Наблюдения из практики: Использование УПА 5 mg в повседневной практике. Вклад в сохранение репродуктивного здоровья.

Использование УПА 5 мг в повседневной практике.

Вклад в сохранение репродуктивного здоровья

Лечение миомы матки в ежедневной практике в Португалии

Карвалью М. Дж.

Частота оперативных гинекологических вмешательств в 2000-2014 гг снизилась с 212\100000 до 171\100000. Увеличился средний возраст женщин. В большей степени приходится сталкиваться с пациентками онкологического профиля.

Миома матки (ММ) как показание к операции в 2000 г – 45,3%, а к 2014 году уже 37,6%. В основном это женщины младше 50 лет. За последние 10 лет частота радикальных операций у женщин старше 45 лет значительно снизилась, и почти вдвое увеличилась частота малоинвазивных и лапароскопических вмешательств.

Португальское руководство по лечению ММ

Подход к лечению женщин с ММ должен быть индивидуализирован с учетом возраста, репродуктивных планов, симптоматики, локализации и размеров опухоли.

В руководство включен улипристала ацетат (УПА) в дозе 5 мг.

Португальский опыт применения УПА

1 исследование

Дизайн

* 105 пациенток.

* Средний возраст – 42,13 лет.

* Показания к назначению – аномальные маточные кровотечения (80%).

* Схема: 1-2 курса по 3 месяца.

Результаты

* Контроль кровотечения – у 61%.

* Гемоглобин увеличился в среднем на 2 г\дл.

* Объем матки уменьшился на 50%.

* Оперативное лечение было показано в 39% случаев.

2 исследование

Дизайн

* 52 пациентки.

* 45,1 год.

* 1 трехмесячный курс.

Результаты

* Контроль кровотечения – 94%.

* Аменорея у 63,5%.

* Уменьшение объема матки в среднем на 26,9%.

* Изменения эндометрия, ассоциированные с селективными модуляторами прогестероновых рецепторов (СМПР) (более 16 мм) – 7,7%.

3 исследование

Дизайн

* 37 пациенток.

* Средний возраст 35 лет.

* Аномальные маточные кровотечения – 81,1%.

* Анемия – 67,7%

Результаты

* Контроль кровотечения – 89,2%.

* Уменьшение объема матки в среднем на 29,7%.

Собственное исследование клиники

Из-за ограничений финансирования был использован внутренний протокол. Цель: уменьшить объем оперативного вмешательства или отменить его вовсе.

Критерии включения

* 1 группа – женщины моложе 40 лет, планирующие беременность.

- симптомные ММ типа 1 более 3 см и типа 2 с деформацией полости матки, а также ММ типа 2-5 более 3 см;

- с бесплодием (кровотечения, анемия).

* 2 группа – женщины старше 40 лет в пременопаузе

- ММ 2 типа и типа 2-5;

- узлы более 3 см;

- симптомы: кровотечения и анемия

Лечение

1 группа

* При наличии субмукозных узлов небольшого размера – консервативное лечение УПА – 1-2 трехмесячных курса в качестве предоперационной подготовки (гистероскопическая миомэктомия).

* При наличии узлов других типов, назначался УПА – 1-2 трехмесячных курса.

- Отсутствие ответа – миомэктомия.

- Частичный ответ (сохранение деформации полости матки) – дополнительные 2 курса УПА.

- Хороший ответ (восстановление анатомии полости матки) – зачатие.

2 группа

* 1-2 трехмесячных курса УПА.

* Отсутствие контроля кровотечения – оперативное лечение.

* Контроль кровотечения, но сохранение объемов матки – оперативное лечение.

* Контроль кровотечения и уменьшение объема матки (25-50%) – наблюдение.

* При возобновлении симптоматики в пременопаузе или при противопоказаниях к хирургическому пособию – длительная терапия УПА, в постменопаузе – оперативное лечение.

Клинические результаты

* Всего 82 пациентки.

* Средний возраст 41, 9 (23 – 55 лет).

* Паритет: больше 1 – 54%.

* Бесплодие – 13%.

* Миомэктомия в анамнезе – 26%.

37% поступили ургентно с кровотечением. 63% – бессимптомные пациентки. У 82% пациенток УПА был назначен с целью контроля над кровотечением (которого можно добиться уже в течение 7 дней от начала приема), у 26% - в качестве предоперационной подготовки для уменьшения объема вмешательства.

У половины пациенток – множественная ММ.

* В 63% случаев – 1 курс УПА, 22% - 2 курса, 9% - 3 курса, 3% - 4 курса.

* У 85% удалось достичь аменореи с незначительной частотой побочных эффектов. Концентрация Hb повысилась практически до нормальных значений.

* К концу лечения удалось достичь уменьшения размеров узлов более, чем на 25%.

