Гродницкая Е.Э.

Актуальность проблемы

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — самое частое эндокринное заболевание среди женщин репродуктивного возраста (при установлении диагноза на основе Роттердамских критериев ESHRE/ASRM частота достигает 19,9%).

СПКЯ ассоциирован с высоким риском бесплодия, гиперпластических процессов эндометрия, сахарного диабета и метаболических нарушений.

У женщин с СПКЯ чаще встречаются компоненты метаболического синдрома, такие как ожирение, нарушения углеводного обмена, дислипидемия и другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Также у пациенток с СПКЯ чаще встречаются психологические проблемы, нарушение социальной адаптации, снижение качества жизни. Таким образом, данное заболевание выходит за рамки медицинских проблем, приобретая социальную значимость, а борьба с ним требует вовлечения широкого круга специалистов и больших материальных затрат.

В течение жизни у пациенток с СПКЯ меняется парадигма здоровья: в молодом возрасте на первом плане - репродуктивные нарушения, андрогензависимые дермопатии; в зрелом возрасте - риски и осложнения, связанные с метаболическим синдромом, онкориски.

Критерии диагноза СПКЯ

Роттердамские критерии — 2 из 3-х.

* Гиперандрогения (клиническая/биохимическая)

* Олиго/ановуляция

* Поликистозные яичники(по данным УЗИ).

Общество по изучению гиперандрогений(Androgen excess society) настаивает на том,что клиническая или биохимическая гиперандрогения должна являться обязательным критерием СПКЯ.

Обязательно должны быть исключены другие заболевания, имеющие сходную клиническую картину.

Дифференциальный диагноз

* Неклассическая форма ВДКН - маркер: 17OHP.

* Андрогенпродуцирующие опухоли - должно настораживать появление симптомов гиперандрогении в возрасте > 25 лет, маркеры: DHEAs (при опухоли надпочечников), тестостерон (опухоль яичника); помощь в диагностике - визуализирующие методы.

* HAIRAN-синдром - выраженная инсулинорезистентность, гиперандрогения, acantosis nigricans.

* Ятрогенная гиперандрогени - анамнез.

* Гиперкортицизм - свободный кортизол в суточной моче; малая декстаметазоновая проба.

* Гиперпролактинемия - пролактин.

* Заболевания щитовидной железы - ТТГ.

* Гипогонадотропныйгипогонадизм - ФСГ, эстрадиол.

Оценка ассоциированной заболеваемости у пациенток с СПКЯ

* Андрогензависимые дермопатии: рост терминальных волос, акне, алопеция; кожные маркеры инсулинорезистентности: acantosis nigricans.

* Оценка ожирения, величины ИМТ и окружности талии.

* Скрининг нарушений углеводного обмена: пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ); оценка HbA1 у пациенток, которым по каким-то причинам нельзя провести ПГТТ; частота - каждые 3-5 лет или чаще при наличии центрального ожирения, постоянной прибавки массы тела или симптомов развивающегося диабета.

* Скрининг факторов сердечно-сосудистого риска у подростков и у взрослых пациенток с СПКЯ: семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний, курение, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гипертензия, дислипидемия, синдром обструктивного апноэ сна, ожирение (особенно абдоминальная форма).

Коррекция ожирения у пациенток с СПКЯ

Должна начинаться с изменения образа жизни, низкокалорийной диеты и лечебной физкультуры.

При неэффективности немедикаментозных методов (снижение массы тела менее 5% в течение 3 месяцев лечения), назначается лекарственная терапия ожирения:

* лицам с ИМТ 30 и более без сопутствующих факторов риска ожирения;

* пациенткам с ИМТ 27 и более и сопутствующими факторами риска ожирения (артериальной гипертензией, дислипидемией, сахарным диабетом 2 типа, СОАС и т.д.).

Зарегистрированные лекарственные средства: орлистат, сибутрамин, лирглутид.

Хирургическое лечение ожирения при неэффективности ранее проводимых консервативных мероприятий (недостаточное снижение массы тела после лечения, недостаточная компенсация сопутствующей патологии, повторный набор массы тела после лечения) у лиц в возрасте 18-60 лет и:

* ИМТ более 40 (независимо от наличия сопутствующих заболеваний);

* ИМТ более 35 и наличие тяжелых заболеваний, на течение которых можно воздействовать путем снижения массы тела.

Метформин

* Показан при СД 2 типа или НТГ, которые не поддаются влиянию модификации образа жизни.

