминные препараты, поскольку они сбалансированы по всем компонентам.
Кто назначает препарат фолиевой кислоты партнеру: уролог или гинеколог?
При обследовании гинеколог должен предложить женщине провести генотипирование совместно с партером. Исходя из результатов исследования о генотипе акушер-гинеколог рекомендует дозу витаминов как женщине, так и ее партнеру.
На фоне приема высоких доз фолиевой кислоты не снижается уровень гомоцистенина у беременной. Чем это можно объяснить?
В лекции шла речь лишь об одной причине повышения гомоцистеина – генетическом дефекте. В этом случае, судя по описанию, имеются другие факторы, которые необходимо искать прицельно.
Существуют ли монопрепараты метафолина или он содержится только в комбинированных средствах?
Метафолин всегда используется в комбинации с фолиевой кислотой.
Можно ли использовать Фемибион у женщин из группы риска по ВПР или это только профилактический препарат?
Фемибион – содержит фолиевую кислоту и 5-метилфолат. Суммарная дозировка эквивалента 400 мкг фолиевой кислоты. Нет публикаций, однозначно доказывающих преимущества 5-метилфолата перед обычной фолиевой кислотой для профилактики ВПР при пергравидарной подготовке. Учитывая низкую суммарную дозировку фолатов в этом препарате адкеватная доза фолатов будет достигнута только у примерно половины пациенток.
Цели назначения витамина Е при беременности в первом триместре?
Тема дискутабельна. Но важно избежать передозировки, имеющей негативное влияние.
Ваше отношение к женщинам, предпочитающим получать все витамины из пищи? Как убеждать этих пациенток? Существуют ли материалы для беременных о важности прима фолиевой кислоты?
О пользе фолиевой кислоты опубликовано много информации. Имеются материалы, в которых рассчитывается количество тех или иных пищевых продуктов, необходимых для обеспечения организма беременной фолиевой кислотой в течение суток. Например, в пересчете на шпинат, выходит несколько килограмм зеленной массы в день, зерновые – 1,5 кг в день. Получается нереальное количество пищи (в два-три раза больше привычного объема), которое необходимо употребить в течение дня. Аргументы, как правило, действуют и женщина понимает, что оказывается в состоянии существенного дефицита фолатов, который невозможно восполнить «естественным» путем. Такая же участь ждет и вегетарианцев, поэтому этой категории пациенток рекомендуется принимать поливитамины даже вне беременности.
Доза фолиевой кислоты для здорового мужчины не из группы риска?
Для здоровых мужчин конкретные дозировки пока не определены. Рекомендуемая доза – 200-400 мкг/сут.
Андрей Евгеньевич! Не понятна ссылка на книгу "Гин эндокринология" Серов, Прилепская, Овсянникова 2004 – 428 под тезисом " В России аномалии развития нервной трубки являются причиной смерти новорожденных в 13,4%. ( слайд "Врожденные пороки развития")
ответить