УПА – ежедневная практика

Ограничения

Группа пациенток была гетерогенной, разного возраста, с разными репродуктивными планами, большой разницей в объеме и количестве узлов.

Опыт применения показал, что УПА позволяет достичь контроля над кровотечением, уменьшить объем матки и узлов, улучшить условия для оперативного лечения и минимизировать вмешательства.

Польский опыт использования УПА 5 мг с целью сохранения репродуктивной функции пациенток. Сравнительный анализ эффективности применения УПА и эмболизации маточных артерий

П. Чучвар

Результаты опроса женщин с ММ в США

* 66% женщин недовольны снижением социальной активности из-за ММ.

* Независимо от своих репродуктивных планов и возраста, они хотят сохранить матку.

* Хотят избежать оперативного лечения.

ЭМА и беременность

Мнения разных авторов расходятся.

Одни считают, что наступление беременности после ЭМА возможно с очень высокой частотой и все осложнения беременности связаны не с ЭМА, а с самой ММ и ее рецидивами.

Другие авторы считают, что осложнения беременности после ЭМА связаны именно с самой процедурой, и включают такие состояния как: невынашивание беременности, преждевременные роды, задержка внутриутробного роста плода, аномальная плацентация и т.д.

Консенсус пока не достигнут.

Результаты существующих исследований

* Одно РКИ: миомэктомия имеет преимущества перед ЭМА в восстановлении репродуктивной функции.

* Одно кохрановское исследование: миомэктомия ассоциирована с более высокими показателями наступления беременности по сравнению с ЭМА.

* Руководство SOGC: если женщина планирует беременность в будущем, ей не должна быть рекомендована ЭМА.

Существуют ли исключения? Нет!

Было проведено собственное наблюдение, включившее 35 женщин с симптомной миомой матки, которые планировали беременность. Оперативное лечение у них не могло быть проведено ввиду большого количества и размеров узлов (слишком большой объем операции). Был остановлен выбор на ЭМА. В течение 3-х лет (в среднем) после процедуры, наступила всего 1 беременность из всей группы, которая прервалась. Поэтому не стоит рекомендовать ЭМА женщинам, планирующим беременность.

УПА и беременность (Польское исследование)

* 21 беременность после лечения УПА.

* Средний возраст – 33,8 лет (26-41).

* ИМТ – 22,8.

* В 9 случаях ранее женщины имели потери беременности в анамнезе.

* Продолжительность терапии УПА: подавляющее большинство – 1 курс.

* Больше, чем в половине случаев узлы имели большие размеры (5-10 см).

* Уменьшение размеров узлов – в среднем на 36% после лечения.

* После лечения, миомэктомия была показана только 7 пациенткам.

* Все беременности наступили спонтанно и в подавляющем большинстве в первые 6 месяцев после завершения курса (1 беременность, самая поздняя – чуть больше, чем через год).

* Из осложнений беременностей – 2 случая гестационного сахарного диабета и 1 случай преждевременного родоразрешения (кесарево сечение по поводу многоплодия). Не было отмечено кровотечений, разрывов стенки матки или отслоения плаценты.

* 8 женщин были родоразрешены через естественные родовые пути без каких-либо осложнений.

* В течение 12 месяцев после родов не было отмечено случаев возобновления симптоматики ММ.

Это доказывает то, что применение УПА является оправданным у женщин, планирующих беременность.

ЭМА и овариальная функция

Согласно данным большого РКИ EMMY после применения ЭМА возрастает риск наступления преждевременной менопаузы – снижается показатель АМГ (период наблюдения – 24 месяца после ЭМА).

УПА и овариальная функция

Согласно данным исследования PEARL УПА не оказывает какого-либо негативного влияния на функцию яичников.

Результаты собственного исследования – влияние ЭМА, УПА и гистерэктомии на функцию яичников

Была гомогенная выборка пациенток (83) без существенных отличий в возрасте, ИМТ, количестве и размере узлов и т.д.

Сразу после лечения и через 3 месяца оценивались 5 показателей овариального резерва: количество антральных фолликулов, АМГ, ингибин В, ФСГ и эстрадиол.

После гистерэктомии снизился эстрадиол и ингибин В, основные маркеры овариального резерва остались без изменений.

После ЭМА оказались снижены все маркеры овариального резерва!

После применения УПА ни один из маркеров не изменился.

Вывод: ЭМА не должна применяться у женщин, желающих сохранить овариальную функцию и, напротив, прием УПА в этой группе пациенток будет оправданным.

Заключение

Учитывая хорошую доказательную базу в отношении эффективности и безопасности УПА, его применение является оправданным в лечении пациенток с миомой матки (независимо от использования хирургических методов), желающих сохранить репродуктивное здоровье.

