Распространенность рака шейки матки в России выше, чем в ряде других европейских стран и продолжает расти, как и смертность от самого заболевания. Связано это с отсутствием организованного скрининга и вакцинации от ВПЧ, которые могли бы в корне изменить проблему. Этот материал включает в себя приоритетные направления в работе по искоренению ВПЧ; данные по эффективности скрининга, требования в его организации, методы и их комбинации для повышения эффективности; методы диагностики и их информативность; клинические характеристики LSIL и HSIL, рекомендации по их ведению. Особое внимание уделяется особенностям самого вируса и вариантам иммунного ответа на его проникновение, из которого можно сделать вывод о наиболее эффективных методах комбинированной терапии. Также предложена нормативная база, регламентирующая алгоритм ведения женщин с заболеваниями шейки матки, ассоциированной с ВПЧ и их лечение.
ВЕБИНАР СЛЕДУЮЩИЙ
ВЕБИНАР
Тезисы
Инфекция, вызванная вирусом папилломы человека, в рамках стратегии ВОЗ по искоренению ИППП. Комплексный контроль над раком ШМ
Дикке Г.Б.
Глобальная стратегия ВОЗ по ликвидации ИППП в мире на 2016-2017 гг.
Общая цель: положить конец эпидемиям ИППП, несущих угрозу здоровью населения.
Основополагающие принципы:
* всеобщий охват услугами здравоохранения;
* полный комплекс услуг, связанных с ИППП;
* подход с позиции общественного здоровья.
Выделено три ИППП в качестве приоритетных направлений для стратегической работы
Neisseria gonorrhoeae – вследствие риска развития неизлечимых форм заболевания ввиду антибиотикорезистентности, а также высокого риска коинфицирования другими ИППП, включая Chlamydia trachomatis.
Treponema pallidum – элиминация врожденного сифилиса. Предполагает наличие сильных систем, обеспечивающих скрининг и лечение всех беременных женщин, борьбу с сифилисом в особых группах населения.
Вирус папилломы человека (ВПЧ) – особое внимание уделяется вакцинации в целях элиминации рака шейки маки (РШМ) и остроконечных кондилом (ОКК).
Заболеваемость РШМ
По данным ВОЗ за 2012 г. среднегодовое число новых случаев – 527 624 или 14.0 на 100 000 населения.
В РФ в 2014 году этот показатель составил 20 человек на 100 000 (прирост на четверть по сравнению с 2004 годом).
Смертность от РШМ
По данным ВОЗ в мире – более 270 000 женщин умирает ежегодно, но данные по разным странам сильно разнятся (в РФ – 8 человек на 100 000, прирост смертности за 10 лет – 7%).
Роль ВПЧ в развитии РШМ
* ВПЧ выявляется в 99,7% случаев РШМ.
* Существует более 100 типов ВПЧ, из которых 15 – обусловливают высокий риск развития РШМ.
* 16 и 18 типы ВПЧ наиболее распространены и несут ответственность за РШМ в 70% случаев.
Частота инфицированности ВПЧ и РШМ в зависимости от возраста
Большинство женщин инфицируются с началом половой жизни и максимальная частота инфицированных достигается к 25 годам, а затем падает за счет самостоятельной элиминации вируса. Если элиминация не произошла, развиваются изменения ШМ, ассоциированные с ВПЧ.
РШМ развивается спустя 10-15 после инфицирования:
* первый пик приходится на возраст 35-40 лет;
* второй – 60-64 года, что часто связанно с появлением нового полового партнера и повторным инфицированием женщины в 45-50 лет.
Комплексная профилактика и борьба с РШМ
Первичная: устранение факторов риска и вакцинация против ВПЧ.
Вторичная: цервикальный скрининг и лечение выявленных предраковых заболеваний ШМ.
Третичная: лечение РШМ и паллиативная помощь.
СКРИНИНГ: ОРГАНИЗАЦИЯ И РОЛЬ В ПРОФИЛАКТИКЕ РШМ
Морфологическая классификация изменений цервикального эпителия (ВОЗ, Bethesda system, 2002 г.)
Стадии прогрессирования заболевания:
* инфицирование ВПЧ, койлоцитоз, или спустя месяцы – CIN I: плоскоклеточные и интраэпителиальные поражения низкой степени риска (ASCUS, LSIL);
* спустя годы – CIN II и CIN II: плоскоклеточные и интраэпителиальные поражения высокой степени риска (HSIL);
* спустя десятилетия – рак.
