Новое в органосохраняющих методиках лечения миомы матки

Кедрова А.Г.

Миома матки – это одно из самых распространенных гинекологических заболеваний у женщин, особенно позднего репродуктивного возраста и периода пременопаузы. Средний возраст выявления – 32-35 лет, в дальнейшем наблюдается ее рост и прогрессирование, а показания к активному хирургическому лечению возникают в среднем через 10 лет. В последние годы наблюдается «омоложение» заболевания.

Определения и коды МКБ

Европейское определение

Миома матки (ММ) (лейомиома) является доброкачественной опухолью, которая возникает в результате аберрантной пролиферации миоцитов матки.

Отечественное определение

ММ – моноклональный гормоночувствительный пролиферат, состоящий из фенотипически измененных гладкомышечных клеток миометрия, обнаруживаемый у 80% женщин.

Оба определения верны и подразумевают как хирургическое, так и консервативное лечение.

МКБ коды

D25 – лейомиома матки.

D25.0 – подслизистая лейомиома.

D25.1 – интрамуральная лейомиома.

D25.2 – субсерозная лейомиома.

D25.9 – лейомиома неуточненная.

Классификации ММ существуют разные, но все они должны учитывать размер, расположение и число узлов, скорость роста и симптоматику, морфологию, гистоиммунохимические и молекулярные маркеры. Только тогда можно выбрать верную тактику.

Классификация ВОЗ (последняя 2014 год)

• Лейомиома 9990.0
• Клеточная лейомиома 8892.0
• Лейомиома с причудливыми ядрами 8893.0
• Митотически активная лейомиома 8890.0
• Гидропическая лейомиома 8890.0
• Липоматозная лейомиома 8890.0
• Эпителиоидная лейомиома 8891.0
• Миксоидная лейомиома 8896.0
• Пройдя (cotyledonoid) лейомиома 8890.0
• Диффузный лейомиоматоз 8890.1
• Внутривенный лейомиоматоз 8890.1
• Метастазирующая лейомиома 8898.1. С[MT1] иноним – симпластная лейомиома (лейомиома с причудливыми ядрами).

Последние три формы требуют тщательного наблюдения даже после удаления лейомиомы, поскольку склонны к рецидивированию, могут иметь метастатический характер, но по всем параметрам будут еще доброкачественными.

Симптомы ММ

• Гиперполименорея. Самый частый симптом, и при обильных менструациях или межменструальных кровотечениях нужно помнить и классификацию аномальных кровотечений, и классификацию миом, чтобы правильно выставить диагноз и лечить женщину.
• Давление на смежные органы или боль.
• Бесплодие или невынашивание.
• Ультразвуковая находка (50-70%, поскольку женщины не замечают симптомов и откладывают визит к врачу).

Операция или консервативное лечение?

Была проведена оценка 70 000 женщин разных возрастных категорий после гистерэктомии по поводу ММ и 70 000 после консервативного лечения. В первой группе женщин было явное ухудшение качества жизни через 10 лет после операции.

На сегодняшний день только у 5% женщин, идущих на хирургическое лечение, проводится органосохраняющая операция. В 95% случаев – это гистерэктомия. 24-26,8% всех гистерэктомий приходится на женщин репродуктивного возраста, у которых происходит потеря репродуктивной и менструальной функции, развиваются выраженные вегетососудистые и психоэмоциональные нарушения.

Механизм кровотечений по Фаррер-Брауну

Увеличение размеров матки за счет миоматозных узлов, влечет за собой увеличение площади эндометрия и рост числа венозных сплетений. Нарушается сократительная способность миометрия, нарушается венозный отток, возникает венозный застой с формированием полостей – венозных эктазий.

Женщины с такими эктазиями будут жаловаться на менструальные выделения в виде сгустков и их неравномерность (появление сгустков спустя несколько дней уже после завершения менструации). У таких женщин обнаруживается накопление тромбоцитарного фактора роста, что характерно для быстрорастущих миом. Это приводит к снижению свертываемости в сгустках из венозных эктазий. Именно поэтому препаратом первой линии является транексамовая кислота. Она позволит снизить объем менструального кровотечения.

Патогенез ММ

Недифференцированная клетка предшественника миоцита или нормальный миоцит (чаще всего из сосудистой стенки или расположенный близко к сосуду), подвергается соматической мутации под действием различных факторов (гормоны, факторы роста, токсины, инфекция травма, эндометриоз).

Миоцит с соматической мутацией подвергается влиянию паракринной активации. Непосредственно стимулируют рост миомы прогестерон и его рецепторы в гипертрофированной ткани(PR), в то время как ключ этого действия лежит в эстрогеном влиянии на экспрессию и поддержание рецепторов прогестерона в ткани.

