Латентный дефицит железа и ЖДА -мнимые и реальные риски при беременности, после родов и при лактации

Латентный дефицит железа и железодефицитная анемия - мнимые и реальные риски при беременности, после родов и при лактации

Демихов В.Г.

Международная классификация по степени дефицита железа

I. Истощение запасов железа.

II. Железодефицитный эритропоэз.

III. Железодефицитная анемия (ЖДА).

Первые 2 стадии в клинической практике объединены в понятие латентного дефицита железа (ЛДЖ), распространенность которого значительно выше, чем ЖДА.

В клинической практике существует термин «манифестный дефицит железа», что не совсем верно, поскольку характеризует уже ЖДА, а первые симптомы появляются еще на стадии ЛДЖ.

АНЕМИИ БЕРЕМЕННЫХ

Критерии

1 и 3 триместры – Hb менее 110 г\л.

2 триместр – Hb менее 105 г\л.

Распространенность

Распространенность анемий беременных в РФ – порядка 40%. В центральных регионах – 25-30%, в районах Кавказа – до 80%.

Частота анемий существенно возрастает в конце 2 триместра и максимальна в 3 триместре (с 8% до 28%). Помимо ЖДА также значительно повышается частота ЛДЖ и не железодефицитной анемии.

Патогенез анемий беременных

Является мультифакторным.

Для нормального регулирования эритропоэза необходима адекватная работа как минимум 3 звеньев: нормальная функция костного мозга, продукция эритропоэтина в почках и обеспечение костного мозга субстратом – железом, фолиевой кислотой, витаминами и т.д.

У беременных основными механизмами развития анемии являются: дефицит железа и снижение продукции эритропоэтина в почках.

Роль эритропоэтина

Плацента в условиях гипоксии может вырабатывать большое количество провоспалительных цитокинов, угнетающих продукцию эритропоэтина почками. Это в свою очередь снижает кроветворную функцию костного мозга и способствует развитию не железодефицитной анемии, резистентную к лечению препаратами железа.

Роль дефицита железа

Увеличение частоты ЖДА в конце 2 триместра связано с повышением потребления железа в связи с ростом плаценты и плода, а также усилением эритропоэза (количество эритроцитов у беременной увеличивается на 30-40%).

Высокая потребность в железе удовлетворяется за счет депо и повышения абсорбции железа из пищи – от 7% в 1 триместре до 66% в третьем. В 1-м триместре потребность в железе удовлетворяется за счет депо и, если женщина вступает в беременность с истощенными запасами, ЛДЖ или ЖДА разовьется уже на ранних сроках. Соответственно в 3-м триместре, когда абсорбция максимальна, важно обеспечить рациональное питание беременной.

Роль фолиевой кислоты

Частота В12 и фолатзависимых анемий у беременных не выше, чем в общей популяции, что скорее всего, связано с широким распространением назначения поливитаминных комплексов. Поэтому дополнительная дача фолатов вместе с препаратами железа не всегда оправдана.

Симптомы ЛДЖ

Сидеропенический синдром.

* Сухость кожи.

* Ломкость и слоистость ногтей.

* Расслаивание кончиков волос.

* Головные боли, головокружения.

* Беспокойство и раздражительность.

* Снижение памяти.

* Снижение и извращение аппетита.

* Запоры\диарея.

* Симптомы гастрита.

Симптомы ЖДА

Анемический синдром

* Слабость и утомляемость.

* Головокружение, обмороки.

* Шум в ушах.

* «Мелькание» мушек перед глазами.

* Сердцебиение.

* Одышка при физической нагрузке.

Однако, стоит отметить, что все чаще ЖДА стали обнаруживать случайно при очередном исследовании, без каких-либо жалоб со стороны пациентки.

Диагностика анемии

Основное значение имеют лабораторные данные.

* Общий анализ крови с описанием морфологии эритроцитов, определением цветного показателя и использованием автоматического геманализатора (анализ эритроцитарных индексов).

