Функциональные нарушения яичников

Использовать с ранее одобренной презентацией.

Колода Ю.А.

Причины функциональных нарушений яичников

• Подростковый возраст.
• Поздний репродуктивный возраст\перименопауза.
• СПКЯ (с ожирением или без).
• Эндокринные заболевания.
• Относительная гиперэстрогения (миома, гиперплазия эндометрия и т.д.).
• Преждевременная недостаточность яичников.
• ВЗОМТ.
• Дефицит массы тела, стресс, избыточные физические нагрузки, смена климата и т.д.
• Прием некоторых лекарственных препаратов.
• Причина неясна.

Структура функциональных нарушений

• Дефицит лютеиновой фазы (фолликул растет, овуляция происходит) – наименее тяжелые нарушения. Клинически проявляются следующими симптомами.
• Функциональные кисты (фолликул растет, но не овулирует) – наблюдаются фолликулярные кисты или кисты желтого тела.
• Хроническая ановуляция (фолликул не растет).

• Олигоменорея.
• ДМК.
• Бесплодие.

• Олиго-\аменорея.
• Бесплодие.

Диагностика недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ)

Определяется уровень прогестерона на 7 день после овуляции – в середину лютеиновой фазы. Нельзя определять всем женщинам на 21 день цикла, поскольку овуляция может быть, как ранней, так и поздней.

• Более 30 нмоль\л – овуляторный цикл с полноценной лютеиновой фазой.
• 15-30 нмоль\л – гиполютеинизм.
• Менее 15 нмоль\л – ановуляция.

Поддержка лютеиновой фазы

Назначается после овуляции по данным УЗИ или на третий день после положительного теста или на следующий день после пункции фолликулов. Продолжительность – до наступления менструации или до 12 недель беременности (более длительный прием по показаниям).

Гестагены

• Микронизированный прогестерон.
• Дидрогестерон.
• Вагинальный гель.
• 2,5% масляный р-р прогестерона для в\м и водный р-р для п\к введения.

Мониторинг прогестерона в крови

Проводить нецелесообразно по целому ряду причин.

• Концентрация прогестерона в сыворотке крови не отражает его концентрацию в эндометрии. Так при вагинальном приеме, концентрация в эндометрии и миометрии будет выше, чем в крови и наоборот – пероральная форма даст выше концентрацию в крови и ниже в матке.
• Прогестерон имеет циклический характер секреции и выраженные колебания его концентрации каждые 4-5 часов.
• Отсутствуют нормативы уровня стероидных гормонов в крови для спонтанной и индуцированной беременности.
• Диагностику гиперандрогении и ее коррекцию необходимо проводить до лечения бесплодия и беременности.

Функциональные кисты яичников

Спонтанно самостоятельно регрессируют.

Цикл развития доминантного фолликула

• Продолжается около 200 дней.
• В течение 120 дней фолликул растет от примордиального до преантрального.
• 65 дней необходимо для перехода фолликула из преантрального в ранний антральный. И на стадии 2 мм уже можно увидеть фолликулы и посчитать их для определения овариального резерва.
• Около 10 дней – селекция.
• Еще 10 дней – созревание, переход антрального фолликула в преовуляторный, наступление овуляции.
• Растущий доминантный фолликул отправляет остальные фолликулы в атрезию. Это важно, поскольку стимуляция гонадотропинами не истощает яичники, а только не позволяет уйти фолликулам в атрезию.

Формирование кист

• Изначально фолликулы растут под влиянием высоких концентраций гонадотропинов.
• При снижении уровня ФСГ, растет только доминантный фолликул, остальные атрезируются.
• Постепенно повышается концентрация эстрадиола, которая по принципу положительной обратной связи приводит к пику ЛГ и запуску овуляции.
• Максимальная концентрация эстрадиола наблюдается при диаметре фолликула 18 мм, однако она может повышаться и при диаметре 14-16 мм.
• При избыточной стимуляции, вместо стандартных 18-20 мм, фолликул может достигать размеров 30-35 мм (фолликулярная киста). При этом концентрация эстрадиола значительно повышается, в эндометрии наблюдаются явления пролиферации.
• В этих случаях овуляция сопровождается формированием кисты желтого тела, с кровоизлиянием в капсулу, болевым синдромом, апоплексией, может наблюдаться гиперпролактинемия с масталгией.

Диагностика

• Боли внизу живота различной интенсивности.
• Кровяные выделения различной интенсивности.
• По УЗИ – функциональное образование в яичнике.

УЗ-критерии фолликулярных кист

• Тонкостенное анэхогенное образование с однородным содержимым без солидного компонента.
• Бедный сосудистый рисунок вокруг фолликула.
• Высокий ИР (более 0,5) и низкая скорость перифолликулярного кровотока.

