Персонализированный подход в фармакотерапии миомы матки

Персонализированный подход в фармакотерапии миомы матки

Карева Е.Н., Горенкова О.С.

Статистика

Миома матки – одно из самых распространенных заболеваний репродуктивной системы женщины.

• Не диагностируется до менархе и крайне редко после менопаузы, что четко указывает на гормонально зависимый процесс.
• 15-17% у женщин старше 30 лет.
• 30-35% в пременопаузальном возрасте.
• Показания к хирургическому лечению чаще возникают к 45 годам.

Выжидательная тактика

До недавнего времени считалось, что пока размеры матки не достигнут 12 недель, а миоматозные узлы 3 см – женщина просто наблюдается. Но сегодня такой подход считается устаревшим, поскольку полученные данные о том, что медикаментозная терапия способна сокращать размеры узлов и тогда показания к операции не возникнут. Показанием для лечения является клиническая манифестация миомы или планирование беременности. При выборе метода лечения руководствуются возрастом женщины, репродуктивными планами, размерами миоматозных узлов и их локализацией.

Симптомы

• Гиперменорея, и соответственно анемизация пациентки.
• Альгодисменорея.
• Диспареуния.
• Боли, связанные со сдавлением и нарушением функции смежных органов.
• Боли в низу живота нециклического характера.

Этиопатогенз лейомиомы матки

Миома матки (ММ) – это моноклональная опухоль в основе которой лежит генетическое повреждение клетки миометрия. Частота выявления ММ увеличивается с возрастом, вероятно за счет накопления мутаций – действие окружающей среды и других факторов риска: ожирение, паритет, национальность и за счет влияния эндокринных факторов: прогестерон, эстрадиол.

В большинстве случаев в миомах обнаруживаются хромосомные аберрации, которые и способствуют неконтролируемому росту.

Наиболее важные детерминанты роста ММ

• Половые стероиды – наиболее важные.
• Факторы роста.
• Регуляторы клеточного цикла.

Роль прогестерона в стимуляции роста миомы матки

• Уровень рецепторов прогестерона (РП) в фиброиде выше по сравнению с окружающим миометрием.
• Активация митозов в лютеиновой фазе менструального цикла, когда уровень прогестерона максимальный.
• Увеличение пролиферации в миоме пациенток, получающих терапию гестагенами.
• Рост миом во время беременности у отдельных пациенток.

Взаимодействие эстрогена и прогестерона в миометрии

И эстроген, и прогестерон разными путями способствуют пролиферации клеток миометрия (влияние на факторы роста, апаптотические факторы), но в здоровой ткани матки, они взаимоограничивают друг друга, препятствуя избыточным пролиферативным процессам.

Под действием эпигенетических факторов (ксенобиотики, эстрогенподобные токсины, хронический стресс, метаболический синдром, паритет) и генетических факторов (наследственность, мутации), этот баланс нарушается и развивается ММ. Если преобладают прогестероновые пути стимуляции пролиферации – развивается прогестерон-зависимая ММ, если эстрогеновые пути – эстрогензависимая ММ.

КОК и ММ

Могут использовать при ММ, но только оффлэйбл, поскольку в показаниях к КОК не указана ММ. Обладают защитным эффектом, являются профилактикой роста и проявления клинических симптомов.

НО! КОК не уменьшают размеров опухоли, не эффективны уже при наличии симптомов, противопоказаны к приему у ряда женщин из-за риска тромботических осложнений. Помимо этого, присутствует вероятность роста ММ из-за гестагенного компонента КОК.

аГнРГ и ММ

Фармакологическая стратегия – убрать действие ответственных гормонов. При использовании аГнРГ наблюдается эффект химической кастрации, соответственно развиваются тяжелые побочные эффекты: посткастрационный синдром, все проявления гипоэстрогении, нарушение функции сердечно-сосудистой системы, потеря костной ткани, нарушения метаболизма.

Теоретически можно использовать только антиэстрогены или гестагены и они будут подавлять рост эстроген-зависимых опухолей, но останутся без внимания прогестерон-зависимые миомы. И только использование селективных модуляторов рецепторов прогестерона (антигестагены) приводит к восстановлению баланса между эстрогеном и прогестероном.

Селективные модуляторы РП

Производные 11-бета-арил-стероидов: мифепристон, азаприснил, улипристал.

