Гиперпластические процессы эндометрия

Современный подход к диагностике и лечению гиперплазии эндометрия

Гродницкая Е.Э.

Использовать с ранее одобренной лекции

Эпидемиология рака эндометрия (РЭ) в России

* За 6 лет (2007-2012 гг.) заболеваемость увеличилась на 16,4%.

* За последние 20 лет прирост заболеваемости РЭ составил 65%.

* В структуре злокачественных новообразований у женщин РЭ занимает 2 место после рака молочной железы.

Определение (ВОЗ)

Гиперплазия эндометрия – это спектр морфологических изменений, варьирующих от 

доброкачественных до предзлокачественных поражений, обусловленных 

ненормальным гормональным воздействием.

Эстрогены – это основной фактор, вызывающий пролиферацию эндометрия, который 

при отсутствии достаточного влияния прогестерона, прогрессирует в железистую гиперплазию.

Факторы риска развития гиперплазии и рака эндометрия

* Бесплодие, ановуляция.

*Синдром поликистозных яичников (увеличение продукции предшественника эстрогенов андростендиона).

* Ожирение (увеличение экстрагонадной продукции эстрогенов).

* Нарушения углеводного обмена.

* Гиперинсулинемия, характерная для первых четырех факторов.

* Поздняя менопауза.

*Экзогенная эстрогеновая стимуляция (гормональная заместительная терапия, тамоксифен).

* Эстрогенпродуцирующие опухоли.

* Синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак).

Классификация гиперплазии эндометрия (ВОЗ, 1994 г.)

Типичная гиперплазия

* Простая гиперплазия без атипии.

* Сложная гиперплазия без атипии (аденоматоз без атипии).

Атипическая гиперплазия

* Простая атипическая гиперплазия.

* Сложная атипическая гиперплазия (АГЭ) (аденоматоз с атипией).

Однако, данная классификация трудновоспроизводима, поэтому в 2000 году была предложена альтернативная классификация.

Клиссификация гиперплазии эндометрия (International Endometrial Collaborative Group, 2000 г)

* Гиперплазия эндометрия (простая, сложная).

* Эндометриальная интраэпителиальная неоплазия EIN (простая и сложная АГЭ)

* Аденокарцинома.

Эти критерии более объективны и их получают в результате компьютерной морфометрии, где информативным считается показатель D-score. Он рассчитывается на основе 3-х показателей (объем стромы, поверхностная плотность желез и цитологические изменения). D-score менее 0 – высокий риск РЭ, 1 и более – очень низкий риск РЭ.

Данная классификация объективна, однако, дорогостояща и требует высокой квалификации врача морфолога, поэтому в 2013 г ВОЗ усовершенствовала свою классификацию.

Бинарная классификация ВОЗ (2013г)

Основана на наличии или отсутствии клеточной атипии

* Гиперплазия эндометрия без атипии.

* Атипическая гиперплазия эндометрия \ эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия.

Патогенетические варианты атипической гиперплазии, полипов и рака 

эндометрия по Бохман Я.В.

Первый вариант

Встречается приблизительно в 70% случаев. Обладает следующими 

характеристиками.

* Наблюдаются гиперэстрогения и обменные нарушения.

* Гиперпластические процессы в эндометрии.

* Гиперплазия тека-ткани яичников и синдром поликистозных яичников.

* Течение благоприятное.

* Высокая чувствительность к прогестагенам.

Второй вариант

Встречается приблизительно в 30% случаев. Обладает следующими 

характеристиками.

* Клинически не проявляется.

* Наблюдается атрофия эндометрия.

* Яичники фиброзированы.

* Течение неблагоприятное.

* Чувствительность к прогестагенам невысокая.

Риск прогрессирования в рак эндометрия

Время прогрессии АГЭ в рак составляет от 1 года до 13 лет.

* Простая гиперплазия без атипии – 1%.

* Сложная без атипии – 3-5%.

* Простая атипичная – 8-10%.

* Сложная атипичная – 25-30%.

Клинические проявления гиперплазии эндометрия

* Меноррагия.

* Метроррагия.

* Метроррагия в постменопаузе.

* Бессимптомное течение.

УЗИ диагностика

* Критерий исключения (постменопауза) – ровный однородный эндометрий  ≤ 5 мм.

* При толщине > 5 мм и ˂10 мм в пременопаузе возможно назначение «гормонального кюретажа» (10 дней гестагенов) с последующим  УЗИ контролем.