* Вторая линия терапии для женщин с СПКЯ и менструальными нарушениями, которые не могут применять или не переносят гормональные контрацептивы.

* Не следует использовать в качестве терапии 1 линии кожных проявлений, для профилактики осложнений беременности или лечения ожирения.

Другие препараты при СПКЯ

* Не рекомендуется использование препаратов, усиливающих чувствительность рецепторов к инсулину, таких как инозитол (отсутствие пользы) или тиазолидиндионы (возможные риски).

* Статины для лечения гиперандрогении и ановуляции при СПКЯ не рекомендуются, пока дополнительные исследования не продемонстрируют благоприятный баланс риска и пользы.

* Статины при СПКЯ можно использовать у женщин, имеющих показания к их назначению.

КОК — первая линия терапии СПКЯ

* При нарушениях менструального цикла и гирсутизме/акне.

* Нет преимуществ каких-либо КОК перед другими.

* Скрининг на наличие противопоказаний к приему КОК проводится согласно общепринятым критериям.

КОК при СПКЯ позволяют

* Достичь оптимального контроля цикла.

* Предотвратить развитие гиперплазии эндометрия.

* Уменьшить проявления андрогензависимых дермопатий.

* У женщин, не планирующих беременность, обеспечить надежную контрацепцию.

Терапия гирсутизма

* Лечение назначается в случае значимости симптомов для пациентки.

* КОК (для большинства) и антиандрогены - препараты выбора.

* Антиандрогены не следует назначать фертильным женщинам до тех пор, пока они не используют надежную контрацепцию, в связи с тератогенным потенциалом этих препаратов (необходим 3-х месячный перерыв после окончания их приема перед планированием беременности).

* 6 месяцев - минимальный срок для оценки эффективности терапии гирсутизма.

* В случае неэффективности монотерапии КОК через 6 месяцев после ее начала, возможно дополнительное применение антиандрогена.

Механизм антиандрогенного действия КОК

* Блокада фолликулогенеза: подавление секреции гонадотропинов, прямое воздействие на овариальный фолликулогенез.

* Увеличение секреции ГСПГ.

* Уменьшение продукции надпочечниковых андрогенов: прямое влияние на стероидогенез в надпочечниках, снижение альбумина, связывающего DHEAs.

Ципротерона ацетат (ЦПА)

* Единственный гестаген из входящих КОК, который является чистым антиандрогеном.

* Связывается сальбумином и вытесняет тестостерон из связи с ГСПГ.

* Потенцирует действие ЕЕ, направленное на стимуляцию синтеза ГСПГ печенью.

* Блокирует периферические андроген-рецепторы и препятствует связыванию с ними дигидротестостерона.

* Подавляет активность фермента 5-α-редуктазы (блокада образования дигидротестостерона из тестостерона).

Андрогенные и антиандрогенные свойства гестагенов, содержащихся в КОК

Условно антиандрогенный эффект ЦПА - 100%, диеногест - 40%, дроспиренон - 30% и хлормадинон - 15%.

Гестоден и дезогестрел считаются нейтральными, левоноргестрел обладает остаточной андрогенной активностью.

Режим дозирования антиандрогенов

* ЦПА: 10-100 мг/день с 5 по 15 дни МЦ на фоне приема ЕЕ 20-35 мкг/день с 5 по 25 дни МЦ или КОК.

* Спиронолактон: 100-200 мг/день в 2 приема.

* Финастерид: 2,5-5 мг/день (не зарегистрирован в РФ).

* Флютамид: 65-500 мг/день (осторожное назначение в минимально эффективной дозе в исключительных случаях ввиду гепатотоксичности).

Планирование беременности

Обязательно у пациенток с СПКЯ! Ввиду множества рисков, связанных с НТГ, метаболическим синдромом и ожирением.

Осложнения беременности при СПКЯ

Мета-анализ 40 исследований - 17816 беременностей с СПКЯ и 123 756 без СПКЯ.

* Гестационный сахарный диабет.

* Преэклампсия.

* Артериальная гипертензия, индуцированная беременностью.

* Преждевременные роды.

* Выкидыши.

* Кесарево сечение.

* Гипогликемия.

* Перинатальная смертность.

Планирование

* Оценка овуляторного статуса.

* Наличие регулярного МЦ не исключает ановуляцию (в этом случае - оценка уровня прогестерона в середине лютеиновой фазы цикла).

* Исключение других возможных причин бесплодия, помимо ановуляции (трубный и мужской факторы).