В любой опухоли есть гетерогенность, вызванная разным соотношением гибели клеток к растущим клеткам, поэтому в одном узле будут присутствовать и некротические и пролиферативные процессы. И чем больше митотических и пролиферативных клеток будет в узлах, тем лучше они будут отвечать на консервативную медикаментозную терапию.

Роль прогестерона в патогенезе матки

Известно, что больший рост миоматозных узлов наблюдается во время беременности и других состояниях, связанных с гиперэкспрессией прогестерона. Также относительная гиперэстрогения при ановуляции стимулирует пролиферативный процесс и в эндометрии, и в миометрии, формируется неправильное соотношение рецепторов, опухоль пролиферирует.

Если рассматривать рецепторы к прогестерону в простой миоме матке и в пролиферирующей, обнаруживается экспрессия рецепторов в ядрах практически всех миоцитов, а в пролиферирующей ММ – выраженная экспрессия.

Было проведено исследование, показавшее, что накопление изоформы В рецепторов к прогестерону в ММ, будет способствовать более быстрому росту узла с одной стороны, но более выраженному ответу на медикаментозную терапию с другой. В миоматозном узле концентрация В-рецепторов прогестерона, в 3 раза больше, чем в нормальном миоците.

Существует 6 морфологических типов миоматозных узлов, где доминирует тот или иной патологический вариант пролиферации миоцитов. 4 из них имеют гиперэкспрессию рецепторов к прогестерону, что обусловливает их положительный ответ на антипрогестиновую терапию.

Мифепристон

Может быть, как агонистом, так и антагонистом для рецепторов к прогестерону.

Мифепристон в 6 раз активнее прогестерона, что позволяет полностью и надежно блокировать эффекты пролиферации.

Не токсичен при длительном применении.

Имеет хороший терапевтический эффект за счет блока в двух участках рецептора, даже если рецептор уже связан с прогестероном.

Эффекты мифепристона на миоматозные узлы

Эстрадиол обеспечивает возможность прогестерону проявлять свою активность в отношении рецепторов прогестерона. В связи с этим увеличиваются факторы роста и ангиогенеза, миоциты гипертрофируются и пролиферируют.

Мифепристон в дозе 50 мг, на этапе воздействия прогестерона на рецепторы, блокирует его пролиферативный эффект, связываясь с рецепторами и изменяя их работу. В результате этого миоматозные узлы уменьшаются на 50-60%.

Когда и как лечить?

Всегда правильное лечение – индивидуальное с учетом следующих особенностей.

• Возраст.
• Цели терапии и предпочтения пациентки.
• Репродуктивный статус и мотивация к сохранению.
• Соматический статус, сопутствующие болезни.
• Симптомы миомы.
• Размеры узлов. При небольших множественных узлах лучше предпочесть медикаментозную терапию.
• Локализация узлов. Если они находятся субсерозно или субмукозно, лучше их удалить, чтобы избежать кровотечений из-за перекрута ножки, некроза и отрыва на фоне медикаментозной терапии.

Молекулярный профиль пока не учитывается.

Как контролировать узлы в процессе лечения?

Регресса мы ожидаем через 12-16 недель лечения, поэтому контроль УЗИ – раз в 3 месяца с измерением объема узла(ов). Объем = 0,523 х (АхВхС), где А,В,С – три размера узла.

Прекращение менструации и контроль анемии уже с первого месяца приема.

Стоит помнить, что мифепристон не только уменьшает размеры узла, но и снижает отек, уплотняет миометрий и сам узел, поэтому при контроле через месяц приема, размер узла может быть чуть больше, но контур становится более четким. Эта особенность облегчает дальнейшую миомэктомию при ее необходимости.

Задачи лечения в молодом возрасте

• Корригировать патологические гормональные нарушения, в том числе на уровне рецепции.
• Лечить бесплодие, вызванное миомой.
• Сохранить беременность в будущем.
• Купировать симптомы, связанные с миомой.

Задачи лечения в среднем возрасте

• Возможность избежать операции (переход в естественную менопаузу).
• Режимы: долгосрочная терапия (6-12 месяцев), интервальный режим (3 месяца + 3 месяца).

Эффективность лекарственного лечения

Эффективность в уменьшении узлов при применении мифепристона 50 мг составила 72% по данным собственных исследований.

По результатам российских и зарубежных клинических исследований, после 3-х месячного курса лечения Мифепристоном в дозе 50 мг, происходит уменьшение объема матки и миоматозных узлов на 50-60%.