* Железистая гиперплазия – Мэхо 10-15 мм, редко до 20 мм, эхогенность 

повышена.

* Атипическая гиперплазия Мэхо 15-20, иногда до 30 мм, специфические 

критерии отсутствуют.

* Допплерография. Кровоток внутри слизистой оболочки либо не регистрируется 

(у 75-80% больных), либо визуализируются немногочисленные цветовые 

локусы, как правило, высокая резистентность кровотока.

* Гидросонография – дифференциальная диагностика.

Ультразвуковая картина рака эндометрия, развивающаяся на фоне первого варианта атипической гиперплазии 

* Большая толщина М-эхо, составляющая более половины толщины матки.

* Неровность и нечеткость контуров.

* Повышенная эхогенность.

* Неоднородная внутренняя эхоструктура.

* Внутренние жидкостные включения.

* Неравномерные истончение миометрия, свидетельствующее об инвазии.

* Жидкость в полости матки.

* Интраэндометриальный кровоток в виде множественных, чаще хаотически 

расположенных цветовых локусов, высокая скорость и низкая резистентность 

кровотока.

Ультразвуковая картина рака эндометрия, развивающаяся на фоне второго 

варианта ГЭ (абсолютно неспецифична)

* Невизуализируемый эндометрий.

* Жидкость в полости матки.

* Усиление субэндометриального кровотока.

Однако УЗИ-скрининг не оправдан у бессимптомных женщин в постменопаузе, поскольку 32 исследования на 11 100 женщинах показали низкую чувствительность и специфичность.

Скрининг рака эндометрия

Совместные рекомендации европейского общества медицинской онкологии, европейского общества радиотерапии и онкологии, европейского общества гинекологической онкологии (2016 г.).

1. Скрининг не рекомендован в общей популяции.

2. В группах риска следующие рекомендации.

* Рутинное обследование женщин без симптомов с СПКЯ, ожирением, сахарным диабетом, бесплодием, поздней менопаузой не рекомендуется.

* Монотерапия эстрогенами не должна назначаться женщинам с интактной маткой.

* Если у пациентки с эстрогенпродуцирующей опухолью не была проведена гистерэктомия, необходимо получение образца эндометрия, и в случае отсутствия рака или предрака, дальнейший мониторинг не рекомендуется.

* У пациенток с эпителиальным раком яичников в случае выбора метода лечения, сохраняющего фертильность, рекомендуется получение образцов эндометрия при установлении диагноза.

* Рутинный скрининг рака эндометрия не рекомендован у бессимптомных пациенток, получающих тамоксифен.

Скрининг рака эндометрия в группах высокого риска

* Носители мутаций, ассоциированных с с. Линча или члены семей с предполагаемой аутосомно-доминантной предрасположенностью к колоректальному раку.

* Носители мутаций, ассоциированных с с. Линча имеют 40-60% риск развития колоректального рака и рака эндометрия, а также 9-12% риск развития рака яичников в течение жизни.

* Оценка состояния эндометрия при помощи УЗИ и аспирационной биопсии эндометрия ежегодно, начиная с возраста 35 лет и до гистерэктомии.

* Профилактическая экстирпация матки с придатками должна быть предложена пациентке в возрасте 40 лет.

Инвазивная диагностика рака эндометрия

* Пайпель-биопсия обладает высокой чувствительностью, которая достигает 99,6% в постменопаузе и более 91% в пременопаузе 

* По данным ретроспективного исследования, проведенного у 197 женщин с 

диагностированной атипической гиперплазией эндометрия, подвергшихся 

гистерэктомии, было обнаружено, что риск пропустить рак эндометрия при 

проведении пайпель-биопсии составил 46%, а при проведении раздельного 

диагностического выскабливания – 27%. Поэтому выскабливание более 

предпочтительно. Однако, этот метод тоже не дает 100% результата, поскольку в соскоб попадает не более 60% эндометрия. 

* Гистероскопия также не является достаточно точной и не может быть использована как самостоятельный метод диагностики. По данным систематического обзора ее чувствительность составляет 86,4%, а специфичность - 99,2%. При гистероскопии необходимо получать образцы эндометрия для гистологического исследования.

Диагностика гиперплазии

* Гистероскопия. Чувствительность 75,2%, специфичность 91,5%.

* Биопсия в постменопаузе. Чувствительность 81%, специфичность 98%.