* Биохимическое исследование крови с определением сывороточного железа (СЖ), общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), насыщения трансферрина железом (НТЖ).

* Определения ферритина сыворотки (ФС).

* Определение сывороточного эритропоэтина (ЭПО).

Биохимические лабораторные показатели – характеристики

* СЖ – негемовое железо в исследуемой сыворотке. Широко используемый анализ, достаточно сложный, но в то же время малоинформативный, поскольку его уровень даже в течение суток может колебаться. Поэтому не рекомендуется к применению в качестве монотеста. При ЖДА уровень СЖ – менее 12,5 мкмоль\л.

* ОЖСС – характеризует общее количество железа, способное связаться с имеющимся в плазме трансферрином. Косвенно отражает количество трансферрина в плазме. При ЖДА уровень ОЖСС более 65 мкмоль\л.

* НТЖ – производный показатель, отражающий удельный вес СЖ от ОЖСС: НТЖ=(СЖ\ОЖСС) х 100%. При ЖДА уровень НТЖ менее 17%.

* ФС – независимо от возраста снижение уровня ФС менее 30 нг\мл – это самый ранний и специфический признак истощения тканевых запасов железа. При ЖДА уровень ФС менее 20 нг\мл. Однако, уровень ФС повышается в условиях воспаления, поэтому при повышенном уровне С-реактивного белка, дефицит железа констатируется уже при уровне ФС менее 50 нг\мл.

Дифференциальная диагностика ЖДА

При ЖДА биохимические показатели изменяются следующим образом.

* Эритроцитарные индексы: MCV менее 80fl, МСН менее 28 пг\л, МСНС менее 320 г\л, RDV более 14,5%.

* Rt – 2-12‰ (повышаются при ретикулоцитарном кризе на фоне эффективной терапии препаратами железа).

* ФС менее 20 нг\мл при нормальном СБР и менее 50 нг\мл при повышенном.

* СЖ менее 12,5 мкмоль\л.

* ОЖСС более 65 мкмоль\л.

* НТЖ менее 17%.

* ЭПО более 80-100 МЕ\л.

Диагностика дефицита железа у беременной затруднена из-за физиологического усиления эритропоэза и выраженной гемодилюции, поэтому важно провести диагностику ЖДА при первом скрининге до 15 недели еще до начала этих процессов и назначить лечение при необходимости. Так как, особо негативное влияние анемии на течение беременности и на плод отмечается при ее раннем развитии в 1 триместре. Идеально исключить ЖДА на этапе планирования.

Лечение анемий беременных

Регламентировано приказом МЗ РФ №572н. Лечение назначается акушером-гинекологом (легкая и средняя степень тяжести). В случае диагностических сложностей или необходимости лечения в стационаре (тяжелая анемия), он может прибегнуть к помощи врача-терапевта ЖК и(или) гематолога.

Влияние дефицита железа на течение беременности, роды, плод

Осложнения беременности

* Плацентарная недостаточность.

* Задержка внутриутробного развития плода.

* Угроза невынашивания и преждевременных родов.

* Гестоз.

Осложнения родов

* Нарушения сократительной активности матки.

* Гипотонические кровотечения.

* Гнойно-воспалительные осложнения.

* Гипогалактия.

Осложнения для плода

* Увеличение перинатальной заболеваемости.

* ЖДА у новорожденных. Однако, ЖДА доношенных новорожденных, чьи матери страдали дефицитом железа, можно диагностировать не ранее 6 месяцев жизни, поскольку плацента снабжена огромным количеством трансферриновых рецепторов, которые поглощают железо, необходимое для плода и для депо, которое сохраняется еще 6 месяцев. У недоношенных детей, ЖДА диагностируется на 2-3 месяц жизни, поскольку активное потребление железа плодом происходит в 3 триместре.

* Задержка умственного и моторного развития.

* Хроническая гипоксия.

