Миома матки. Медикаментозные возможности сохранения репродуктивного здоровья

Пекарев О.Г.

Статистика

• Миома матки встречается в 17-20% у женщин до 30 лет и у каждой третьей после 35 лет.
• За 7 лет в России количество повторнородящих женщин увеличилось на 20%.
• Количество первородящих в 30-34 года выросло в 1,5 раза, в 35-39 лет в 2 раза, в 40-44 года в 1,6 раза, и к этому возрасту у многих развивается миома матки.

Миома матки (ММ) всегда начинается с интерстициального узла с дальнейшим переходом в различные формы (субсерозные, субмукозные и т.д.).

Что такое ММ?

• Доброкачественная опухоль мышечного слоя матки – миометрия, однако в 0,5% происходит перерождение в лейомиосаркому.
• Гормонзависимая опухоль с рецепторами к половым гормонам.
• Миоматозный узел растет только из одной клетки – моноклональная экспансия (лейомиома). Все клетки в узле являются идентичными – формируется «клубок» хаотично переплетенных между собой гладкомышечных волокон.

Диагностика ММ

Жалобы

• Боли
• Бели
• Нарушения менструальной функции
• Бимануальное исследование
• Биопсия эндометрия.
• После получения результатов морфологического исследования соскоба – решение о возможности динамического наблюдения или медикаментозного лечения.

Различаются в зависимости от локализации. Распирающая при субсерозной и интерстициальной миоме (растяжение брюшины). Схваткообразная при субмукозной локализации. При быстром росте узла, возможно нарушение его питания и сдавление соседних органов. Часто боль связана с сопутствующими гинекологическими заболеваниями (эндометриоз, аднексит и т.д.)

Матка с интралигаментарным расположением узлов может пережать лимфатический коллектор, отводящий лимфу от нижних конечностей. И единственной жалобой таких пациенток будет развитие лимфодемы (слоновости).

N.B.! При субсерозной ММ нарушения менструальной функции не возникают.

Для субмукозной ММ характерны ациклические кровотечения или нарушения по типу метроррагии. Механизм: увеличивается площадь эндометрия, покрывающего узел, возникает его ишемия и некроз с отторжением. Поскольку узел не может сокращаться, то сосуды не пережимаются.

При интерстициальной ММ возникают нарушения по типу гиперполименореи или меноррагии. Механизм: увеличивается площадь эндометрия, нарушается сократимость миометрия.

Осмотр

При интерстицио-субсерозной ММ определяется бугристая безболезненная матка. Однако, при ожирении, расположении придатковых образований близко к матке, при субсерозных миоматозных узлах на ножке, исходящих из дна или ребра матки, могут возникнуть трудности в дифференциальной диагностике с образованиями придатков матки. И если ММ можно наблюдать годами, то при новообразовании придатков важно быстро поставить диагноз и решить вопрос о хирургическом лечении. Для дифференциальной диагностики применяется проба с пулевыми щипцами – задняя губа шейки матки фиксируется щипцами, и рукой через переднюю поверхность живота смещается образование; движение щипцов означает, что образование исходит из матки.

УЗИ

Субсерозные и интерстициальные узлы хорошо визуализируются. Субмукозные узлы можно заподозрить при влагалищной методике.

ГСГ

Не помогает в постановке диагноза субсерозной ММ. Указывает на увеличение полости матки при интерстициальной ММ. Определяет деформацию полости матки, дефект заполнения контрастом при субмукозной ММ и является наиболее объективным методом подтверждения ММ данной локализации. Позволяет провести дифференциальную диагностику с эндометриозом.

Эндоскопия

Гистероскопия – наиболее объективный метод диагностики субмукозных и интерстициальных с деформацией полости узлов.

Для диагностики субсерозных узлов рекомендуется лапароскопия, которая также помогает в диагностике средних и крупных интерстициальных узлов, но может оказаться бесполезной при небольших узлах.

МРТ

В ряде случаев используется для определения локализации и структуры узлов, для дифференциации с эндометриозом. Информативный метод.

Зондирование

Правильно проведенное зондирование позволяет заподозрить и даже поставить диагноз «субмукозная ММ». Но не всегда, если узел большой и исходит из передней или задней стенки матки.

При определенной биманульно субсерозной ММ, зондирование неинформативно, поскольку в полости матки не будет изменений.