Таблетки Мифепристон 50 мг

• Селективный модулятор прогестероновых рецепторов – синтетический стероид, антагонист рецепторов прогестерона, применяется в консервативной терапии ММ.
• Показания:
• Блокирует прогестероновые рецепторы, усиливает апоптоз, снижает пролиферацию.
• Особенности приема – с 1-3 дня менструального цикла в фолликулярной фазе до формирования доминантного фолликула. Продолжительность 90 дней.
• Не снижает базовый уровень прогестерона и эстрогена, сохраняя их системные эффекты.
• Приводит миому в неклиническое состояние, пролонгирует безоперационный период, дает возможность сохранить репродуктивную функцию и матку.
• Преимущества – более стойкий эффект: после отмены мифепристона, обратный рост узлов и симптомы возвращаются медленнее, чем для аГнРГ. У 2% женщин с исходно большим размером узлов (более 5 см) и множественными узлами, через 5-6 месяцев после отмены наблюдается тенденция к росту.
• Все авторы показали эффективность больше 40% (50-55% в среднем), побочные эффекты были незначительными и не превышали 10%, переносимость хорошая, риск тромбоэмолических осложнений не повышался.
• У части женщин могут наблюдаться доброкачественные дилатации эндометрия на фоне приема мифепристона, которые регрессируют самостоятельно спустя 8-12 недель после отмены. Выскабливать такой эндометрий не нужно, рекомендуется аспирационный смыв, чтобы убедиться в отсутствии атипичных клеток.

• Лечение лейомиомы матки при размере матки до 12 недель беременности.
• Неоадъювантная терапия перед консервативной миомэктомией (3 месяца).
• Самостоятельная терапия при лечении небольших (до 6 см) узлов – курс до 6 месяцев.
• Адъювантная противорецидивная терапия после консервативной миомэктомии с целью подавления самых маленьких миоматозных узлов и профилактики рецидивов – курс до 6 месяцев.

Критерии эффективности лечения

• Уменьшение размеров миоматозного узла и изменение его структуры.
• Уменьшается артериальный кровоток.
• Уменьшаются симптомы ММ.

Рекомендуется лечить женщину, начиная еще с небольших размеров миоматозных узлов, если она будет менструировать еще лет 10, чтобы избежать операции.

Выгоды медикаментозного лечения для женщины

• Снижение вероятности хирургического лечения и сохранение матки.
• Отсутствует госпитализация и период реабилитации.
• Сохраняется связочный аппарат матки.
• В 4 раза реже дисфункция мочевого пузыря.
• В 5 раз реже сексуальная дисфункция.
• У 30% женщин есть возможность сохранить репродукцию.

Вопросы

• Женщине 28 лет. За последние 4 года оперирована 2 раза путем лапаротомии в разных городах. Узел 5 см интрамуральный субсерозный по задней стенке матки. Рост узла за 8 месяцев. При последнем исследовании вновь обнаружился узел на прежнем месте 3,5-4 см. Беременностей не было, бесплодие 4 года. При дополнительном обследовании несовместимость по человеческому лейкоцитарному антигену. Тактика?
  
  Назначение мифепристона с 1-3 дня менструального цикла + ингибиторы ЦОГ2, поскольку, вероятнее всего воспалительный процесс также сыграл роль в патогенезе ММ.
  
  
• Ваше мнение относительно консервативного лечения ММ в сочетании аденомиозом?
  
  Назначается диеногест на 6-8 месяцев, а затем мифепристон, который после диеногеста оказывает более выраженный эффект. Если превалируют симптомы ММ, сначала проводится лечение мифепристоном.
  
  
• Выявление миоматозного узла по данным УЗИ может стать основанием для назначения мифепристона или необходимо ориентироваться на жалобы пациентки?
  
  Наличие жалоб сильно варьирует у разных женщин в зависимости от их психотипа, поэтому дожидаться их не стоит, и назначать лечение по данным УЗИ.
  
  
  
• Отслеживались ли побочные эффекты? Какими они были? Какая проводилась коррекция и какое количество женщин выбыло из исследования по причине побочных эффектов?
  
  8-15 пациенток из 100 имели побочные эффекты и выбыли из исследования, отказавшись от дальнейшего приема.
  
  
  
• Почти годичный курс мифепристона у женщины 48 лет показал очень хороший результат, без развития каких-то побочных эффектов. Однако, через год, была диагностирована саркома. Ваше мнение?
  
  Было доказано, что саркома не развивается из моноклональных опухолей. Вероятнее всего, саркома развивалась параллельно ММ, но не является следствием приема мифепристона. Более того, в саркоме также присутствуют рецепторы к прогестерону, и мифепристон используется в лечении метастаз. Вероятнее всего, мифепристон даже притормозил развитие саркомы.
  
  
• Женщине 46 лет, гиперполименорея. Один узел субсерозный 2,5 см и два интрамуральных по 1 см. Анемия, быстро поддается лечению препаратами железа. Какую тактику выбрать? Что можно предложить?
  
  Женщину нужно выключить из менструации на 3-6 месяцев при помощи мифепристона.
  
  
  
• Какая альтернатива была предложена женщинам, выбывшим из исследования по приему мифепристона?
  
  В течение года они все пришли к операции.

[MT1]В кодах точку между 4 и5 цифрами заменить на слэш [/]