Анемия является независимым фактором риска повышенной летальности, снижает качество жизни, ухудшает прогноз и исход заболеваний. Имеются данные о повышении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в зрелом возрасте лиц, матери которых страдали ЖДА в 1 триместре беременности.

Терапевтические опции при анемиях

* Пероральное железо – базисная терапия.

* Гемотрансфузии.

* Парентеральное железо.

* Эритропоэзстимулирующие препараты.

* Эритропоэзстимулирующие препараты в сочетании с железом.

При анемии, резистентной к пероральной терапии препаратами железа, вероятность резистентности при парентеральной терапии составляет 50%. Это связано в большинстве случаев с неадекватной продукцией эритропоэтина.

Принципы лечения ЖДА

* Невозможно устранить ЖДА лишь диетой.

* Не следует прибегать к трансфузии эритроцитов без жизненных показаний.

* ЖДА следует лечить препаратами железа, в основном пероральными.

* Нельзя прекращать лечение после нормализации Hb. Следует продолжить его до насыщения депо железом (нормализации ферритина).

Принципы лечения ЖДА у беременных

* Суточная доза элементарного железа составляет 120-200 мг (200-300 мг для органических солей Fe3). Более высокие дозы неоправданны из-за увеличения риска побочных эффектов и возможных осложнений ферротерапии.

* Назначение витаминов группы В, фолиевой кислоты, меди для лечения анемии беременных нецелесообразно, поскольку не увеличивает скорость прироста гематологических показателей и не укорачивает продолжительность лечения.

* У беременных с ЖДА на фоне инфекции, до начала лечения следует устранить избыточный синтез цитокинов (противовоспалительная терапия) для предупреждения их влияния на синтез эндогенного ЭПО и резистентности к ферротерапии. Также воспаление способствует выработке гепсидина, препятствующего всасыванию железа в кишечнике.

Этапы лечения

I этап – до нормализации уровня Hb с использованием суточной дозы 120-200 мг (солевые) или 200-300 мг (Fe3) – обычно 1-2 месяца.

II этап – насыщение запасов железа (до нормализации уровня СФ) с использованием 50-100 мг элементарного железа в сутки до конца беременности (желательно и в период лактации).

Длительность курса лечения ЖДА составляет от 3-х до 6-ти месяцев в зависимости от тяжести анемии.

Препараты железа – разновидности

Можно разделить на 2 группы

* Ионные железосодержащие препараты (солевые соединения Fe2).

* Неионные соединения: гидроксид-полимальтозный комплекс Fe3 (ЖГПК) и протеин-сукцинатные соединения Fe3.

Старт терапии, как правило, – солевое железо, но у 10-40% развиваются нежелательные побочные реакции, частота которых повышается с увеличением дозы. Другая причина негативного влияния – оксидативный стресс из-за высвобождения свободных радикалов в процессе преобразования Fe2 в Fe3, отрицательно сказывающийся на физиологических процессах.

Фармакокинетика сульфата железа и ЖГПК (Мальтофер)

Увеличение концентрации сывороточного железа после приема ЖГПК было намного меньше, чем после приема сульфата железа. Тем не менее процент утилизации железа в Hb из препаратов был одинаков.

Резкое увеличение концентрации сывороточного железа, индуцирует появление железа, не связанного с трансферрином (ЖНТ), которое связывается с компонентами крови и неконтролируемо захватывается тканями различных органов и систем, что приводит к окислительному стрессу. А это – перекисное окисление липидов, нарушение целостности мембран, инактивация ферментов, разрыв нитей ДНК, что и обуславливает высокую частоту побочных эффектов солевого железа.

При назначении ЖГПК (Мальтофер) частота нежелательных реакций может быть снижена до уровня плацебо.

ЖГПК Мальтофер

* Его структура напоминает депонизирующий белок ферритин – тысячи молекул Fe3, окруженные белковыми кольцами.