Интерстициальная ММ дает увеличение полости матки, что определяется при зондировании.

Раздельное диагностическое выскабливание

Проводится в стационаре в малой операционной.

Виды миоматозных узлов

Интерстициальная (межмышечная) ММ

ММ всегда начинается интерстициального узла, имеющего небольшую акустическую дорожку, практически не отличающуюся от нормальной ткани миометрия. На этом этапе, диагноз часто звучит как «отек узла».

Эхографически визуализируется как образование, локализованное в толще миометрия. Имеет округлую форму с ровными контурами.

Интерстицио-субсерозная ММ

Представляет из себя промежуточный вариант межмышечной миомы с тенденцией к наружному росту.

Субсерозная ММ

Субсерозные узлы приводят к деформации контура матки. Узел на узком и длинном основании (на ножке), нередко вызывает проблемы в диагностике из-за затрудненной дифференциации с новообразованиями яичников. Также проводится проба с пулевыми щипцами.

ММ с центрипитальным ростом

Это промежуточный вариант межмышечной ММ с тенденцией к внутреннему росту. Растущий узел постепенно может деформировать полость матки.

Субмукозная ММ

10-12%. Эхографический критерий – деформация полости матки не менее, чем на половину диаметра узла. Дифференциальная диагностика проводится прежде всего с полипами эндометрия. Рекомендуется зондирование и гистероскопия для уточнения диагноза.

Интралигаментарная ММ

Межсвязочная ММ представляет диагностическую проблему ввиду значительно затрудненной дифференциации с новообразованиями яичников. В этих случаях реально помогает только визуализация яичников.

Предрасполагающие факторы

• Наследственность. Если мать страдает ММ, у дочери она будет обнаруживаться в 20% случаев. Если ММ страдают и мама, и бабушка, вероятность ее развития у дочери – 50%.
• Географическое положение. Чаще страдают женщины из северных регионов.
• Влияние половой жизни не доказано.
• Нейро-эндокринные синдромы.
• Расстройства менструальной функции.

Патогенез ММ

На фоне гиперэстрогении развивается дисбаланс между пролиферацией и апоптозом в сторону избыточной клеточной пролиферации миометрия – итог опухолевый рост.

Регулировать интенсивность пролиферации можно стимуляторами и ингибиторами (например, гормонами).

1 фаза – функциональных нарушений

Узлы размером до 2 см, хорошо отвечающие на гормональную терапию.

2 фаза – анатомических изменений

Узлы от 4 см с капсулой, которая препятствует проникновению гормонов к узлу. Рекомендуется оперативное лечение.

Лечение ММ

• Медикаментозная терапия без гормонов
• Гормональная терапия
• Гормональная контрацепция
• Хирургическое лечение
• Альтернативные методы лечения

• Правильный образ жизни (отказ от инсоляции, тепловых процедур).
• Фитотерапия (фруктовые соки, щелочные минеральные воды).
• Адаптогены (НПВС по 25 мг 2 раза в день в секреторную фазу, блокируют простагландины и положительно влияют на патогенез заболевания).
• Витамины (А, Е, С в период овуляции и далее с 15 по 26 день МЦ 3-6 месяцев).
• Микроэлементы (электрофорез с 1-2% раствором CuSO4 с 5 дня МЦ 10 сеансов и ZnSO4 во 2 фазу цикла 10 сеансов).
• Седативная терапия (обоснована, поскольку в основе патогенеза лежит стресс: беллоид, сибазон, мебикар, триоксазин).

Обоснована в 1 фазу патогенетических нарушений.

• Могут быть использованы прогестагены. Но, они часто оказываются неэффективными, а в ряде случаев, наоборот, стимулируют рост ММ. Препараты, не влияющие на размеры матки (стабилизирующая терапия).
• Антиэстрогены – нестероидные соединения, подавляющие синтез простагландинов, отвечающих за рост и созревание фолликулов.
• Ингибиторы гонадотропинов – даназол, данован, даноген, данол, уинобанин, данатрол. Это синтетические дериваты тестостерона, которые способствуют развитию «искусственной менопаузы» со всеми ее симптомами.
• Агонисты гонадотропин релизинг-гормона (ГРГ). Доказано уменьшают размеры узлов на 50%, купируют геморрагический синдром, но обладают быстрым ребаунд-эффектом и выраженными побочными эффектами, связанными с гипоэстрогенией. Поэтому нельзя использовать эти препараты длительно – более 6 инъекций, поскольку при приеме более 6 месяцев развивается остеопороз, ухудшается качество жизни
• Антипрогестины (селективные модуляторы прогестероновых рецепторов) – мифепристон – блокирует прогестероновые рецепторы в тканях. Доказанный эффект: уменьшает размеры миоматозных узлов до 58%. Купирует геморрагический синдром, может быть рекомендован до и после оперативного лечения. Улипристал ацетат в России используется для предоперационной подготовки.