Сравнение эффектов при разных методах лечения ГЭ

Сравнивались эффекты внутриматочной левоноргестрел-рилизинг-системы, прогестинов per os и наблюдения. 

При использовании внутриматочной левоноргестрел-рилизинг-системы (ЛНГ - ВМС) регресс процесса наблюдался в 100% случаев, прогестинов - 54%, а при наблюдении - самостоятельный регресс отмечен в 50% случаев.

По данным большого проспективного исследования у 289 женщин с гиперпластическими процессами эндометрия, у 42,6% из них после проведенной вскоре после установления диагноза гистерэктомии была диагностирована аденокарцинома, которая не была выявлена ранее при использовании всех обозначенных методов диагностики. 

Совместный гайдлайн BSGE и RCOG по диагностике ГЭ (2016 г.)

* Диагноз требует гистологического исследования эндометриальной ткани. Оценка эндометрия должна включать амбулаторную биопсию эндометрия.

* Гистероскопия должна рассматриваться в случае невозможности проведения амбулаторной биопсии эндометрия или ее неинформативности.

* УЗИ имеет роль в диагностике у женщин в пременопаузе (cut off 7 мм) и постменопаузе (cut off 3-4 мм).

* Биопсия эндометрия должна проводиться при гистероскопии в случае диагностики гиперплазии в полипе или локальном поражении.

* Использование КТ, МРТ, биомаркеров в рутинной практике не рекомендуется.

Лечение гиперпластических процессов эндометрия

Представляет сложности, отсутствуют какие-либо рекомендации и гайдлайны. Остаются дискуссионными следующие вопросы

* Лечить или наблюдать гиперплазию эндометрия без атипии.

* При атипической гиперплазии использовать медикаментозную или оперативную терапию с учетом большого числа случаев невыявленного рака.

* Выбор лекарственного препарата и его адекватная доза.

* Оптимальная длительность лечения.

* Схема наблюдения.

Критерии выбора гормональной терапии

* Морфологическая характеристика процесса

* Возраст пациентки

* Репродуктивные задачи

* Сопутствующие патологии

* Дополнительные цели

* Метаболический статус

* Противопоказания

По данным систематического обзора и мета-анализа РКИ, использование ЛНГ - ВМС оказалось гораздо более эффективным в лечении простой и сложной гиперплазии эндометрия без атипии по сравнению с прогестинами.

Лечение простой гиперплазии эндометрия без атипии в репродуктивном 

периоде

1. ЛНГ - ВМС

2. Гестагены во 2 фазу цикла.

3. КОК.

4. Стимуляция овуляции, если женщина планирует беременность.

5. Снижение веса, инсулинсинтетайзеры в качестве дополнительной терапии.

Длительность терапии минимум 6 месяцев, при терапии в течение 1 года, риск 

рецидива снижается в 1,5 раза.

Лечение простой гиперплазии эндометрия без атипии в период пери- и 

постменопаузы

Перименопауза

* ЛНГ - ВМС .

* Гестагены в циклическом режиме.

* КОК с учетом соматического состояния и противопоказаний.

* МГТ.

Постменопауза

Гестагены в постоянном режиме – морфологический и клинический эффект должен 

быть установлен в течение 3-4 месяцев, в противном случае – решение вопроса об 

оперативном лечении.

Совместный гайдлайн BSGE и RCOG по ведению гиперплазии эндометрия без атипии (2016 г.)

* Женщина должна быть проинформирована, что риск прогрессирования гиперплазии без атипии в рак составляет менее 5% за 20 лет.

* Наблюдение и контроль за состоянием эндометрия посредством биопсии эндометрия может рассматриваться, особенно в случае отсутствия факторов риска или возможности их устранения.

* Лечение прогестагенами рекомендовано женщинам, у которых не произошло регресса за время наблюдения, или в случае аномальных маточных кровотечений.

* Терапия первой линии – ЛНГ-ВМС.

* Для женщин, отказавшихся от ЛНГ-ВМС препараты выбора – гестагены в непрерывном режиме МПА 10-20 мг\день или норэтистерон 10-15 мг\день.

* Длительность терапии минимум 6 месяцев.

* Гестагены в циклическом режиме не рекомендуются.

КОК могут применяться для лечения и профилактики гиперплазии эндометрия

* При отсутствии клеточной атипии.

* У женщин репродуктивного возраста и в периоде перименопаузы.

* У женщин, не планирующих беременность.

* У женщин, заинтересованных в дополнительных неконтрацептивных преимуществах КЛОК.