* Снижение массы тела.

* Контроль АД.

* ПГТТ с 75 г глюкозы.

Дотация фолатов на этапе планирования

Кохрановский обзор 2015 г

* Снижение риска дефекта нервной трубки (ДНТ) на 69% в сравнении с плацебо/витаминами и минералами без ФК.

* Снижение риска повторного развития ДНТ на 66%.

* Отсутствие четкого позитивного или негативного эффекта в отношении других ВПР или риска выкидышей.

Обмен фолатов и гомоцистеина

Обмен фолатов и гомоцистеина пересекается с участием фермента метионин-синтазы, который обеспечивает перенос метильной группы к витамину В12, таким образом реметилируя гомоцистеин до метионина. В этой реакции важно участие активной формы ФК, которая обеспечивается ферментом МТГФР. Нарушение этого процесса на каком-либо этапе приводит к гипергомоцистеинемии (ГГЦ), что в свою очередь является фактором риском развития: атеросклеротических изменений, тромбоэмболических осложнений, оказывая неблагоприятной воздействие на механизмы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и коагуляционного каскада.

Большинство исследований подтверждают наличие ГГЦ при СПКЯ.

ГГЦ при СПКЯ

Мета-анализ и систематический обзор (34 исследования: 1718 случаев и 1399 контроль).

* Уровень ГГЦ достоверно значимо выше у женщин с СПКЯ.

* При наличии инсулинорезистентности (ИР), уровень ГГЦ значимо выше.

* Метформин не влияет на уровень ГГЦ.

Влияние ФК на уровень ГГЦ при СПКЯ

Проспективное исследование (70 женщин с СПКЯ и ГГЦ)

* Дополнительный прием ФК в течение 3 месяцев приводит к достоверно значимому снижению уровня ГГЦ.

* Этот эффект был более выраженным у женщин без ИР.

* Уровни базального инсулина на фоне терапии не изменялись.

Таким образом, женщины с СПКЯ нуждаются в дополнительном приеме ФК, но важно помнить о лекарственном взаимодействии (метформин снижает биодоступность ФК).

Рекомендуемые дозы ФК (ВОЗ, приказ 572н)

* 400 мкг в сутки за 2 месяца до планируемой беременности (закрытие нервной трубки происходит на ранних сроках беременности - максимум до 28 дня гестации, когда женщина, как правило, еще не знает о беременности, поэтому уровень фолатов должен быть восполнен своевременно).

* 5 мг ФК могут быть рекомендованы лишь женщинам:у которых в прошлом рождались дети с ДНТ, с сахарным диабетом, принимающим антиконвульсанты.

Преимущества биоактивного фолата (метафолин)

Активная форма фолата - это 5-метил тетрагидрофолат. Она также образуется из синтетической ФК, но перед этим претерпевает ряд изменений, в том числе и с участием фермента МТГФР, и на каждом уровне возможны нарушения. У пациенток с гомозиготной мутацией гена МТГФР (10-12% в популяции), активность фермента снижена на 70%; с гетерозиготной (40%), активность снижена на 30%.

Метафолин имеет молекулу фактически идентичную молекуле 5-метил тетрагидрофолата (отличает лишь наличие Са+). И для его участия в цикле реметилирования гомоцистеина, фермент МТГФР не требуется.

С учетом ГГЦ у женщин с СПКЯ для них важен прием фолатов на протяжении всей беременности. Причем не только фолатов, но и других микронутриентов. Так, двойное слепое РКИ (505 беременностей), показало, что прием докозагексаеновой кислоты достоверно снижал риски ранних преждевременных родов, при этом не отмечалось влияния на рост, вес и окружность головы новорожденного.

Ожирение при СПКЯ

* Связано с отсрочкой или отсутствием эффекта таких методов лечения бесплодия как: кломифена цитрат (КЦ), гонадотропины, лапароскопическая диатермокоагуляция яичников.

* Снижение веса увеличивает вероятность спонтанной овуляции, частоту живорождений. Потеря веса на 5% может быть клинически значимой.

КОК в лечении бесплодия при СПКЯ

Стимуляция овуляции сразу после отмены КОК (продолжительность лечения не менее 6 месяцев), повышает ее эффективность.

Позитивное действие КОК связано: с потенцированием действия КЦ и развитием «ребаунд-эффекта» после их отмены.

Индукция овуляции при СПКЯ

* КЦ - препарат выбора.