Селективные модуляторы – это вещества, которые в зависимости от клеточного состава и гормонального фона могут оказывать разное действие. Так селективные модуляторы РП (СМРП) оказывают антигестагенное действие в случае повышенной активности прогестерона (прогестерон-зависимая ММ) и прогестагенное действие при недостатке прогестерона и избыточной активности эстрогена (эстроген-зависимые ММ). Таким образом, уравновешивается соотношение эстрогена и прогестерона – плейотропное действие. Препарат практически подстраивается под клиническую ситуацию.

Вне зависимости от гормонального контроля опухолевого роста конкретного узла, пролиферация клеток миомы под действием мифепристона останавливается. То есть нет необходимости диагностировать какой тип ММ у данной конкретной пациентки, препарат будет работать в любом случае.

Под действием мифепристона снижается ангиогенез в опухоли, снижается экспрессия факторов роста, повышается продукция факторов апоптоза. В результате этого останавливается пролиферация или значительно снижается.

Мифепристон в дозе 50 мг блокирует пролиферативный эффект прогестерона, связывается с РП и изменяет их работу. Миоматозные узлы уменьшаются на 50-60%.

Антигестагены

Главное преимущество – высокая эффективность при отсутствии грозных побочных явлений. Несовместимы с фертильностью. В первый месяц приема еще возможна овуляция, а в дальнейшем помимо лечебного, мифепристон оказывает и контрацептивный эффект. При правильном начале приема, контрацептивный эффект наблюдается с первого месяца приема.

Помимо уменьшения размера узлов, уменьшается размер матки. Максимальная эффективность наблюдается в первые 3 месяца. С 3 по 6 месяц приема узлы уменьшаются незначительно и процесс прекращается полностью после 6 месяцев лечения, поэтому более продолжительный курс нецелесообразен.

Задача врача – перевести узлы в клинически незначимые размеры – 15-20 мм в диаметре.

Единственный зарегистрированный препарат мифепристона, имеющий показание «лечение миомы матки» в дозе 50 мг в РФ – это гинестрил.

Сравнительное исследование двух схем применения мифепристона для терапии миомы матки

Цели исследования

• Оценить эффективность двух схем применения препарата Мифепристон в отношении маточных кровотечений, интенсивности боли, размеров и кровоснабжения узлов миомы, качества жизни пациенток.
• Оценить безопасность: регистрация нежелательных явлений, состояние эндометрия.

Дизайн

• Группа 1: 80 пациенток получали Гинестрил 50 мг 1 раз в день 3 месяца.
• Группа 2: 80 пациенток получали Гинестрил по 25 мг 1 раз в день 6 месяцев.

Критерии включения

• Пациентки репродуктивного возраста от 25 до 50 лет.
• Миома матки размером до 12 недель беременности.
• Наибольший размер узла до 6 см.
• Интерстициальное или субсерозное расположение узлов миомы.
• Отсутствие дистрофических нарушений узлов при УЗИ.
• Готовность соблюдать указания врача.

Критерии исключения

• ММ более 12 недель беременности.
• Размер узла более 6 см.
• Субмукозное расположение узла.
• Сочетание ММ с опухолями яичников и\или гиперплазией эндометрия.
• Быстрый рост.
• Тяжелая анемия – 90 г\л и менее.
• Нарушения гемостаза.
• Терапия антагонистами или агонистами ГТ.
• СМРП менее чем за 6 месяцев до начала исследования.
• Эмболизация маточных артерий или ФУЗ в последние 5 лет.

Оценка эффективности

Проводилась на 2 и 3 визиты по опросникам и по инструментальным методоам исследования.

• Изменение субъективного состояния пациентки.
• Оценка интенсивности и цикличности менструальных выделений.
• Сравнительная оценка состояния матки по данным гинекологического осмотра.
• Сравнительная УЗ-оценка состояния матки.

Критерии эффективности

• Выраженный эффект – уменьшение объема узлов на 50%.
• Стабилизация – уменьшение объема узлов на 10-15%.
• Отсутствие эффекта – сохранение объема узла или его уменьшение на 10%.
• Отрицательная динамика – рост узла более чем на 10% или появление новых узлов.

«Портрет пациентки»

• Обильные менструации.
• Отечность.
• Предменструальный синдром.
• Боли\дискомфорт внизу живота.
• Психоэмоциональное напряжение.
• Раздражительность.
• Вялость.
• Диспареуния.
• Симптомы анемии.