* При отсутствии противопоказаний.

Онкопротективное действие КОК

* Общий риск рака любой локализации на 12% ниже у женщин, когда-либо использовавших гормональную контрацепцию, в сравнении с теми, кто никогда ее не применял.

* Смертность, связанная с раком яичников, эндометрия и колоректальным раком ниже у женщин, использующих КОК.

* Снижение риска рака эндометрия на фоне КОК был обнаружен еще в 1980 г. Риск был ниже на 45-50%, и риск тем меньше, чем дольше длительность применения. Эффективность уменьшается после прекращения приема КОК, но сохраняется еще в течение 20 лет после прекращения приема.

Эстрогеновый компонент КОК в основном представлен этинилэстрадиолом, а прогестагены широко варьируют и по-разному влияют на трансформацию эндометрия. Наступательный потенциал КОК в отношении к ГЭ определяется тропностью к эндометрию гестагена, входящего в его состав.

Утеротропный индекс (соотношение дозы, необходимой для трансформации эндометрия к дозе, необходимой для подавления овуляции) максимален у диеногеста, в 8-10 раз превышающий таковой у других прогестагенов.

Диеногест – уникальный прогестин IV поколения

Является производным 19-нортестостерона. Особенности его химической структуры обеспечивают уникальный фармакологический профиль за счет сочетания свойств дериватов 19-нортестостерона и дериватов прогестерона.

Свойства дериватов 19-нортестостерона: выраженный трансформирующий эффект на эндометрий, что особенно актуально для пациенток с гиперплазией эндометрия и пациенток с эндометриозом.

Свойства дериватов прогестерона: антиандрогеновая активность и метаболическая нейтральность.

Специфические свойства диеногеста: не взаимодействует с транспортными белками печени (ГСПГ, КСГ), обладает более высокой свободной концентрацией по сравнению с другими прогестинами – 9% (91% связывается с альбуминами), оказывает прямое ингибирующее действие на овариальную продукцию эстрадиола.

По данным исследований in vitro диеногест является перспективным гестагеном в лечении рака эндометрия.

Лечение сложной гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста

1. ЛНГ-ВМС.

2. Гестагены с выраженным трансформирующим действием на эндометрий в 

циклическом режиме.

* Норэтистерона ацета 5-10 мг/день.

* Линестрол 5-10 мг/день.

* Медроксипрогестерона ацетат  5-10 мг/день.

Лечение атипической гиперплазии эндометрия в репродуктивном периоде

Если женщина желает сохранить репродуктивную функцию, то предлагается 

консервативное лечение.

1 Этап – излечение атипической гиперплазии (самостоятельная гормонотерапия) – гестагены, аГнРГ, а также в последние годы появились данные о высокой 

эффективности ЛНГ-ВМС.

2 Этап -  коррекция нарушенного гормонального гомеостаза для восстановления 

нормального овуляторного менструального цикла с целью профилактики рецидива.

Опыт лечения отечественных онкогинекологов

Используются гестагены, аГнРГ и внутриматочная ЛНГ - ВМС

Первые 2 месяца – тест доза. 17ОПК 500 мг 3 раза в неделю в\м или провера 500 мг 3  раза в неделю per os. По завершении этого времени, проводится гистероскопия и раздельное  диагностическое выскабливание. При наличии хорошо выраженного лечебного патоморфоза, терапия продолжается в более низкой дозировке.

Следующие 2 месяца - 17ОПК или провера по 500 мг 2 раза в неделю.

Следующие 2 месяца - 17ОПК или провера по 500 мг 1 раз в неделю.

По завершении этого времени, проводится гистероскопия и раздельное 

диагностическое выскабливание. При наличии полной атрофии эндометрия, 

переход ко второму этапу лечения. 

Данные по ЛНГ-ВМС

В 2010 году был проведен большой мета-анализ (24 исследования, 1001 женщина), который показал, что эффективность ЛНГ-ВМС даже в отношении атипической гиперплазии эндометрия достигает 90%, тогда как эффективность оральных гестагенов не превышает 69%. Также, частота рецидивов меньше при использовании ЛНГ-ВМС. 

В соответствии с гайдлайном BSGE и RCOG органосохраняющее лечение атипической гиперплазии эндометрия EIN и рака эндометрия 1 стадии с целью сохранения фертильности включает следующие пункты

* Пациентка должна быть направлена в специализированный центр.

* Должно быть проедено РДВ с гистероскопией или без.