* Ингибиторы ароматазы (летрозол) - препарат выбора по международным рекомендациям, но в РФ препарат не зарегистрирован для лечения бесплодия.

* Альтернативные препараты: инсулинсенситайзеры, гонадотропины, антиэстрогены.

Кломифена цитрат

Преимущества

* Препарат хорошо изучен.

* Обладает хорошей комплаентностью (пероральный прием).

* Низкая стоимость.

* Относительно низкий риск побочных эффектов.

* Нет необходимости тщательного контроля овариального ответа.

Механизм действия

Является антиэстрогеном нестероидной структуры,действие которого обусловлено специфическим связыванием с эстрогенными рецепторами яичников и гипофиза. По принципу обратной связи в малых дозах стимулирует секрецию ФСГ.

Режим дозирования

* Стартовая доза 50 мг/сутки(в течение 5 дней,начиная с 2 - 5 дня цикла).

* Максимальная доза - 150 мг/сутки.

Мониторинг

* УЗИ мониторинг не является обязательным,так как он не увеличивает эффективность терапии.

* Но, тем не менее, УЗИ-мониторинг часто используется на практике с целью коррекции дозы препарата в следующих циклах стимуляции.

*Нет данных о том,что введение овуляторной дозы ХГЧ увеличивает вероятность наступления беременности.

Эффективность

* Овуляция в 75 - 80% случаев

* Вероятность беременности среди них - до 22% на цикл

* Кумулятивное число живорождений составляет 50 - 60% к 6 циклу терапии.

* Комбинация с метформином или дексаметазоном не увеличивает эффективность терапии КЦ.

Предикторы эффективности

Четких предикторов не существует

* Основные: ожирение, гиперандрогенемия, возраст.

* Дополнительные: объем яичника, менструальная функция.

Селекция пациенток

Также не существует специфических критериев исключения,но необходимо учитывать ряд факторов.

* Ожирение

* Возраст (у женщин в возрасте старше 35 лет имеет смысл задуматься о ВРТ)

* Другие причины бесплодия.

Длительность терапии

* Должна быть ограничена 6 циклами,после чего необходимо предложить методы второй линии терапии.

* В некоторых индивидуальных случаях в зависимости от желания пациентки,длительность терапии может быть продолжена, но максимум до 12 циклов.

Нежелательные эффекты

* Вероятность многоплодной беременности,которая не превышает 10%.

* Синдром гиперстимуляции яичников развивается редко.

* Возможен антиэстрогеновый эффект на шеечную слизь и эндометрий,однако нет данных о снижении частоты наступления беременности в овуляторных циклах.

* Хорошо переносится,наиболее частые побочные эффекты - приливы,головные боли,нарушения зрения,однако,возникают они редко.

Альтернативные методы лечения бесплодия (нелицензированные)

* Тамоксифен - антиэстроген. Назначается с 3 - 5 дня в течение 5 дней в суточной дозе 10-60 мг.

* Ингибиторы ароматазы. Назначаются с 3 - 5 дня цикла в течение 5 дней в суточных дозах: летрозол 2,5 мг и анастрозол 1 - 2 мг.

Эффективность сходна с таковой у КЦ, однако они менее изучены и стоимость их значительно выше. Рекомендуются при резистентности к КЦ, либо в других исключительных случаях.

Инсулинсенситайзеры

Метформин

* Не должен быть первой линией для индукции овуляции, т.к. КЦ и летрозол более эффективны.

* В комбинации с КЦ может давать преимущество у кломифен резистентных пациенток.

* Хотя терапия метформином не увеличивает вероятность живорождения в краткосрочной перспективе, в индивидуальных случаях для увеличения частоты овуляции в долгосрочной перспективе он может обладать преимуществами.

* Рекомендован в качестве адъювантной терапии с целью снижения риска СГЯ у женщин с СПКЯ в протоколах ЭКО.

Гонадотропины

* Стартовая доза обязательно должна быть низкой и не превышать 37,5 - 50 МЕ в сутки.

* Стартовая доза должна поддерживаться не менее чем в течение 14 дней,по крайней мере,в первом цикле.

* В последующих циклах доза может быть увеличена,но не более чем на 50% от предыдущей.

* Длительность терапии не должна превышать 6 циклов.

* Необходим тщательный УЗИ-мониторинг.

Индукция овуляции гонадотропинами столь же эффективна,как и КЦ,однако они обладают рядом недостатков,которые делают эту группу препаратов альтернативным методом лечения. И их рутинное назначение в настоящее время не рекомендуется.