* Полимальтозная оболочка обеспечивает стабильность и растворимость комплекса в широком диапазоне рН, т.е. препарат всасывается при любом рН в ЖКТ.

* Контролируемая диссоциация ионов железа обуславливает очень низкую токсичность и высокую переносимость.

* Выпускается в различных лекарственных формах и дозировках, в сочетании с фолиевой кислотой, что удобно для лечения и профилактики ЖДА у разных групп пациентов.

* Препарат высокоэффективен, безопасен, хорошо переносится, удобен в приеме и обладает высоким комплаенсом.

* У беременных принимается по 200-300 мг в сутки (однократно) до нормализации уровня Hb, затем по 100 мг до конца беременности и(или) периода лактации.

* За последние 30 лет было проведено более 40 исследований препарата, показавших его высокую эффективность и безопасность. Наиболее известное исследование Ortiz R. Et al.

Критерии эффективности, проводимой ферротерапии

* Повышение уровня гемоглобина через месяц терапии не менее, чем на 10 г\л.

* Ретикулоцитарный криз на 7-10 день терапии (повышение в 2 раза).

* Повышение уровня ФС – насыщение депо железа.

При отсутствии этих критериев на фоне терапии, идет речь о резистентности.

Причины резистентности ЖДА к ферротерапии

* Ошибочный диагноз ЖДА.

* Отказ от приема препаратов железа (до 60%).

* Наличие латентных или протекающих в стертой форме сопутствующих заболеваний.

* Недостаточная доза препарата, употребление железа с другими препаратами, снижающими его всасываемость (антациды, злоупотребление чаем и кофе).

* Неконтролируемые кровотечения.

* Синдром нарушенного всасывания железа (H. pylori).

* Неадекватно низкая, степени анемии, продукция ЭПО.

Показания для терапии анемии беременных рекомбинантным человеческим эритропоэтином (рЭПО)

Неадекватно низкая продукция ЭПО, не соответствующая тяжести анемии, встречается практически всегда у беременной, поэтому нет необходимости в определении уровня сывороточного ЭПО. И показаниями для назначения рЭПО являются:

* Уровень Hb менее 90-95 г\л.

* Резистентность к ферротерапии в течение 2-4 недель.

* Необходимость в быстром повышении Hb (например, за 2-3 недели до родов).

Необходимость в назначении рЭПО возникает только у 8-10% беременных с анемией.

Схема назначения рЭПО

100 МЕ\кг подкожно 3 раза в неделю в течение 2-х недель, затем 100МЕ\кг 1 раз в неделю в течение следующих 2-х недель + препараты железа в течение всего периода терапии рЭПО.

Алгоритм лечения и диагностики анемий беременных

1. На первом этапе, выбор лечебной тактики зависит от уровня Hb.

* При уровне 90-110 г\л назначаются пероральные препараты железа, контроль эффективности через 2-4 недели. При эффективном лечении, терапия продолжается до достижения целевых значений с последующим назначением профилактической дозы до конца беременности или периода лактации.

* При уровне Hb менее 90 г\л обязательно проводится дифференциальная диагностика с определением всех биохимических показателей.

2. При неэффективности пероральной терапии, назначается парентеральная.

3. При неэффективности парентеральной терапии, назначаются рЭПО и препараты железа перорально.

4. При поступлении женщины впервые за несколько недель до родов с ЖДА – назначается комбинированная терапия рЭПО и пероральными препаратами железами.

Противопоказания для парентеральных препаратов железа

* Анемия, не связанная с дефицитом железа (дефицит нужно доказать определением сывороточного ферритина).

* Имеются признаки перегрузки железом (гемосидероз, гемохроматоз) или нарушения процессов его утилизации.

* Инфекции.

* 1 триместр беременности.

Лечение анемии беременных не должно быть агрессивным

* Не следует повышать дозу препаратов более 200-300 г\л.

* При уровне Hb 95-110 г\л с нормальными показателями обмена железа, оправдана выжидательная тактика с контролем 1 раз в 2 недели, имея в виду возможную гиперволемию, характерную для беременных.