* Диагноз должен быть подтвержден экспертом патологом.

* МРТ должно быть проведено для исключения инвазии и вовлечения яичников (альтернатива – экспертный УЗИ).

* Пациентка должна быть информирована о том, что подобное лечение не является стандартным, о необходимости тщательного наблюдения и последующей гистерэктомии.

* Рекомендованное лечение: МПА 400-600 мг\день или мегестрола ацетат 160-320 мг\день, однако ЛНГ-ВМС с (или без) аГнРГ также может рассматриваться.

* РДВ, гистероскопия, визуализация должна быть проведена через 6 месяцев.

* В случае отсутствия лечебного патоморфоза должно быть проведено хирургическое лечение.

* В случае полного лечебного патоморфоза рекомендовано планирование беременности.

* Пациенткам, откладывающим реализацию репродуктивной функции, рекомендована поддерживающая терапия.

* Пациенткам с интактной маткой рекомендовано обследование каждые 6 месяцев.

* После реализации репродуктивной функции, рекомендована гистерэктомия, вопрос о сохранении яичников решается индивидуально в зависимости от возраста и генетических рисков.

Самостоятельная гормонотерапия как альтернатива хирургическому лечению предрака и начального рака эндометрия у пациенток репродуктивного возраста

* Исследование включило 56 женщин.

* Использовалась ЛНГ-ВМС, при раке эндометрия дополнительно аГнРГ.

* Через 3 месяца: пайпель-биопсия и УЗИ (без удаления ВМС).

* При неэффективности предлагалось хирургическое лечение и добавляли к терапии МПА 500 мг ежедневно.

* Через 6 месяцев РДВ и гистероскопия.

* Полный эффект достигнут через 6 месяцев у 91% пациенток (51 из 56).

Наблюдение за пациентками

Гистологическая регрессия ГЭ по завершению курса терапии не гарантирует стабильного положительного терапевтического эффекта или выздоровления, поэтому необходимо длительное клиническое наблюдение и периодическое гистологическое исследование образцов эндометрия по крайней мере на протяжении первых 2-х лет после завершения курса лечения.

В соответствии с гайдлайном BSGE и RCOG

* Оценка эндометрия должна проводится как минимум с 6-ти месячными интервалами, хотя схема должна быть индивидуализирована в соответствии с клинической ситуацией. По крайней мере 2 последовательные негативные 6-ти месячные биопсии должны быть получены прежде чем закончить наблюдение.

* Женщина должна быть проинформирована о том, что в случае появления аномального маточного кровотечения после прекращения терапии она должна вновь обратиться к врачу.

* Женщинам с высоким риском рецидива (ИМТ 35 и более или пролеченные пероральными прогестагенами) должна быть рекомендована оценка эндометрия 1 раз в 6 месяцев, по получении 2 последовательных негативных биопсий должно быть рекомендовано длительное ежегодное наблюдение.

Хирургическое лечение гиперпластических процессов в период пери- и 

постменопаузы

Перед лечением обязательно нужно исключить патологию яичников, поскольку наличие гиперпластических процессов у женщин этой возрастной группы обусловлено ее высокой частотой.

*Лапароскопическая аднексэктомия предлагается пациенткам при признаках патологии яичников и после удаления доброкачественного патологического очага в эндометрии.

* Гистерорезекция – при рецидивирующих полипах эндометрия, гиперплазии без атипии. Однако, в последнем гайдлайне не рекомендуется аблация эндометрия, поскольку невозможно проконтролировать и убрать весь эндометрий, гарантируя отсутствие рецидивов, а с учетом появления синехий после аблации, контроль состояния эндометрия будет затруднен.

* Гистерэктомия – при атипической гиперплазии эндометрия.

Полипы эндометрия

Частота в популяции: от 8 до 35%

Факторы риска: возраст, артериальная гипертензия, ожирение, прием тамоксифена.

Риск озлокачествления: 0-13%

Факторы риска озлокачествления: возраст, симптомы, размер полипов, а также, 

возможно, ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, прием 

тамоксифена.

Клиническая картина: меноррагия, метроррагия, бесплодие, бессимптомное течение.

Диагностика полипов

* Трансвагинальная ультрасонография – адекватный метод диагностики.

* Цветная допплерография увеличивает эффективность УЗИ.

* Внутриматочный контраст повышает диагностическую ценность УЗИ.

* «Слепые» РДВ или биопсии не должны использоваться.

SARU.GDGEZ.16.04.0472