• ЛНГ-ВМГ. Доказанный эффект: уменьшают интенсивность маточных кровотечений. Противопоказана при субмукозной локализации. Возможен рост миомы.
• Синтетические гестагены. Доказанный эффект: умеренно уменьшают интенсивность маточных кровотечений. Возможен рост миомы.

Возможно применение при размерах узлов не более 2 см

Узлы до 2 см подлежат стабилизации на максимально длительный срок. У женщин, принимавших КОК, риск развития миомы матки снижался по сравнению с контрольной группой.

Онкопротективные свойства КОК

• КОК снижают риск колоректального рака на 25-50%.
• КОК и рак эндометрия. 15 из 16 кохрановских исследований показали достоверное снижение риска рака эндометрия на фоне КОК. При этом чем дольше прием, тем выше протективный эффект, причем сохраняется он по меньшей мере еще на протяжении минимум 20 лет.
• КОК и рак яичников.19 из 21 кохрановских исследования показали достоверное снижение риска развития рака яичников на фоне КОК. При этом чем дольше прием, тем выше протективный эффект, причем сохраняется он по меньшей мере еще на протяжении минимум 10 лет.
• Рак молочной железы и КОК. Нет достоверных данных об увеличении риска развития рака молочной железы на фоне ГК.

Лечение средних узлов

КОК не может быть первым этапом лечения. При помощи аГнРГ узлы доводятся до 2 см, а затем назначается КОК или ВМС Мирена.

Лечение больших узлов

До 45 лет – миомэктомия (лапаротомия или лапароскопия) или эмболизация. После операции в течение 6 месяцев аГнРГ, а потом КОК или Мирена до беременности либо до менопаузы.

Средний возраст миомы – 32-33 года, средний возраст показаний для хирургического лечения – 44-45 лет. За эти годы развиваются следующие осложнения: быстрый рост узла (4 недели и более за год), острый некроз узла, рождающийся узел, анемия, рост в менопаузе. Они служат показанием к оперативному лечению.

Важны органосохраняющие операции, поскольку у каждой второй пациентки после гистерэктомии наблюдается угасание функции яичников со всеми соответствующими симптомами и состояниями.

Клинические проявления ММ

По течению ММ бывает симптомной и бессимптомной

• Мено-, метроррагии.
• Гиперполименорея и анемия.
• Бесплодие.
• 4% беременностей на фоне миомы матки.
• При беременности осложнения до 40% (рост узлов, прерывание беременности, преждевременные роды, гипотрофия плода).
• Симптомы сдавливания смежных органов.

Результаты исследования по эффективности различных видов операций

• 1 группа пациенток – рубец после лапаротомической миомэктомии с ушиванием ложа двурядными синтетическими швами.
• 2 группа – рубец на матке после лапароскопической миомэктомии с ушиванием ложа двурядными синтетическими швами.
• 3 группа – рубец на матке после лапароскопической миомэктомии с коагуляцией ложа.

Эти пациентки планировали беременность и самопроизвольные роды. Было проведено предгравидарное наблюдение (УЗИ, гистероскопия, ГСГ).

По данным исследований до беременности, течению родов, количеству самопроизвольных родов, кесаревых сечений, морфологическому исследованию рубца после кесарева сечения, были сделаны следующие выводы.

Вывод 1: в группе пациенток с коагуляцией ложа узла после лапароскопической миомэктомии, у каждой второй обнаруживался несостоятельный рубец, минимальное количество самопроизвольных родов и максимальное количество угроз разрыва по рубцу.

Вывод 2: у пациенток репродуктивного возраста возможна лапароскопическая миомэктомия, но с обязательным ушиванием ложа двурядным швом.