Варианты и эффективность скрининга в снижении заболеваемости РШМ на популяционном уровне
Организованный скрининг – охват не менее 80% женщин. Проводятся на основании разработанных и внедренных правительственных программ во многих странах мира. Очень эффективен: позволяет снизить смертность от РШМ на 70%.
Оппортунистический скрининг – посещение женщиной медицинского учреждения по другому поводу. Неэффективен: охват – менее 30% женщин.
В РФ организованный скрининг не внедрен, проводится только оппортунистический скрининг.
Требования к организованному скринингу РШМ
* Заболевание является проблемой здравоохранения.
* Имеет длительный период развития: до 10 лет – от преинвазивной стадии до инвазивного рака.
* Надежно распознается в преклинический фазе и подвергается эффективным методам лечения.
* Обладает высоко эффективным скрининг-тестом.
Рекомендации по скринингу:
* включать в национальную программу женщин до 30-49 лет;
* интервалы между обследованиями/частота проведения – не менее 5 лет, при ВПЧ-тестировании – не менее 10 лет.
* приоритет – максимальный охват целевой возрастной группы, а не увеличение количества исследований на протяжении жизни женщины.
Методы или их комбинации, используемые для эффективного скрининга
По данным ВОЗ простой визуализации и проведения пробы с уксусной кислоты достаточно для выявления изменений на ШМ, подлежащих лечению.
Варианты
1. «Увидел – лечи» – без дополнительных тестов, кроме случаев подозрения на рак. Скрининг эффективен и может применяться даже в странах с ограниченными ресурсами.
2. «Последовательные тесты» – проведение второго (сортировочного) ВПЧ-теста. При положительном ВПЧ-тесте выполняется цитологическое исследование. Если диагноз предракового состояния подтверждается, проводится лечение.
N.B. Любой положительный результат тестирования должен сопровождаться адекватным лечением.
Недостатки цитологического исследования
* Чувствительность – 66-83%.
* Причины ложноотрицательных результатов: плохой забор материала – 70-90%, ошибочная интерпретация цитологических данных – 10-30%.
* До 30% случаев РШМ развивается у женщин, регулярно проходивших цитологический скрининг.
Скрининг методом ВПЧ-теста
Преимущества:
* чувствительность – 95%;
* наличие тест-систем для самостоятельного забора материала женщинами в домашних условиях;
* высокая пропускная способность – автоматизация исследований;
* меньшие экономические затраты.
Рекомендации по применению ВПЧ-теста в скрининге РШМ
* При первичном скрининге у женщин ˃ 30 лет в качестве самостоятельного теста или в сочетании с цитологическим исследованием.
* При ведении пациенток с неопределенными результатами цитологического исследования, важно определить тип вируса. При выскоонкогенном типе варианты лечения и наблюдения отличаются.
* Для мониторинга терапии при цервикальных поражениях высокой степени.
Как повысить результативность скрининга?
Проведены многочисленные клинические исследования (n=7650) как за рубежом, так и в РФ, которые продемонстрировали 4-х кратное увеличение охвата скринингом при использовании тестов для самозабора.
Точность ВПЧ-теста для самозабора для выявления CIN2+
Проведено 36 исследований с участием 154 556 женщин.
Чувствительность – 0,88; 95% ДИ: 0,85-0,91.
Специфичность – 0,96; 95% ДИ: 0,95-0,97.
Вывод: самотестирование на ВПЧ может быть предложено в качестве дополнительной стратегии для охвата женщин, не участвующих в программе скрининга.
Эффективность методов исследования при выявлении HSIL
(Артымук Н.В., Марочко К.В.)
Чувствительность ВПЧ-тестов при заборе материала врачом и самозаборе отличалась недостоверно и была очень высока: 91% и 87% соответственно. Тогда как чувствительность цитологического исследования и жидкостной цитологии не превышала 43%.
Но специфичность ВПЧ-тестов (доля людей с отрицательным тестом среди всех людей, не имеющих болезни, т.е. не все пациентки с ВПЧ имеют заболевание ШМ) была низка – 30%, тогда как при цитологическом исследовании она достигала 87,5%, а при жидкостной цитологии – 100%. Поэтому в качестве первичного теста рекомендуется ВПЧ-тест, а при наличии изменений со стороны ШМ – цитологическое исследование.