* Лечение проводится до достижения уровня Hb 110-120 г\л, с дальнейшим переходом на профилактическую дозу. Не стоит стремиться к более значительному повышению уровня Hb, поскольку это сопряжено с более высокой частотой преждевременных родов и рождения маловесных детей.

Показания для консультации гематолога

* Анемия, резистентная к лечению препаратами железа в течение 1 месяца.

* Анемия в сочетании с тромбоцитопенией, лейкопенией.

* Макроцитарная анемия (MCV более 100fl).

* Желтуха, увеличение печени, селезенки.

Профилактика дефицита железа во время беременности: рутинная или селективная?

По рекомендациям ВОЗ, рутинная профилактика должна проводится в зонах, где распространенность ЖДА превышает 20%.

Однако, наиболее логичной и этичной представляется селективная профилактика, основанная на более раннем (до 12 недели беременности) определении СФ.

* СФ более 60нг\мл – препараты железа не показаны.

* СФ = 30-60 нг\мл – рекомендуется прием препаратов железа с 20 недели беременности.

* СФ менее 30 нг\мл – требуется, возможно, более раннее назначение лечения с 12-14 недели.

Вторичная профилактика проводится у женщин, пролеченных по поводу ЖДА в период беременности после достижения нормального уровня Hb в дозе 50-100 мг до конца беременности или периода лактации.

Селективная профилактика ЖДА у беременных позволила снизить распространенность анемий почти в 2 раза.

Вопросы

Беременная 25 недель, АД 90\40 мм рт.ст., гемоглобин 80 г\л. Вероятность доношенной беременности и последствия такой анемии для плода? Лечение анемии проводилось, роды произошли на 38 неделе, родился ребенок весом 4100 грамм. Необходимо ли ребенку назначение препаратов железа?

В данном случае анемия не повлияла на беременность и на плод, и раньше 6 месяцев нецелесообразно назначать препараты железа. Однако, с учетом крупного новорожденного, при условии быстрого набора веса в дальнейшем, этому ребенку рекомендуется назначение препаратов железа раньше 6 месяцев – при удвоении массы тела.

В приказе 572н указано, что лечением анемии должен заниматься терапевт, независимо от тяжести. Ведь акушер-гинеколог не имеет лицензии на лечение анемии. Как быть в этой ситуации?

Анемия – это междисциплинарное заболевание, и лицензия на лечение не требуется. Консультация терапевта, гематолога требуется лишь в случае подозрения на какое-либо специфическое заболевание.

Данные доказательной медицины, указывающие на повышение риска психических нарушений, преждевременных родов и рождения маловесных детей у матерей с ЖДА?

Одно из исследований – это Steer P., Alan M.A., Wadworth J., Welch A. Relation between maternal haemoglobin concentration and birth weight in different ethnic groups//BMJ 1995. Оно четко указывает на рост риска преждевременных родов и рождения маловесных детей, как у женщин с ЖДА, так и у женщин с уровнем гемоглобина выше нормы. Что касается психических нарушений, то нет однозначных данных, и они не учитывают другие негативные факторы, которые могли послужить причиной нарушений.

Стандарты для назначения пероральной и парентеральной терапии препаратами железа с точки зрения доказательной медицины и их источники?

В данном случае следует обращаться не к данным доказательной медицины, а к клиническим рекомендациям и протоколам, которые присутствуют на сайте Минздрава. На их основании в скором времени будут разработаны стандарты. Но с учетом того, что они составлялись без привлечения гематологов, рекомендации имеют некоторые противоречия.

Какие парентеральные препараты железа сертифицированы и разрешены в РФ в 1 триместре беременности?

В 1 триместре парентеральные препараты железа противопоказаны. Разрешены во 2 и 3 триместре и имеют больший опыт применения – препараты сахарата железа. Из других – это препараты гидроксид-сахарозного комплекса.