Вывод 3: критерием расползания рубца служит не только толщина нижнего сегмента, но и клинические признаки несостоятельности.

Вывод 4: Если хирург не владеет методикой лапароскопического наложения швов, то проводить только классическую лапаротомию. Коагуляция ложа недопустима, поскольку повышает риск гистопатического разрыва матки во время беременности.

ЭМА (эмболизация маточных артерий)

Ежегодно выполняется более 100 000 эмболизаций. Ее проводит сосудистый рентген-хирург. Пунктируется бедренная артерия под местной анестезией, используется специальный интродьюсер, через который вводится эмбол, блокирующий доступ к маточным артериям. Альтернативный метод лечения, позволяющий избежать оперативного вмешательства, имеет низкий риск рецидива.

ФУЗ-аблация миоматозных узлов под контролем МРТ

1 этап – базовое МРТ и планирование лечения.

2 этап – процедура лечения. УЗ импульсы (соникации до 20 секунд) нагревают клетки внутри узла до термического некроза. Процедура длится около 4-х часов.

3 этап – контрольное МР-сканирование с внутривенным введением контрастного препарата. На МР-изображениях пролеченная зона не будет контрастироваться и будет выглядеть темной. У каждой пятой пациентки – рецидив.

Мифепристон в лечении ММ

Ключевые факторы патогенеза ММ

• Прогестерон – сильный митоген (индуктор пролиферации).
• В отличие от нормального миометрия, в миоме находится больше прогестероновых рецепторов.

Механизм действия мифепристона

Антипрогестины (мифепристон) блокируют прогестеронсвязывающие рецепторы в тканях, подавляют рост фолликулов, тем самым является патогенетическим препаратом.

Связываясь с прогестероновыми рецепторами, мифепристон лишает этой возможности прогестерон, сохраняя его значение в крови на уровне ранней фолликулиновой фазы.

Результат на фоне исследования терапии Гинестрилом – снижение прогестерона в 20 раз.

Эффективность и безопасность мифепристона

• Доказана эффективность и безопасность курсов терапии мифепристоном в отношении эндометрия. Только у 20% пациенток спустя год после лечения наблюдается умеренная дилатация эндометрия, не требующая выскабливания.
• 15-летний опыт использования и работы Самойловой Т.Е показали, что гинестрил (44%) более эффективно уменьшает объем матки по сравнению с аГнРГ (27%). При этом частота побочных эффектов на фоне приема гинестрила в 6 раз ниже, чем при использовании агонистов, поскольку эстрогены остаются на уровне ранней или средней фолликулиновой фазы.
• Спустя 3 месяца приема, наблюдается уменьшение объема узлов почти на 60%.
• По данным работ Фаткулина И.Ф., Гинестрил в 4 раза снижал риск рецидива ММ после операции и увеличивал время ремиссии по сравнению с аГнРГ.
• Гинестрил может применяться при сочетании ММ с мастопатией, поскольку не оказывает отрицательного влияния на состояние молочных желез. В течение 6 месяцев приема Гинестрила у женщин с ММ и мастопатией, не было отрицательной динамики в состоянии молочных желез. У 12,5% женщин через 1 месяц исчезли масталгии и мастодинии, к окончанию курса у всех пациенток, а 56% отмечали улучшение состояния молочных желез.
• Мифепристон – препарат, доказано уменьшающий размеры миоматозных узлов до 58%, купирует геморрагический синдром, может быть рекомендован до и после органосохраняющего лечения. Рекомендуемая доза – 50 мг в сутки перорально в течение 3 месяцев.

Вопросы

Может ли ММ расти на фоне КОК?

Она не только не растет, но и уменьшается, поскольку назначение КОК является патогенетически обоснованным. Но они могут использоваться только при размерах узлов до 2 см изначально

Пациентке 46 лет, в анамнезе миомэктомия и ЭМА, отмечается рост узлов на фоне КОК. МЦ регулярный. Что можно рекомендовать?

Задача – плавно перевести в менопаузу, при которой рост узлов будет невозможен. Для этого используемантигестагены.

Пациентка 49 лет, субмукозный узел 6 см, МЦ регулярный, менструации не обильные. Какому препарату отдать предпочтение?