Недостатки

* Высокий риск гиперстимуляции.

* Высокий риск многоплодной беременности.

* Дополнительные неудобства (парентеральный путь введения).

* Высокая стоимость лечения

* Не существует убедительных данных о более высокой эффективности лечения по сравнению с КЦ.

Внутриматочная инсеминация (ВМИ)

У пациенток с СПКЯ и ановуляцией как единственной причиной бесплодия, ВМИ не улучшает репродуктивных исходов в циклах индукции овуляции КЦ. Этот метод можно рекомендовать при наличии мужского фактора бесплодия.

Терапия второй линии — лапароскопическая овариальная хирургия

Используется лазерный или электрический дриллинг яичников. Достаточно нанесение от 4 до 10 отверстий в коре и строме. Обе техники показали одинаковую эффективность.

Показания

* Резистентность к КЦ

* Необходимость ревизии полости малого таза (при подозрении на спаечный процесс в малом тазу или наружный генитальный эндометриоз)

* Отсутствие возможности мониторинга (удаленное проживание пациентки или другие причины,препятствующие частому посещению врача)

Не должна использоваться

* Для предотвращения гиперответа на экзогенные гонадотропины

* Для терапии нарушений менструального цикла, андрогензависимых дермопатий или метаболических нарушений.

Преимущества

По эффективности метод сравним со стимуляцией овуляции гонадотропинами,но при этом:

* отсутствует риск гиперстимуляции яичников или развития многоплодной беременности;

* суммарная стоимость лечения ниже;

* не требуется тщательное наблюдение за пациенткой.

Эффективность

* Через 6 месяцев: спонтанная овуляция наблюдается в 54 - 86% случаев, беременность наступает в 28 - 56% случаев.

* Через 12 месяцев: спонтанная овуляция наблюдается в 33−88% случаев, беременность наступает в 54 - 70% случаев.

Недостатки

* Возможен кратковременный эффект,однако на практике это происходит редко.

* Риски лапароскопии и общей анестезии.

* Риски повреждения овариальной ткани и формирования спаек. Однако, одно из РКИ показало,что разделение спаек через три месяца при повторной лапароскопии,не имело дополнительных преимуществ в отношении наступления беременности в течение 6 месяцев дальнейшего наблюдения.

Трансвагинальная оперативная гидролапароскопия

* Осуществляется пункция заднего свода влагалища,в полость таза вводится 150 - 300 мл физиологического раствора и оптика,проводится дриллинг яичников.

* Эффективность метода сравнима с лапароскопической овариальной хирургией,но ввиду отсутствия достаточного количества исследований,не может назначаться рутинно.

* Преимущества: менее инвазивное вмешательство,внутривенное обезболивание и отсутствие рубцов на коже.

* Метод противопоказан при фиксированной ретрофлексии матки,ретроцервикальномэндометриозе,генитальной инфекции и внутрибрюшном кровотечении.

Терапия третьей линии — ЭКО

* У пациенток с СПКЯ риск гиперстимуляции в 6 раз выше, чем в общей популяции.

* Частота наступления беременности и живорождения не отличается от таковых в общей популяции.

* Пока не разработаны четкие рекомендации по выбору протоколов для женщин с СПКЯ,однако,по данным мета-анализа,при использовании протоколов с антагонистами ГРГ риск гиперстимуляции на 10% ниже,чем при использовании длинных протоколов с агонистами ГРГ. Хотя репродуктивные исходы в обоих случаях одинаковы. Также снижает риск СГЯ прием метформина.

Алгоритм лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ

1. Мониторинг овуляции при регулярной менструации. При наличии овуляции - естественное зачатие. При отсутствии беременности в течение 6-9 циклов - ЭКО.

2. Отсутствие овуляции - обследование по бесплодию, углеводный обмен, коррекция ожирения. Вновь проводится мониторинг овуляции.

3. Отсутствие овуляции - КЦ. При наличии овуляции на фоне КЦ, но отсутствии беременности в течение 6-9 циклов - ЭКО.

4. Если нет овуляции (или беременности) - терапия второй линии: гонадотропины, КЦ + метформин, лапароскопия. Появление овуляции, но отсутствие беременности в течение 6-9 циклов - ЭКО.

5. При ЭКО предпочтительные протоколы с антагонистами ГнРГ.

Риски потерь беременности при СПКЯ

* Морфология яичников, увеличение уровня ЛГ, тестостерона не являются предикторами увеличения риска потери беременности у женщин с привычным невынашиванием.