УЗ-картина до лечения

Около 70% пациенток из обеих групп имели множественные миоматозные узлы. И около 30% пациенток – единичные, что отражает общепопуляционную картину.

Уменьшение размеров узлов на фоне лечения

• В первой группе спустя 3 месяца лечения у 88,7% пациенток отмечалось уменьшение размеров узлов на 50% и более. Спустя 6 месяцев от начала лечения (3 месяца отсутствия приема) эффект сохранялся.
• Во второй группе спустя 3 месяца лечения у 73,7% отмечалось уменьшение размеров узлов на 50% и более. Еще через 3 месяца лечения, количество женщин изменилось незначительно и составило 76,3%.

Снижение кровотока в узлах

• В первой группе отмечено у 68,8% женщин.
• Во 2 группе – у 86% женщин.

Размеры матки

В обеих группах размеры матки уменьшались одинаково. Так, например, в начале лечения около 25% женщин имели размеры матки 12 недель, по окончанию лечения всего 2,5% пациенток сохранили исходные размеры.

Уменьшение болевого синдрома на фоне мифепристона

• В 1 группе (50 мг\сутки) – в 2 раза ко второму месяцу применения.
• Во 2 группе – в 2,5 раза к третьему месяцу применения.

В целом в обеих группах – значительное уменьшение болевого синдрома у 75% женщин спустя 2 месяца приема мифепристона.

Сроки наступления аменореи

В обеих группах аменорея наступала в 88-93% случаев с первого месяца приема, достигая 100% к 3-му месяцу и сохранялась все время приема препарата. Как следствие – уменьшение объема кровопотери и повышение уровня гемоглобина.

Отмечалась положительная динамика в резистентности к тяжелым физическим нагрузкам, женщины меньше чувствовали себя уставшими.

Суммарная эффективность мифепристона

Улучшение состояния отмечали 87,5% женщин из 1 группы и 88,8% женщин из 2-ой группы.

Переносимость мифепристона

Тяжесть побочных эффектов была незначительной. Ни одной пациентке не потребовалась отмена терапии, все завершили курс лечения.

Мифепристон не обладает отрицательным действием на эстрогензависимые органы и ткани, так как уровень Е2 соответствует ранней фолликулиновой фазе.

Побочные эффекты мифепристона

Нейро-вегетативные нарушения, бессонница, головокружение, тошнота, головная боль.

Переносимость во второй группе была лучше за счет более низкой дозы. В 1-ой группе на побочные эффекты жаловались 35% пациенток, во 2-ой – 17,5%.

Толщина эндометрия

В 1-ой группе на фоне аменореи не выявлено значимого изменения толщины эндометрия. Достоверное снижение толщины эндометрия выявлено у пациенток 2 группы.

Ни одной из пациенток не возникло дисфункционального маточного кровотечения. В данном исследовании значительного увеличения размеров эндометрия выявлено не было. Однако, ранее в аналогичной ситуации у двух женщин пришлось прибегнуть к раздельному диагностическому выскабливанию.По данным гистологии гиперплазия не была выявлена, только пролиферативный процесс.

Восстановление менструальной функции

После отмены мифепристона цикл восстанавливался через 21-28 дней (поскольку первый ановуляторный, соответственно он короче). Если сравнивать с аГнРГ – цикл восстанавливался через 6-7 недель. При использовании аГнРГ в позднем репродуктивном периоде, присутствует риск перевода женщины в менопаузу – цикл может не восстановиться.

Состояние здоровья

После окончания лечения 14% пациенток оценивали свое состояние здоровья как отличное, 74% как хорошее.

Качество жизни

Как удовлетворительное отмечали около 50% женщин в обеих группах до начала лечения.

Спустя 3 месяца лечения и еще 3 месяца после прекращения лечения, 86,3% женщин в первой группе охарактеризовали качество жизни как хорошее и очень хорошее.

Во 2-ой группе через 3 месяца 73,8% женщин охарактеризовали качество жизни как хорошее и очень хорошее. А спустя 6 месяцев – 91,3%.

Вывод по исследованию

При совокупности свойств: уменьшение размеров матки и миоматозных узлов и переносимости – мифепристон высоко эффективен в лечении миомы матки при разных режимах дозирования.