64% пациенток отдали предпочтение методу самозабора и 36% - взятию образца врачом (Т.Е. Белокриницкая с соавт.).
Рекомендации по проведению скрининга для разных возрастных групп
* До 21 года или в течение 3 лет после начала половой жизни скрининг не рекомендуется. В 80-90% случаев тест будет положительным. На протяжении последующих 2-3 лет у большинства женщин ВПЧ элиминируется.
* 21-29 лет – цитология (мазок по Папаниколау) 1 раз в 3 года;
* 30-65 лет – ВПЧ-тест и цитологический ко-тест каждые 5 лет (предпочтительно) или цитология 1 раз в три года (приемлемо);
* ˃ 65 лет – не рекомендуется скрининг, если адекватный предшествующий скрининг был отрицательным.
N.B. Тестирование на ВПЧ можно рассматривать как альтернативу цитологическому исследованию у женщин в возрасте 25 лет и старше.
Периодичность проведения скрининга по результатам ДНК ВПЧ и цитологии
* Отрицательный ВПЧ-тест и цитология: следующий скрининг – через 5 лет, при РАР-тесте – через 3 года.
* ВПЧ (+), цитология (-) или ВПЧ (-), цитология (+): повторное проведение ВПЧ-теста и цитологии через 6-12 месяцев.
* ВПЧ (+), цитология (+) ASCUS или LSIL или выше: проводится кольпоскопия или биопсия по показаниям.
ВЫЯВЛЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ПРЕДРАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШМ
Строение и генетика ВПЧ
ВПЧ состоит 2-х цепочек ДНК, окруженных белками. ВПЧ – безкапсульный вирус, но он имеет капсид.
В составе вириона присутствуют 2 слоя структурных протеинов Е:
* гены Е1 и Е2 отвечают за вирусную репликацию;
* ген Е4 участвует в процессе созревания вирусных частиц;
* гены Е5, Е6 и Е7 участвуют в злокачественной трансформации.
Взаимодействие Е6/р53 и Е7/Rv1 приводит к деформации клеточного цикла с потерей контроля над репликацией ДНК.
Гены L1 и L2 кодируют белки вирусного капсида, определяя тип вируса (с высокой или низкой онкогенностью).
Патогенез папилломавирусной инфекции (ПВИ): формирование клеток со злокачественным фенотипом
ВПЧ проникает через поврежденный эпителий, в то время как здоровые эпителиальные клетки способны противостоять вирусу.
Вирус не располагается в поверхностных слоях эпителия, а проникает и инфицирует базальные клетки. На начальном этапе ВПЧ находится в эписомальном состоянии: не проникает в ядро и не внедряется в геном клеток.
Бессимптомное носительств и вирусовыделение: вирус спонтанно элиминирует - 90% случаев
Постепенно базальные клетки проходят свой жизненный цикл: дифференцируются, поднимаются в поверхностные слои эпителия и слущиваются вместе с вирусом.
Персистенция вируса – 10% случаев
При нарушении дифференцировки и жизненного цикла базальных клеток, они задерживаются в нижних слоях вместе с вирусом. Не происходит естественной элиминации ВПЧ.
Развивается рак – 1% случаев
При длительной персистенции вируса повышается риск интеграции ДНК вируса в геном базальных клеток – начинаются изменения, приводящие к РШМ. Процесс прогрессирует в течение 10-30 лет.
Естественное течение цервикальной интраэпителиальной неоплазии
CIN1: регрессия – 60%, персистенция – 30%, прогрессирование – 10%, из них 1% до инвазии.
CIN2: регрессия – 40%, персистенция – 40%, прогрессирование – 20%, из них – 5% до инвазии.
CIN3: регрессия – 33%, персистенция – 55%, прогрессирование и инвазия – 12%.
Вывод
Вероятность трансформации атипичных клеток в инвазивные возрастает с тяжестью атипии, но не возникает в каждом случае. Даже высокие степени атипии могут регрессировать в большинстве случаев. 60-70% женщин нуждаются в лечении.
N.B. Прогрессия дисплазии клеток, содержащих ВПЧ, определяется нарушением контрольных механизмов защиты хозяина.