* Риск потери беременности связан с ИР и гиперинсулинемией, увеличением индекса свободных андрогенов у женщин с привычным невынашиванием.

Терапия привычного невынашивания при СПКЯ

* Супрессия увеличенных уровней ЛГ перед беременностью не увеличивает число живорождений у женщин с привычным невынашиванием (РКИ).

* Данных о том, что прием метформина во время беременности может предотвращать ее потерю у женщин с привычным невынашиванием недостаточно.

* Прием метформина перед беременностью не приводил к снижению риска спорадической потери беременности.

Вопросы

Часто встречаются молодые пациентки с ИМТ менее 25, чистой кожей, имеющие 2 критерия СПКЯ (ановуляция и эхографические признаки ПКЯ) с задержками менструации до полугода. В контрацепции не нуждаются, беременность не планируют. Анамнез по СД и другим состояниям не отягощен. Нужно ли лечить таких женщин?

Лечить нужно по причине высоких рисков гиперплазии и рака эндометрия у пациенток со СПКЯ, а также риском кровотечений после длительных задержек. Можно предложить гестагены в циклическом режиме или введение ВМС с ЛНГ при необходимости в контрацепции.

При верификации неклассической формы ВДКН, коррекция только на момент реализации репродуктивной функции?

Кроме реализации репродуктивной функции, лечение необходимо при симптомах ВДКН (нарушения менструального цикла, андрогензависимые дермопатии). Препараты выбора - КОК, при неэффективности или непереносимости - глюкокортикоиды.

Тактика ведения СПКЯ в пубертатном периоде?

КОК - препараты первой линии, у подростков в том числе. Могут использоваться гестагены и антиандрогены (в меньшей степени и с осторожностью в виду гепатотоксичности).

Пациентке 27 лет, планирует беременность, на 14 день МЦ - доминантный фолликул 17х22 мм, эндометрий 5,6 мм. На 16 день фолликулярная полость 30х19 мм, эндометрий 6,8 мм. Фолликулы до 9 шт. в каждом яичнике. Объем яичников 12 см³.Как вести пациентку?

Если МЦ регулярный - овуляция скорее всего есть. Можно определить это дополнительно - прогестерон в середину лютеиновой фазы (важно помнить, что прогестерон в этом случае не определяет адекватность ЛФ). Вполне возможно, что у пациентки желтое тело выглядит в виде кисты. Толщина эндометрия приемлемая, но оценивать ее лучше через неделю после овуляции.

Необходима ли оценка гликированного гемоглобина и ПГТТ при нормальной массе тела?

Да, ПГТТ у всех женщин с СПКЯ. Предикторов НТГ пока не обнаружено. Гликированный гемоглобин только в случае невозможности проведения перорального теста.

Можно ли рекомендовать Клайру при СПКЯ, если на фоне использования Ярины пациентка отмечает снижение либидо?

Да. Как вариант таким пациенткам еще можно рекомендовать трехфазные КОК или содержащие ЛНГ (остаточная андрогенная активность).

После отмены КОК у девушки с СПКЯ, планирующей беременность, следует ли ждать собственной овуляции или сразу начинать стимуляцию?

Ждать не стоит, маловероятно, что она наступит. Нужно сразу начинать стимуляцию. Более того, прием КОК накануне стимуляции, повышает ее эффективность.

Пациентка с СПКЯ настаивает на негормональном лечении, связывая имеющиеся диффузные изменения в поджелудочной железе и печени с длительным приемом КОК. Планирует беременность. 5 лет назад стимуляция кломифеном с бедным ответом. Возможно ли оперативное лечение? В каком объеме?

Диффузные изменения не связаны с приемом КОК. Причиной могла стать избыточная масса тела/ожирение и нарушения углеводного/жирового обмена. Такой женщине назначается метформин и стимуляция кломифеном. С возрастом клиника СПКЯ стирается и по прошествии нескольких лет можно получить хороший эффект. При его отсутствии - гонадотропины или оперативное лечение.

Как долго и в какой дозировке принимать фолаты при планировании беременности?

400 мкг за 2-3 месяца. Превышать дозировку не рекомендуется, поскольку высокие дозы синтетических фолатов могут вмешиваться в их метаболизмфолатов в организме и оказывать негативное влияние. Кроме того, было отмечено, что высокие дозы ФК во время беременности ассоциированы с развитием бронхиальной астмы и бронхиолитов у детей.