Российский опыт лечения миомы матки клинические примеры

В.В. Коренная

Из общего количества пациенток стационара (в среднем 4500 в год), около 2000 поступают с ММ. От 500 до 1000 пациенток подвергаются хирургическому лечению. Но в последние годы число гистерэктомий снижается в пользу органосохраняющего лечения. Также снижается частота проведения лапаротомических миомэктомий в пользу лапароскопических.

Портреты пациенток с ММ, желающих сохранить матку

1. Женщины 30-40 лет с бесплодием и противопоказанием к ЭКО (слишком большие размеры узлов). Или женщины с большими размерами узлов, которые не совершали попыток зачать, либо они были безуспешными.

2. Женщины 45-50 лет с симптомной ММ.

Операцияв данных случаях не единственный выход и выбор тактики зависит от возраста, планирования беременности, наличие симптоматики и лидирующей жалобы.

Клинический случай №1

Пациентке 26 лет. В анамнезе – потеря беременности в сроке 6-8 недель. Интрамуральный миоматозный узел по задней стенке – 2 см. Планирует зачатие. Жалобы отсутствуют, кровотечений нет, Hb – 109 г\л. При повторном УЗИ обнаружено 2 узла – 2 см и 6 см. Один из них несколько деформирует полость матки.

Женщина отказалась от лапароскопической миомэктомии, ей был назначен интермиттирующий курс УПА по 5 мг\сутки – 4 курса по 12 недель с 2-х месячным интервалом.

К концу лечения размеры узлов значительно уменьшились – 1,5 см и 3,7 см.

Аменорея наблюдалась при каждом курсе, после второго курса Hb составил 118 г\л.

После второго курса ввиду значительной толщины эндометрия была проведена биопсия, результаты которой оказались нормальными.

Спустя 4 месяца после завершения лечения, была диагностирована беременность, которая протекала без осложнений и завершилась в срок рождением здорового ребенка.

Клинический случай №2

Пациентке 39 лет. Субмукозная ММ (G2, P2). Обильные менструальные кровотечения, Hb 100 г\л. Каждую менструацию принимала транексамовую кислоту 3 раза в день в течение 5-7 дней. По УЗИ субмукозный узел – тип 1-2, размеры 40 х 36 мм. На тот момент не планировала беременности, но не исключала такой вероятности через год.

При наличии узлов таких больших размеров, не всегда возможно их полное удаление при гистерорезектоскопии, поэтому было принято решение о предварительной предоперационной подготовке УПА.

По результатам различных исследований, сравнивавших эффективность применения аГнРГ и УПА перед гистерорезектоскопией, были сделаны выводы о том, что эффективность обоих препаратов сопоставима, но УПА сокращает время проведения операции и увеличивает возможность полного удаления узла (в отличие от аГнРГ) за счет дополнительного воздействия на капсулу миомы (смягчает узел, благодаря чему его гораздо легче удалять).

Пациентка принимала УПА в течение 12 недель. По завершении курса размеры узла значительно уменьшились – на 48 % (D=32 мм). Hb после 2-го курса составил 110 г\л.

Изменений эндометрия по УЗИ не было отмечено, поэтому биопсия не проводилась.

После 2-х курсов УПА была проведена гистерорезектоскопия, операция длилась 25 минут, послеоперационный период без особенностей.

Эффективность предоперационной подготовкипосле аГнРГ и УПА сопоставимы, однако, важно учитывать симптоматику выраженной гипоэстрогении на фоне аГнРГ. В этом отношении УПА обладает явными преимуществами.

Клинический случай №3

44 года, множественная ММ (G4, P1). Нормальный менструальный цикл, Hb 121 г\л. Предъявляет жалобы на предменструальные тазовые боли и эпизодическое неудержание мочи. По МРТ – 7 узлов от 1 до 9 см. Размеры матки 14х12х11 см. Не планировала беременность, но желала сохранить матку.

Было проведено 4 курса интермиттирующей терапии УПА. К концу лечения размеры матки составили 9х8,5х8 см.

Уменьшение боли после второго курса (по визуально аналоговой шкале) – с 9 до 5 баллов.

После 3-го курса была проведена биопсия эндометрия по причине его утолщения до 14 мм. Результат – СМПР ассоциированные изменения эндометрия.

Заключение

* УПА облегчает проведение гистерорезектоскопии за счет изменения размеров и структуры узла.

* УПА повышает шансы на наступление беременности.

* УПА позволяет отсрочить или отменить операцию, эффективен и безопасен в долгосрочной перспективе.

Тенденции в симптоматическом лечении пациентов с миомой матки в Словакии

М. Редеха

Количество гистерэктомий за последние годы снижается и, напротив, повышается количество миомэктомий. Также в последние годы наблюдается тенденция к увеличению частоты использования лапароскопических миомэктомий, что связано с более широким применением УПА.