Факторы формирования необратимой неоплазии
* Взаимодействие ВПЧ с другими инфекционными агентами: цитомегаловирусы, ВПГ II типа, C. trachomatis, Mycoplasma spp и Ureaplasma spp.
* Индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке.
* Активная экспрессия генов Е6 и Е7 высокоонкогенных типов ВПЧ-16 и 18.
N.B. Выявлена взаимосвязь между тяжестью заболевания с распространенностью разнообразных микробиомов и низким уровнем lactobacillus spp.
Обследования на другие инфекции при обнаружении одного ведущего микробного фактора (Дикке Г.Б)
При цервиците: ВПЧ, трихомонады, гонококки и хламидии, анаэробы и аэробы.
При обнаружении ВПЧ: ВИЧ и сифилис.
N.B. В 71% случаев ВПЧ и ВПГ II типа ассоциируется с другими инфекциями.
Клинические проявления ВПЧ-ассоциированных заболеваний
I группа
Латентная форма: бессимптомное вирусоносительство.
Субклинические формы:
* плоские кондиломы: типичная структура с множественными койлоцитами;
* малые формы: поражение метапластического эпителия с множественными койлоцитами (небольшая пунктуация и легкая мозаика);
* кондиломатозный цервицит/вагинит.
II группа
Клинические формы
* Неонкогенные ВПЧ. Типы: 1-4,7,10, 28, 41: подошвенные, плоские и вульгарные бородавки.
* ВПЧ низкого онкогенного риска. Типы: 5-8, 11, 12, 14, 15, 17, 19-25, 42-44: аногенетальные кондиломы (АГК), ларенгиальный папилломатоз, бородавчатая эпидермоплазия.
ВПЧ высокого онкогенного риска. Типы: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68: интраэпителиальная неоплазия ШМ (LSIL, HSIL).
III группа
* Плоскоклеточный РШМ – 80% в структуре РШМ. Локализация: клетки плоского эпителия.
* Аденокарцинома ШМ – 20% в структуре РШМ (агрессивное течение, чаще у молодых). Локализация: железистые клетки ШМ.
Остальные раки – других локализаций: анальный рак, рак вульвы и влагалища, орофарингеальный рак.
Методы диагностики ВПЧ-ассоциированных заболеваний
Персистентное/латентное течение: ПЦП-тест на ВПЧ.
Неоплазия/дисплазия: ПЦР-тест на ВПЧ, ПАП-тест – койлоцитоз, аномальные клетки, кольпоскопия, биопсия и гистологическое исследование.
Карцинома: клинические проявления, ПЦР-тест на ВПЧ, ПАП-тест – койлоцитоз, атипичные клетки, кольпоскопия, биопсия и гистологическое исследование.
Другие методы: оптико-электрические методы и иммуногистохимический метод (определение онкобелка Е7).
Мишенью для воздействия ВПЧ является метапластический эпителий в зоне трансформации ШМ.
Критерии цитологического диагноза
Характеристика зоны трансформации
Зона трансформации (ЗТ) – место проникновения и локализации ВПЧ. Для получения достоверных результатов важно набрать материал именно из этой области.
Признаки ЗТ: переходный эпителий различной степени зрелости, открытые и закрытые железы.
Варианты расположения зоны стыка:
I тип – на уровне наружного зева;
II тип – цилиндрический эпителий на влагалищной части ШМ – эктопия;
III тип – стык располагается в цервикальном канале.
При удовлетворительной кольпоскопической картине видна граница (стык) между плоским и цилиндрически эпителием (внешняя и внутренняя).
При неудовлетворительной картине – ЗТ находится в цервикальном канале и не визуализируется.
Цитопатическое действие ВПЧ на эпителиальные клетки
Начальные изменения:
* койлоцитоз – вокруг крупного ядра койлоцитов имеется зона просветления, в цитоплазме – многочисленные вакуоли, выраженная базофилия;
* дискератоз – нарушен процесс ороговения, выражающийся в патологической кератинизации отдельных эпителиальных клеток.
LSIL (CIN1): интраэпителиальная неоплазия низкой степени.
HSIL (CIN2, CIN3): интраэпителиальная неоплазия высокой степени.