УЗ-критерии кист желтого тела

• Образование с полиморфным содержимым.
• Отсутствие кровотока внутри кисты – важный маркер, поскольку кисты желтого тела иногда могут имитировать цистаденомы, эндометриоидные кисты.
• Выраженный сосудистый рисунок вокруг кисты.
• Низкий ИР (менее 0,5) и высокая скорость интраовариального кровотока.

Лечение функциональных кист

По данным кохрановской базы, назначение КОК не является эффективным для ускорения регресса кисты. Если она функциональная, то самостоятельно регрессирует через 2-3 месяца без КОК. Если этого не происходит, рекомендуется хирургическое лечение.

Однако, по данным литературы, назначение высокодозированных КОК, оказывает не только профилактический, но и лечебный эффект.

По данным М.А. Геворкян назначение антибактериальной терапии или гестагенов для лечения функциональных кист нецелесообразно, поскольку они не подавляют синтез гонадотропинов. При кистах желтого тела, диагностируемых на 15-17 день цикла особенно важно подавить секрецию гонадотропинов, так как они растут под влиянием ЛГ по типу гиперстимуляции.

Первым этапом рекомендуются КОК с 30 мкг ЭЭ по 1 или 2 таблетки (при больших кистах) под контролем УЗИ до полного регресса кисты. В дальнейшем продолжить профилактику низкодозированными КОК, поскольку при отмене, можно получить рецидив по типу ребаунд-эффекта.

КОК подбираются индивидуально согласно медицинским критериям приемлемости контрацептивов (ВОЗ, 2015).

Хроническая ановуляция

• Регулярный менструальный цикл в ряде случаев.
• Олигоменорея.
• Аменорея.
• Бесплодие.
• ДМК.
• Рецидивирующие гиперпластические процессы.

Причины ановуляции

• Группа I – нарушения гипоталамо-гипофизарного генеза (гипогонадотропная аменорея). Порядка 5% всех хронических ановуляций. Наблюдается низкий ЛГ и ФСГ. Могут развиваться как на фоне функциональных, так и органических причин.
• Группа II – нормогонадотропная аменорея – СПКЯ. 90%. Нормальный уровень ФСГ и ЛГ.
• Группа III – гипофункция яичников – врожденная или приобретенная. 5% случаев. Наблюдается высокий ФСГ и ЛГ.

Гипогонадотропный гипогонадизм

• Синдром пустого турецкого седла.
• Краниофарингеома.
• Пролактинома.
• Нервная анорексия, стресс, физические нагрузки.
• Синдром Калмена (чаще у мужчин, у женщин можно подозревать при сопутствующих нарушениях обоняния).
• Мутации рецепторов Гн-РГ.
• Идиопатический (травмы головы, облучение).

Гипергонадотропный гипогонадизм

• Дисгенезии гонад (с. Тернера, смешанная дисгенезия, с. Свайера).
• Аутоимунный оофорит.
• Синдром ломкой Х-хромосомы.
• Галактоземия.
• Химиотерапия.
• Радиационное облучение.
• Оперативные вмешательства.
• Идиопатическая преждевременная недостаточность яичников (воспалительные заболевания, интоксикации, курение и др.).

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ)

Это клинический синдром, определяемый как: потеря яичниковой активности в возрасте до 40 лет; характеризующийся нарушением менструального цикла, высоким уровнем гонадотропинов и низким уровнем эстрадиола.

• Олиго или аменорея в течение 4 месяцев и более.
• ФСГ более 25 МЕ\мл (определяется дважды с интервалом в 4 месяца минимум).
• Низкий уровень эстрадиола.

Диагностический поиск при ПНЯ

• Кариотипирование и исключение синдрома ломкой Х-хромосомы (консультация генетика). Если выявляется данная патология, также обследуются ближайшие родственники женщины.
• Определение антител к коре надпочечников и 21-гидроксилазе (консультация эндокринолога).
• Определение антител к ТПО (аутоимунный тиреоидит) – контроль ТТГ ежегодно при обнаружении.

Тактика при ПНЯ

• Назначение менопаузальной гормональной терапии (МГТ), поскольку без лечения, ПНЯ сопровождается меньшей продолжительностью жизни (переломы, ССЗ).
• Рекомендуется отказ от курения, физические упражнения, контроль массы тела, прием кальция, витамина Д.

Фертильность при ПНЯ

• Шансы на спонтанное зачатие очень низкие, но тем не менее, если беременность не планируется, рекомендуется контрацепция.
• Способов повышения фертильности нет.
• ЭКО с донацией ооцитов (кроме сестер из-за высокого риска генетических нарушений).
• Криоконсервация ооцитов неэффективна, поскольку к моменту обращения обнаруживаются по 1-2 ооцита, а для эффективной программы их нужно не менее 20. Подобная тактика возможна в молодом возрасте.