Стандартные обследования для диагностики ЖДА на этапе предгравидарной подготовки?

Стандартов пока не существует, но не стоит пренебрегать диагностикой ЖДА. У небеременных женщин золотым стандартом диагностики является определение сывороточного ферритина для оценки запасов железа. При его уровне 30, препараты железа нужно назначить обязательно в дозе 100 мг на 1-2 месяца.

Вопрос о назначении рЭПО может решить только гематолог или и терапевт тоже?

Назначить может и терапевт, ознакомленный с клиническими рекомендациями, в которых разрешено использование рЭПО, в том числе и пролонгированных форм.

Нужна ли консультация гематолога при снижении уровня гемоглобина ниже 70 г\л и при необходимости назначения рЭПО?

Такой уровень гемоглобина требует госпитализации и, если при более детальной диагностике обнаруживаются признаки не просто ЖДА, требуется консультация гематолога. Как правило, при таких цифрах всегда обнаруживаются показания для консультации, как минимум терапевта. Перед назначением рЭПО желательно также проконсультироваться с гематологом.

При гиперплазии эндометрия и вакуумной аспирации (остановка кровотечения), стоит ли сразу назначить препараты железа или по результатам анализов.

Показанием для назначения препаратов железа, является его дефицит. Сразу также можно назначить, но в профилактической дозе.

В инструкции в препарату Мальтофер указано, что при его приеме в период лактации следует проконсультироваться с врачом и принять решение о возможности дальнейшего грудного вскармливания. Прием Мальтофера безопасен для ребенка?

Прием Мальтофера безопасен. Содержание железа в грудном молоке увеличивается незначительно и не повышается его всасываемость в ЖКТ грудничка.

Беременность 4-5 недель, предстоят вторые роды, пациентка страдает б-нью Крона, имеется дефицит витамина В12, остальные показатели крови в норме. Необходимо ли лечение?

Если у пациентки на этом сроке диагностируется ЖДА, то возникают трудности с лечением, поскольку парентеральные формы, рЭПО и солевое железо противопоказаны этой пациентке в связи с 1 триместром и б-нью Крона. Лечение может быть проведено только препаратами железа гидроксид-полимальтозного комплекса. Если присутствуют признаки макроцитарной анемии, назначается дополнительно витамин В12.

Какой список пероральных препаратов разрешен для лечения ЖДА у беременных, которые может назначить акушер-гинеколог? Страховые компании часто штрафуют за назначение лечения анемии акушером-гинекологом.

Штрафы неоправданны и обосновать назначение тех или иных препаратов можно изменив положение данного лечебного учреждения за подписью врачебной комиссии. В этих случаях страховые компании не смогут предъявить штрафные санкции.

Возможно ли назначение Сорбифера в 1 триместре беременности?

Да, его назначение возможно.

Что делать в ситуации, когда женщина с ЖДА получает адекватное лечение (дозы, продолжительность), показатели крови нормализуются, в том числе и СФ, но через 2-3 месяца гемоглобин вновь падает до 80 г\л? Хроническая кровопотеря, б-ни ЖКТ и прочее исключены. Заключение гематолога – ЖДА. Планирует беременность.

Скорее всего, недооценен какой-то фактор риска, причина ЖДА, которая приводит к рецидивам. Важно исключить все виды мальабсорбции: атрофический гастрит, целиакия, вялотекущий гастрит, H. Pylori, какие-либо воспалительные заболевания и т.д.

Какие клинико-лабораторные показатели являются показанием для гемотрансфузии у беременных с хронической тяжелой анемией?

Они могут быть различными, и уровень гемоглобина не является ведущим. Так, например, при хронической анемии с гемоглобином 40 г\л, может не наблюдаться одышки и тахикардии, и не будет необходимости в гемотрансфузии, и наоборот, она будет срочно необходима при уровне Hb в 80 г\л. Но, сегодня грамотное использование рЭПО может стать альтернативой гемотрансфузии.