Требования к проведению биопсии
Проводится из участков экзоцервикса (и других локусов) в области наиболее измененного эпителия с захватом участка здоровой ткани (под контролем кольпоскопа) с целью уточнения морфологических критериев поражения.
Материал после биопсии должен быть достаточного размера, удовлетворительного качества без следов ожога. Должен быть фиксирован в максимально короткие сроки после процедуры, до его высыхания.
Показания: аномальная кольпоскопическая картина, положительный ВПЧ-тест на высокоонкогенные типы и аномальная цитограмма.
Противопоказания: воспалительные процессы нижних отделов гениталий.
ASCUS
Это атипичные клетки плоского эпителия неясного значения: аномальные клетки, которые нелегко классифицировать как реактивные или предраковые.
Тактика ведения
Сомнительный результат цитологического исследования – тест на ВПЧ. Отрицательный результат – скрининг через 3 года, положительный – кольпоскопия или биопсия.
При тщательном обследовании у 20% женщин с ASCUS обнаруживается дисплазия.
LSIL
Первая стадия неоплазии – CIN1/дисплазия легкой степени. Не менее 1/3 эпителиального пласта занято незрелыми клетками с атипией.
Характеризуется активной репликацией и выделением вируса, но пока еще находящимся в эписомальной форме.
LSIL – предварительный диагноз устанавливается на основании цитологии и результатов кольпоскопии.
LSIL – окончательный диагноз подтверждается гистологически.
Клинические проявления
* Плоская папиллома – незаметна для невооруженного глаза.
* Кондилома с выраженным гиперкератозом.
* Экзофитные папиллярные поражения, вызванные ВПЧ: кондилома малых размеров при обработке 3% уксусом, приобретает белый цвет, больших размеров – похожа на цветную капусту.
Аномальные признаки при обработке 3% уксусной кислотой: ацето-белый эпителий, мозаика и пунктуация, лейкоплакия, йод-негативная зона (частичное прокрашивание).
Особенности: 28% женщин с LSIL имеют CIN 2/3, 20% ассоциированы с ВПЧ низкого онкогенного риска, все методы диагностики низкоинформативны, регресс – 6-9 месяцев, прогресс – 4-16%, время наблюдения – до 2 лет.
Алгоритм
* ВПЧ (-), LSIL – повторная цитология через 12 и 24 месяцев. При регрессе (60%) и ПАП-тесте (-) женщина переходит в группу обычного скрининга. Сохранение LSIL или прогрессирование процесса – кольпоскопия + биопсия.
* ВПЧ (+), LSIL - кольпоскопия + биопсия.
Тактика ведения
Тактику ведения определяет тип/локализация зоны трансформации: 1 тип – прицельная биопсия, 2 тип – петлевая электроэксцизия/прицельная биопсия, 3 тип - петлевая электроэксцизия.
Показания к активной тактике
Для аблации:
* персистенция LSIL ˃ 18-24 месяцев;
* ЗТ четко визуализируется;
* нет данных о железистой патологии и инвазии;
* нет расхождения данных гистологии и цитологии (множественная точечная биопсия);
* планирование беременности.
Для петлевой эксцизии:
* неудовлетворительная кольпоскопическая картина (тип 3) – не виден стык;
* большая ЗТ;
* возраст ˃ 30 лет;
* расхождение данных гистологии и цитологии.
Аргоноплазменная аблация ШМ
Достоинства:
* отсутствие непосредственного контакта электрода с тканью, что исключает ее налипание на электрод и его микробное обсеменение;
* контролируемая глубина коагуляции – от 0,5 и до 3 мм;
* быстрый на надежный гемостаз при капиллярных кровотечениях;
* аргон вытесняет кислород – не обугливаются ткани, что способствует быстрому заживлению послеоперационной раны;
* отсутствует задымленность – хорошая визуализация операционного поля.
Показания: гиперкератоз (поражения не глубже 2 мм), эктропион, плоские и мелкие остроконечные кондиломы, CIN 1. При зоне трансформации I типа.
Противопоказания: наличие водителя кардиоритма.
Европейские стандарты качества лечения CIN
Аблация не применятся при неудовлетворительной визуализации ЗТ, наличии данных о железистой патологии и инвазивном заболевании, расхождении в данных цитологии и гистологии.
Криотерапия используется только при LSIL.