Индивидуализированный подход к терапии миомы матки

• При планировании беременности в качестве реабилитационных мероприятий показан 3-х месячный курс мифепристона по 50 мг\сутки.
• Для плавного перехода в естественную менопаузу возможна суточная доза 25 мг в течение 6 месяцев и более под контролем состояния эндометрия. Этот подход не столь агрессивен с точки зрения проявления побочных явлений, которые сложнее переносятся при наличии экстрагенитальной патологии у женщин более старшего возраста.

Мифепристон – универсальные возможности лечения миомы матки

Может быть использован с следующих случаях.

• До операции в качестве предоперационной подготовки для уменьшения объема оперативного вмешательства. Мифепристон не изменяет архитектонику здоровых тканей, не затрагивает капсулу, соответственно не затрудняет вылущивание узла в отличие от аГнРГ.
• Вместо операции – самостоятельная медикаментозная терапия.
• После органосохраняющей операции – противорецидивное лечение.

Рецидивы после органосохраняющего лечения

По данным кохрановской библиотеки.

• 7% повторных операций после миомэктомии.
• 15-32% повторных вмешательств после ЭМА.

После органосохраняющих операций необходимо проведение адъювантной терапии.

Мифепристон и экспрессия генов рецепторов половых гормонов в мононуклеарных клетках крови пациенток с миомой матки

Согласно данным собственных и зарубежных исследований, эффективность мифепристона колеблется в пределах 85-93%. Остальные 7-15% женщин нуждаются в других методах лечения. Для того, чтобы понять какие пациентки не будут отвечать на терапию мифепристоном, было проведено исследование, направленное на поиски предикторов неэффективности антигестагена.

В качестве теста использовалась мононуклеарная фракция периферической крови (МНФК) пациенток с ММ.

Почему МНФК?

• Препаративная доступность.
• Наличие всех типов стероидных рецепторов.
• Доказанная корреляция с рецепторным профилем тканей репродуктивного тракта женщины.

МНФК выделили из крови всех женщин перед началом лечения, и у тех 14% пациенток, у которых терапия мифепристоном оказалась неэффективной, было обнаружено достоверное увеличение уровня матричной РНК рецепторов к глюкокортикоидам.

Прогноз эффективности терапии мифепристоном

Было определено пороговое значение мононуклеарных мРНК глюкокортикоидных рецепторов – 0,011(относительно гена GAPDH). Более высокое значение сопряжено с высоким риском отсутствия эффекта от терапии мифепристоном.

Таким пациенткам изначально рекомендуются альтернативные методы лечения.

Чувствительность маркера – 78%.

Специфичность – 70%.

Мифепристон и миома

Отмена лечения вызывает обратное развитие событий, но:

• Не у всех,
• Не сразу,
• Обычно не достигает начальных значений, в отличие от аГнРГ после отмены которых рост начинается сразу, быстрее и размеры ММ могут превышать начальные значения.

Только у 25% пациенток через 6 месяцев после окончания приема препарата увеличиваются размеры миоматозного узла, но максимально до 47% от исходного размера.

Обобщенные рекомендации по применению мифепристона

Рекомендации на основании данных российских и зарубежных исследований

• Показана безопасность применения мифепристона в течение 12 месяцев.
• Препарат назначается в раннюю фолликулиновую фазу на 1-3 день менструации (до созревания доминантного фолликула). В этом случае наблюдается контрацептивный эффект в первый месяц приема.
• Эффективная доза мифепристона 25-50 мг\сутки внутрь.
• Возможно применение мифепристона в перемежающием режиме при небольших узлах в пременопаузе – пульс-терапия 6-месячными курсами с интервалами в 9 месяцев вплоть до естественной менопаузы, что позволит избежать гистерэктомии значительному количеству женщин.

Мифепристон – это наиболее изученный препарат для консервативной терапии ММ в мире, может быть использован до, после или вместо оперативного лечения.

Вопросы

Какое физиолечение можно назначить женщине с ММ и спаечными процессами в малом тазу, предъявляющей жалобы на периодические боли внизу живота?

Любая физиотерапия противопоказана при ММ, поскольку она стимулирует пролиферативные процессы. Боли внизу живота исчезнут после лечения ММ, а для лечения спаечного процесса существуют лекарственные препараты.

Если мифепристон обладает плеотропным действием, возможно ли его применение при других гормонзависимых заболеваниях, таких как эндометриоз или железистый полип?