Субмукозный узел – показание к оперативному лечению. Рекомендуется гистерорезектоскопия с последующей поддерживающей гормональной терапией.

Как поступать с пациентками, страдающими бесплодием на фоне гормональных нарушений (мультфолликулярные яичники) в циклах ЭКО, где гиперэстрогения усугубляется и может развиться миома?

Таким пациенткам показаны КОК. Если на фоне их отмены, беременность не наступила, и пациентка была запущена в протокол, то при диагностике ММ – просто наблюдение и лечение после родов. Во время беременности редко возникают показания к миомэктомии. После родов – КОК, если узлы до 2см и аГнРГ, если больше 2 см с последующим переводом на КОКи или мифепристон.

Лечение при сочетании ММ с эндометриозом?

Мифепристон эффективен как в лечении ММ, так и в лечении эндометриоза, поэтому его назначение будет патогенетически обосновано, но в инструкции по медицинскому применению не указан эндометриоз

Предельно допустимый возраст для назначения КОК?

Если пациентка использовала КОК ранее, то может применять их до менопаузы. Если до 40 лет никогда не использовала, с позиции доказательной медицины, после 40 КОК не назначаются, поскольку увеличивают риск тромбозов в 2 раза. Но, с учетом того, что беременность увеличивает этот риск в 6 раз, а женщины беременеют и рожают и после 40 лет, то при отсутствии наследственных тромбофилий, КОК могут быть назначены в любом возрасте от менархе до менопаузы.

Можно ли назначать КОК при приеме метотрексата по поводу ревматоидного артрита?

Если с системой гемостаза все в порядке, то можно.

Если гестагены – митоген, почему ВМС Мирена указана в рекомендациях?

Она помогает бороться с кровотечениями, однако, существует риск роста ММ на фоне гестагенов, и мифепристон также хорошо справляется с кровотечениями, поэтому в каждом отдельном случае можно выбирать один или другой метод.

Какие побочные эффекты встречаются у женщин репродуктивного возраста на фоне Гинестрила и Ваши рекомендации относительно их коррекции?

Развивается аменорея, которая не требует коррекции, но пациентке нужно об этом сообщить. У 15% развивались головные боли, которые купируются активным образом жизни. За счет избирательного уменьшения эстрогена, количество побочных эффектов в 6 раз меньше, чем при использовании агонистов. При беспокоящих побочных эффектах, можно уменьшить дозировку до 50 мг через день и продлить лечение до 6 месяцев. Эффективность та же, интенсивность побочных эффектов меньше.

Пациентка 36 лет. 2 родов в анамнезе. Обнаружен субсерозный узел 1,5 см по задней стенке. Анамнез отягощен тромбофилией, не проявляющейся клинически. Тактика ведения?

Этой женщине противопоказаны КОК. Можно рекомендовать прогестагены, селективные модуляторы - мифепристон, здоровый образ жизни, избегать инсоляции и тепловых процедур, а также абортов, которые провоцируют рост ММ.

Женщине 33 года. Родов не было, интерстицио-субсерозный узел 2 см, который появился на фоне приема Ярины в течение 1,5 лет. Синдром поликистозных яичников. Планирует беременность через 1,5-2 года. Тактика?

ММ не могла появиться из-за Ярины, поскольку КОК не стимулируют, а профилактируют ММ. Можно перевести эту женщину на другие КОК или мифепристон, селективные модуляторы.

Женщине 44 года, курит, в анамнезе консервативная миомэктомия. В данное время фиброаденома молочной железы. По данным УЗИ миома тела матки интерстициальная 2,7 см. Что рекомендовать?

КОК противопоказаны, если она не бросит курить. Можно назначить 3-6 инъекций агонистов, и перевести на мифепристон или селективные модуляторы прогестероновых рецепторов.

Если в аннотации к Гинестрилу указана дозировка 50 мг в течении 3 месяцев, как обосновать пациентке назначение 25 мг в течение 6 месяцев?

Было завершено исследование, которое показало эффективность применения гинестрила в дозе 50 мг через день в течение 6 месяцев.
Эпигалат и Индинол уже не актуальны?

Их можно назначать, особенно при сопутствующей мастопатии, он дадут положительный эффект, но более эффективные препараты для лечения ММ на сегодня – это мифепристон и селективные модуляторы.