HSIL (CIN 2/3)
Клинические проявления
* Ацето-белый эпителий вокруг наружного зева различной интенсивности с четкими контурами.
* Нерегулярная грубая мозаика (гистологически CIN3, напоминает «булыжную мостовую»).
* Йоднегативная зона с резкими краями и высокой контрастностью. Края приподняты над поверхностью МПЭ. Гистологически CIN2.
Общие подходы
* Применяются методы эксцизии или деструкции.
* Выжидательная тактика приемлема для беременных, молодых пациенток с CIN2 при небольшом поражении и удовлетворительной кольпоскопии.
* Пациентки с карциномой направляются к онкологу.
* Гистерэктомия, при отсутствии других показаний, не приемлема в качестве первичной терапии для CIN 2/3.
Ведение женщин
1. Петлевая электроэксцизия (ПЭЭ) – метод выбора. Ткань удаляется на глубину не менее 6 мм.
2. Аблация применяется редко и только при ситуациях:
* визуализация ЗТ на кольпоскопии;
* нет данных о железистой патологии, инвазивном заболевании и атипии желез;
* нет расхождения данных гистологии и цитологии.
Петлевая электроэксцизия
Требования к проведению:
* возраст ˃ 30 лет;
* выраженная аномальная кольпоскопическая картина;
* аномальная картина без четких границ у зева при положительном ВПЧ-тесте на высокоонкогенные типы;
* аномальная цитограмма;
* неудовлетворительная кольпоскопия с поражением цервикального канала.
Противопоказания: воспалительные процессы нижних отделов гениталий или наличие кардиостимулятора.
Анестезия: кратковременная в/в общая или местная инфильтрационная 2% р-ром лидокаина. Для снижения кровопотери в анестетик можно добавить 2% р-р адреналина.
Конизация – вариант ПЭЭ при глубоких поражениях цервикального канала.
Европейские стандарты качества лечения CIN
* Эксцизия предпочтительна – в виду возможности наилучшей гистологической оценки.
* Очаг удаляется одним образцом. Гистологическое заключение должно содержать информацию о его размере и статусе краев.
* При лечении экзоцервикального поражения ткань удаляется на глубину не ˂ 6 мм.
* Наличие CIN в краях – свидетельство высокого риска рецидива, но не является поводом для повторной процедуры, если ЗТ визуализируется, нет признаков железистой патологии и инвазии, возраст женщины ˂ 50 лет.
Осложнения ПЭЭ
Ранние: кровотечения (2%), неэффективное удаление пораженных тканей и рецидив (10%).
Отдаленные: преждевременные роды, рождение маловесных детей, разрыв ШМ в родах.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ВПЧ-АССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЛОВОГО ТРАКТА
Течение ВПЧ-инфекции зависит от активности иммунной системы: персистенция, развитие до клинически-значимых форм или регресс.
Стратегия «уклонения» ВПЧ от иммунного ответа: вирус нарушает взаимодействие между Т-клетками и является индуктором иммунной толерантности
* ВПЧ обладает тропностью только к клеткам кожи и слизистых. Отсутствует виремия (за счет внутриклеточного расположения вируса) и цитолиза (вирус не распознается антиген-персистирующими клетками). Не формируется иммунная память.
* Репликация и сборка вирусов происходят в клетках, погибающих по естественным причинам: кератиноциты живут недолго, нет необходимости их уничтожать. Не развивается воспаление, а иммунная система не получает сигнал об опасности.
* Белки Е6 и Е7 высокоонкогенных ВПЧ подавляют выработку интерферона.
* Экспрессия Е6 и Е7 подавляет активацию антигенпрезентативных клеток, блокирует активацию специфических и цитотоксических Т-лимфоцитов.
Механизмы защиты организма от ВПЧ
* Наличие А/Т в цервикальной жидкости к основному белку капсида L1 (slgA) – местный иммунитет.
* Стимуляция клеточных компонентов, участвующих в распознавании и эффекторных реакциях – адаптивный клеточный иммунитет.
* Выработка цитокинов кератиноцитами – врожденный клеточный иммунитет.
Иммунный ответ при ВПЧ клеточно-опосредован на ранние белки (в основном – Е2 и Е6).
После активации, Т-хелперы начинают активно делиться и выделять цитокины, с помощью которых активизируются фагоциты и другие лейкоциты, в том числе Т-киллеры.