Медикаментозная терапия

• Эстрогены местно для коррекции урогенитальных расстройств.
• Системная МГТ (эстрогены + гестагены) до среднего возраста наступления менопаузы.
• Андрогены (информированное согласие) не более 24 месяцев, оценка каждые 3-4 месяца.

Андрогены

Ни один из существующих андрогенных препаратов не имеет официальных показаний для применения у женщин в лечении гипоандрогении. В то же время доказана краткосрочная эффективность и безопасность высоких физиологических доз тестостерона у женщин в постменопаузе со сниженным сексуальным влечением. Но существовавшие до недавнего времени препараты андрогенов (пластыри и т.д.) сняты с производства.

На сегодняшний день можно использовать только препарат Ледибон® (тиболон). Он обладает протективным влиянием в отношении эндометрия и молочных желез, и одна из его субъединиц оказывает остаточное андрогенное действие, которое позитивно сказывается на состоянии женщин.

Источники андрогенов в организме женщины: яичники, кора надпочечников. Избыточная продукция андрогенов приводит к формированию синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).

СПКЯ

Это сложное многофакторное заболевание с мультигенным наследованием, формирующееся под влиянием эпигенетических факторов и факторов окружающей среды.

Клинические рекомендации МЗ РФ по СПКЯ, 2015

• Диагностика СПКЯ – Роттердамские критерии 2003 г.
• Спецификация фенотипа.
• Диагностика – оценка гирсутизма, измерение общего и связанного тестостерона, диагностика олиго или ановуляции, поликистозная морфология по УЗИ.
• Диф.диагностика – ВДКН, гиперпролактинемия, заболевания щитовидной железы, беременность, акромегалия, ПНЯ, андрогенпродуцирующие опухоли, синдром или болезнь Кушинга.
• Скрининг инсулинорезистентности: глюкоза натощак, глюкозотолерантный тест каждые 3-5 лет, определение гликозилированного гемоглобина.
• Непрямая оценка инсулинорезистентности: индекс НОМА = инсулин (натощак) х глюкоза (натощак) : 22,5 (в норме – менее 3,9) или индекс QUICKI = 1\log (уровень глюкозы натощак) + log (уровень инсулина натощак) (в норме – более 0,332).
• КОК – терапия первой линии при гирсутизме\акне и нарушениях менструального цикла. При применении КОК у большинства пациенток с СПКЯ, польза превышает риски и не оказывает негативного влияния на фертильность в будущем.
• При неэффективности КОК в течение 6 месяцев – добавление антиандрогенов: спиронолактон 50-100 мг\сутки или ципротерона ацетат 10-100 мг\сутки. Финастерид и флутамид не рекомендованы!
• При противопоказаниях или непереносимости КОК – терапия второй линии – метформин, но он неэффективен при гирсутизме.

Фенотипы СПКЯ

• Фенотип А – овуляторная дисфункция, гирсутизм и\или гиперандрогенемия, поликистозные яичники.
• Фенотип В – овуляторная дисфункция, гирсутизм и\или гиперандрогенемия.
• Фенотип С – овуляторная дисфункция, поликистозные яичники.
• Фенотип D – гирсутизм и\или гиперандрогенемия, поликистозные яичники.

Терапия акне, гирсутизма, алопеции

• Терапия выбора – КОК, продолжительность не менее 6 месяцев (эффект появляется через 3-4 месяца).
• Препараты выбора – КОК с антиандрогенным эффектом: ципротерона ацетат, дроспиренон, диеногест, хлормадинон ацетат.

Максимальная антиандрогенная активность наблюдается у ципротерона ацетата, на втором месте стоит диеногест, который является препаратом выбора при сочетании СПКЯ и эндометриоза.

Лечение хронической ановуляции и бесплодия

• Гипогонадотропный гипогонадизм – подготовка МГТ + стимуляция гонадотропинами (ФСГ + ЛГ). Хорошая эффективность, высокий процент наступления беременности.
• Гипергонадотропный гипогонадизм – чаще всего это ЭКО с донорскими ооцитами после предварительной подготовки МГТ. Но иногда может наступить спонтанная беременность на фоне МГТ.
• Нормогонадотропный гипогонадизм – коррекция основного заболевания + непрямая индукция овуляции кломифен цитратом. При отсутствии эффекта терапия второй линии – гонадотропины или лапароскопия и дриллинг. Рекомендуется не более четырех отверстий при дриллинге, однако, эффект не столь выражен. Но в то же время, после клиновидных резекций нередко у пациентки диагностируется недостаточный овариальный резерв. Терапия 3 линии – ВРТ при неэффективности предыдущих методов в течение 9-12 месяцев или наличии других показаний (мужской фактор, трубное бесплодие).

SARU.GDGEZ.16.02.0233