На какой срок надо назначить КОК у пациенток с СПКЯ? Стоит ли терять 6 месяцев или сразу приступать к стимуляции?

Можно начинать стимуляцию сразу, но назначение КОК хотя бы на 3 месяца улучшит ответ.

На фоне КОК - темная пигментация на лице (усиливается при приеме любых КОК). Принимает верошпирон. На нем признаки андрогензависимыхдермопатий уменьшаются, но вновь возобновляются при отмене, стрессе или обострении хр. заболевания ЖКТ. Как долго можно принимать верошпирон?

Пигментация связана с эстрогеновым компонентом. Верошпирон можно принимать сколь угодно долго. Но, он должен быть отменен за 3 месяца до планируемой беременности. Наиболее частый побочный эффект верошпирона - ациклические кровяные выделения. В этом случае препарат назначается в циклическом режиме с 16 по 25 день МЦ.

Нужны ли перерывы между циклами стимуляции или можно провести 6 циклов подряд?

В рекомендациях не указана необходимость перерыва, но на практике мы стараемся его провести 1-2 месяца после 3 циклов стимуляции. Нередко за счет эффекта последействия в период этого перерыва возникает спонтанная овуляция.

У пациентки с СПКЯ АМГ - 20 нг/мл повышается ли риск СГЯ?

Да. У женщин с СПКЯ в принципе риск СГЯ высокий, а чем выше АМГ, тем выше риск.

Какие рекомендации и каких ассоциаций не рекомендуют мониторинг овариального ответа после стимуляции кломифеном? Первый тяжелый СГЯ на фоне кломифена был описан еще в 70-х гг.

Совместный консенсус европейского и американского сообществ репродуктологов ESHRE/ASRM 2008 г. Если правильно подготовить пациентку к стимуляции и начинать ее с низких доз, СГЯ может развиться в крайне редких случаях.

Есть ли необходимость увеличения дозы КЦ в следующем цикле, если в текущем цикле на его фоне овуляция была, а беременность не наступила?

Есть данные о том, что на 100 мг КЦ беременность наступала чаще, чем на 50 мг, хотя овуляция была в обоих случаях. Поэтому если предыдущая доза была 50 мг, ее можно увеличить до 100 мг (150 мг - это резерв на случай, если овуляция не наступила).

С какого дня цикла проводится стимуляция КЦ?

Начало стимуляции со 2-5 дня цикла, продолжительность 5 дней.

Есть ли необходимость в дополнительном назначении препаратов эстрогена в циклах стимуляции КЦ? Необходима ли поддержка 2-ой фазы гестагенами? Что лучше - дюфастон или утрожестан?

Данные исследований с применением эстрогенов не продемонстрировали повышения частоты наступления беременности, поэтому он не рекомендуется. Некоторые врачи используют эстроген, но в этом случае важно помнить, что его раннее назначение (до достижения доминантным фолликулом диаметра 16 мм, как минимум), может заблокировать овуляцию. Поддержка второй фазы также не нужна, раннее назначение гестагенов также может заблокировать овуляцию.

Как вести женщину с ожирением, СД 1 типа и ановуляцией? Таким пациенткам метформин противопоказан. Имеет ли смысл дриллингяичников?

Метформин может быть назначен при СД 1 типа. Но в первую очередь нужно постараться снизить вес, наладить адекватную инсулинотерапию, провести стимуляцию КЦ. При ее неэффективности - хирургическое лечение.

Если беременность наступила на фоне метформина, его сразу отменять? Есть ли данные о влиянии метформина на плод, если беременность наступила во время его приема?

В нашей стране метформин не разрешен во время беременности, поэтому должен быть отменен сразу после установления факта беремености. За рубежом есть наблюдения, негативного влияния на плод не отмечено, но исследования небольшие и неконтролируемые, поэтому нельзя сделать однозначные выводы о безопасности.

Увеличивается ли риск рака яичников при последовательных 6 курсов стимуляции КЦ + 6 курсов стимуляции гонадотропинами?

Возможно, есть некоторое увеличение риска в отдельных исследованиях, но в мета-анализах и систематических обзорах оно не нашло подтверждения, и рекомендации не ограничивают прием данных препаратов с этой точки зрения.

Safety of clomiphene citrate: a literature review. Cytotechnology. 2017 Nov 20. doi: 10.1007/s10616-017-0169-1.

Risk of ovarian cancer in women treated with ovarian stimulating drugs for infertility. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Aug 13;(8):CD008215. doi: 10.1002/14651858.CD008215.pub2.