ЭМА и УПА – сравнительная эффективность

Исследование позволило разработать небольшое руководство.

Было включено 60 пациенток – по 30 человек в каждой группе.

Эффективность ЭМА и УПА после трех курсов практически сопоставима, однако, если прием УПА продолжается, результаты лечения смещаются в пользу УПА.

Качество жизни приблизительно сопоставимо в обоих группах к концу 6-месячного наблюдения от начала лечения, однако в группе улипристала удается достичь более быстрого улучшения. Также при оценке выраженности боли (дисменорея) по визуально аналоговой шкале данные свидетельствуют в пользу УПА.

При морфорологическом исследовании узла, удаленного после предварительного приема УПА, обнаруживался апоптоз в клетках миомы.

Терапия миомы матки (руководство)

Планирование беременности

* Наличие симптомной ММ – 2-3 трехмесячных курса УПА. После этого – миомэктомия или сразу ЭКО.

* Отсутствие симптоматики – наблюдение 3 месяца (узлы менее 5 см). При отсутствии беременности в течение 6-9 месяцев – ЭКО.

Беременность не планируется

* Бессимптомная ММ – наблюдение.

* Симптомная ММ – основной критерий – размер узла.

* Узлы менее 4 см – УПА или КОК.

* Более 4 см – УПА, ЭМА и хирургическое лечение.

На основании клинического опыта применения данной схемы, были сделаны следующие выводы.

Заключение

* Необходим персонализированный подход к каждой пациентке при выборе длительной интермиттирующей терапии.

* Важно выбирать органосохраняющие и лапароскопические методики.

* Основные критерии выбора – это планирование беременности и наличие или отсутствие симптоматики.

* УПА уменьшает объем матки и размеры миоматозных узлов, обеспечивает контроль кровотечения и коррекцию анемии.

Вопросы

Возможен ли 6-месячный непрерывный курс УПА?

Да, возможен.

Возможно ли назначение УПА в качестве предоперационной подготовки у женщин с ММ и эндометриоидной кистой?

Да, возможно, УПА не оказывает влияния на эндометриому.

Какую дозу УПА лучше выбрать – 5 или 10 мг?

В исследовании PEARL IV сравнивали дозы в 5 и 10 мг. Разницы не было отмечено, поэтому рекомендуемая доза – 5 мг. Если пациентка устойчива к 5 мг, не стоит ожидать ответа от 10 мг.

Можно ли использовать УПА в качестве профилактики ММ?

В случае отягощенного наследственного анамнеза по ММ, УПА можно рекомендовать. Также УПА можно предлагать молодым пациенткам с небольшими узлами в качестве профилактического средства. По результатам ряда исследований, потенциал роста небольших миоматозных узлов у молодых пациенток – 1,2 см в год.

Есть ли опыт применения УПА у юных пациенток?

Прием УПА не зависит от возраста, была продемонстрирована его эффективность и у 16-17 летних девушек.

Возможно ли назначение УПА в постменопаузе?

Рост ММ в постменопаузе требует оперативного вмешательства, медикаментозная терапия не назначается.

Какие побочные эффекты возможны на фоне применения УПА? У пациентки на фоне УПА появились тазовые боли, которых раньше не отмечалось – как это объяснить? Возможен ли рост ММ на фоне УПА?

Да, один из побочных эффектов УПА – это тазовые боли после первого курса терапии. В 10% случаев возможен рост миоматозных узлов. Пока нет ответа на вопрос почему это происходит. Возможно, это связано с избытком ММР2 и перерождением коллагена, увеличением объема внеклеточного матрикса. Но это доброкачественные изменения, не требующие оперативного вмешательства и чаще всего обратимые.

Можно ли использовать УПА вместе с другими гормональными препаратами?

Исследований в этом отношении пока нет, но назначение прогестагенов бессмысленно, поскольку они обладают противоположным действием. Также не стоит использовать УПА вместе с аГнРГ, поскольку это препараты с разным механизмом действия, и они не будут потенцировать действие друг друга.

Существуют ли данные по рецидивированию ММ после терапии УПА и миомэктомии?

Данных пока нет. Но исходя из собственных наблюдений, можно сказать, что риск рецидивирования через 5 лет составляет примерно 15%, и он выше в группе женщин со средним ответом. Это хороший результат, поскольку риск рецидива после ЭМА и миомэктомии составляет 25%. При рецидиве ММ возможно назначение повторного курса.

Можно ли использовать УПА для купирования дисфункциональных маточных кровотечений, если у пациентки нет ММ?

Для УПА показаний нет, но он хорошо работает в этой ситуации.