Пока есть только пилотные зарубежные исследования, но однозначного ответа нет. Если на миометрий влияют как прогестерон, так и эстроген, то эндометрий находится под преимущественным пролиферативным влиянием эстрогена и неизвестно насколько могут быть эффективны СМРП.

Назначается ли лечение при наличии множественных миоматозных узлов диаметром 15-20 мм?

Дело не в диаметре узлов, а в клинических проявлениях. Если узлы небольшие, но женщину они беспокоят, то лечение назначается, и напротив, при узлах большего размерах, которые не проявляют себя клинически и являются ультразвуковой находкой, лечение не требуется (если это не подслизистый узел, и он не мешает будущей беременности).

Пациентке 31 год, бесплодие – трубно-перитонеальный фактор (двухсторонняя тубэктомия по поводу сактосальпинкса). Перешеечная ММ. Готовится к операции. Принимает 2 месяца улипристал ацетат – за это время отмечен рост узла с 32 до 36 мм. Показана ли миомэктомия данной пациентке?

Улипристал ацетат – это другой представитель СМРП – применяется в качестве подготовки к оперативному лечению. Если на фоне препарата отмечается рост узла, значит это лечение не является подходящим. Требуется оперативное лечение, ЭКО.

Ваше отношение к Норколуту и Эсмии? Как лечить пациенток с ММ комплексно, если подавляющее их большинство в возрасте 45-50 лет, с миомой 5-6 недель + аденомиоз + маточные кровотечения?

Норколут – это мощный прогестаген и может быть использован в лечении ММ только при доказанной эстроген-зависимости узла. Определить это можно при биопсии, однако, такой подход не оправдан. Улипристал ацетат обладает меньшей доказательной базой в лечении ММ по сравнению с мифепристоном. За рубежом используется только в качестве посткоитального контрацептива, в РФ только для подготовки к оперативному лечению не дольше 3 месяцев и не больше 2 курсов.
Если у женщины аденомиоз + кровотечения + ММ, но узлы небольшие и растут медленно, можно предложить норколут и контролировать.

Часто ММ сочетается с аденомиозом – какую тактику лечения посоветуете?

Тактика лечения зависит от того симптомы какого заболевания превалируют, от репродуктивных планов женщины и ее возраста. Если на первый план выходит клиническая картина аденомиоза – назначается Визанна, если ММ – Гинестрил.

Можно ли назначать мифепристон в дозе 50 мг женщинам в 55-58 лет с множественными миоматозными узлами небольших размеров? Пациентки принимают МГТ, окончательно в менопаузу еще не ушли.

Если женщины находятся на МГТ с менструальноподобной реакцией, следует их перевести на низкодозированные препараты без менструальноподобной реакции и если ММ не имеет клинических проявлений, не беспокоит женщину, то лечить ее не нужно.

Пациентке 20 лет. Первая беременность, медикаментозный аборт, обнаружена миома матки 20 мм. Нуждается ли женщина в лечении?

Если нет клинических проявлений ММ, то лечить не нужно, только наблюдать. Если одна беременность уже наступала на фоне этого узла, он не будет препятствием для последующей. Рост ММ во время беременности наблюдается только в первые 3 месяца, и за это время узел 20 мм не успеет вырасти до огромных размеров.

В инструкции к препарату отсутствует дозировка в 25 мг и длительность применения более 3 месяцев, поэтому назначение мифепристона в дозе 25 мг, длительностью 6 месяцев может обернуться неприятностями для врача.

Да, это назначение используется оффлэйбл, но возможно, скоро появятся новые инструкции по результатам исследований.

Возможно ли назначение мифепристона после мастэктомиипо поводу рака insitu или фиброзно-кистозной мастопатии?

Заболевания молочной железы являются противопоказанием для назначения гинестрила.

Тактика лечения при сочетании гиперплазии эндометрия и ММ?

Предпочтение отдается аГнРГ при наличии кровотечений. Гиперплазия эндометрия – противопоказание к применению антигестагена. В мире существует тактика, когда проводится успешное лечение гиперплазии (отсутствие гистологических и др. признаков заболевания), и при сохранении проблем, связанных с ММ, спустя 6 месяцев наблюдения, назначается медикаментозное лечение ММ.

В какое время суток лучше назначать мифепристон?

Фармакокинетика препарата не зависит от времени суток и приема пищи, но назначать лучше с утра или перед сном, чтобы увеличить комплаентность привязкой к какому-либо действию (почистить зубы, отход ко сну, прием пищи и т.д.).