23 года, СПКЯ, первичное бесплодие. 6 месяцев назад лапароскопия. Менструация отсутствует год. За последний год поправилась на 30 кг (вес 112 кг, рост 168 см). На данный момент обследуется на гормональный спектр + АМГ. Назначена диета, метформин. Что можно еще посоветовать?

Следует обратить внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки в области лица, шеи, проверить наличие стрий. Часто эндокринные заболевания дебютируют как гинекологические. В этом случае необходимо еще проверить уровень кортизола в суточной моче. Добавить физические нагрузки. При отсутствии эффекта от диеты и метформина - назначение орлистата, сибутрамина или лираглутида. В крайнем случае - бариатрическая хирургия.

Эффективна ли стимуляция после дриллинга?

Стимуляция может быть назначена, но если дриллинг оказался неэффективным, следует задуматься об ЭКО. Важно помнить, что при стимуляции КЦ после дриллинга высока вероятность СГЯ, поэтому нужно начинать с очень низких доз (25 мг).

45 лет, СПКЯ, ожирение 3 степени, СД 2 типа, гипертоническая болезнь 2 ст, по данным пайпель-биопсии - эндометрий пролиферативного типа. Менструации нерегулярные через 2-3 месяца, очень обильные. Что можно рекомендовать?

КОК в данном случае противопоказаны, могут быть назначены гестагены в циклическом режиме, как вариант ЛНГ ВМС.

Тактика при предполагаемом СПКЯ и ИМТ ниже нормы?

Такая же как и в других случаях. В этой ситуации важно исключить нарушение менструального цикла на фоне дефицита массы тела.

Значения прогестерона, подтверждающие факт овуляции?

4 нг\мл.

Чем объяснить гипогонадотропное состояние у пациентки с СПКЯ, если АМГ28, ЛГ 2,1, ФСГ 2,1, КАФ более 35, гиперандрогенемия, олиго/аменорея, ановуляция?

У подростков такие показатели встречаются часто. Гипогонадотропное состояние может быть связано с дефицитом массы тела, на фоне которого также усиливаются признаки гиперандрогенемии за счет гиперпродукции АКТГ.Важно исключить другие заболевания.

У пациентки после ЭКО и выкидыша в сроке 5 недель, через 3 недели после прерывания - фолликулярные кисты 4 и 5 см на обоих яичниках. Необходимо ли лечение?

Фолликулярные кисты в лечении не нуждаются.

Какие дозы метформина Вы рекомендуете?

Как правило, 1500 мг в сутки. Допустимо до 3000 мг в сутки.

33 года. 1 беременность, СПКЯ, были безуспешные стимуляции КЦ, выставлена кломифен-резистентность. Какую тактику можно выбрать в условиях ЖК?

Если было проведено менее 6 циклов стимуляции КЦ, можно продолжить дальнейшие попытки его использования после коррекции ИМТ, других возможных нарушений (нарушения углеводного обмена). Можно дополнительно назначить метформин. При неэффективности - вторая линия терапии (лапароскопия, гонадотропины).

Ваше отношение к пролонгированному режиму приема КОК у пациенток с СПКЯ?

Положительное, особенно при наличии сопутствующих заболеваний (аденомиоз, ПМС).

Диане-35 и Андрокур - препараты выбора у пациенток с СПКЯ в любом возрасте репродуктивного периода? Целесообразно ли назначить КОК с верошпироном?

Нет предпочтений в КОК при лечении СПКЯ, но с учетом того, что в состав Диане-35 входит гестаген с наиболее выраженной антиандрогенной активностью, ему можно отдать предпочтение при тяжелых проявлениях андрогензависимых дермопатий. Если препарат окажется неэффективным, целесообразно добавить антиандроген. Оценка эффективности - при гирсутизме через 6 месяцев, при алопеции через год.

Можно ли проводить стимуляцию при высоких цифрах эстрадиола?

Можно. Уровень эстрадиола вариабелен и показаний к его определению не так много, при этом оценивается в совокупности с другими показателями.

Как часто используете в своей практике лираглутид? На что ориентируетесь при назначении — на установленный диагноз СД или ИМТ?

Я его не использую. Стоимость лечения высока и эффективность только на время приема. После завершения курса лечения - вес возвращается, поэтому нужно объяснять пациентке, что снижение массы тела - это изменение образа жизни. Если неэффективны диета и физические нагрузки, можно прибегнуть к медикаментозным методам, ориентируясь на ИМТ.