Цитокины оказывают прямое противовирусное и антипролиферативное действие при ПВИ
К ним относятся
* Трансформирующий фактор роста β (TGF-β) – является элементом обратной регуляции иммунного ответа и, прежде всего, воспалительной реакции.
* Фактор некроза опухоли (TNF-α). Один из самых важных факторов защиты от внутриклеточных паразитов и вирусов.
* Интерлейкины (IL-1) – обеспечивают мобилизацию воспалительного ответа.
* Интерфероны I типа (ИФН-α и β) и ИФН-γ оказывают цитопатический эффект. Основная линия защиты при ВПЧ-инфекции.
Цитокины вырабатываются эпителиальными клетками – кератиноцитами (за исключением ИФН-γ).
Они ингибируют пролиферацию как нормальных, так и ВПЧ-трансформированных кератиноцитов и экспрессию генов ВПЧ, включая ранние гены Е6 и Е7.
Выбор препаратов иммунотропного действия для лечения вирусных инфекций
Существует ряд зарегистрированных препаратов, в показаниях к которым значится ВПЧ, однако, они не включены в рекомендации.
При применении рекомбинантных ИФН как лекарственных препаратов, воспроизводятся биологические эффекты эндогенных цитокинов, поэтому они являются средствами патогенетической терапии.
Наибольшее количество убедительных доказательных данных получено по 4 препаратам: изопринозин пранобекс, ИФН, глюкозаминилмурамилдипептид, интерферон альфа-2b.
Роль иммуномодуляторов в лечении вирусных инфекций
* В основе действия неспецифических иммуностимуляторов лежит активация клеток врожденного иммунитета и продукция эндогенных цитокинов, включая ИФН I и II типов, которые влияют на разные этапы жизненного цикла практически всех вирусов.
* Обладают бифункциональной активностью, оказывая одновременно противовирусное и иммуномодулирующее действие. Это может иметь преимущество, позволяя избегать чрезмерной активации Т-клеток и\или способствуя восстановлению баланса Тh-лимфоцитов с преобладанием Тh1 - лимфоцитов, которые ассоциированы с эффективным противовирусным действием (вырабатывают гамма-интерферон).
Задачи терапии (иммуномодуляторы в лечении ВПЧ)
* Предупреждение прогрессирования заболевания.
* Устранение клинических проявлений заболевания.
* Уменьшение числа рецидивов.
Механизм действия наиболее изученных препаратов: изопринозин пранобекс, глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП)
Оба препарата действуют системно, оказывая иммуностимулирующее и противовирусное действие + ГМДП обладает противовоспалительным эффектом, что очень важно, учитывая сочетание ВПЧ с другими инфекциями в 70-80% случаев. Оба препарата действуют за счет активации врожденного клеточного иммунитета.
Рекомендуемая продолжительность лечения: инозин пранобекс – 3-4 10-дневных курса с интервалом в 10-14 дней; ГМДП – 1 курс 10 дней. Что увеличивает стоимость лечения инозином почти в 3 раза по сравнению с глюкозаминилмурамилдипептидом.
ГМДП – оригинальная молекула и большая доказательная база
Синтетический ГМДП – аналог минимального биологически активного фрагмента пептидогликана клеточной стенки Гр + и Гр- бактерий.
Был удостоен премии правительства РФ.
Количество исследований, выполненных в РФ – 66 (n=4103). Количество публикаций по разным направлениям исследований – 170.
Механизм действия
ГМДП – иммуномодулятор микробного происхождения III поколения. Его биологическая активность реализуется путем связывания с внутриклеточным рецепторным белком NOD2 в цитоплазме фагоцитов, таким образом он стимулирует активность макрофагов.
Также ГМДП стимулирует выработку ИФН-гамма, который является важнейшим противовоспалительным цитокином. Его продуценты в организме человека: естественные киллерные клетки, CD4 Th1 клетки и CD8 цитотоксические супрессорные клетки.
Помимо противовирусного, ГМДП оказывает и антибактериальное действие, таким образом прерывая патологическую цепочку, приводящую к изменениям.
Клиническая эффективность иммуномодулирующей терапии ВПЧ инфекции ШМ (Г.Н. Минкина и соавторы)
3 группы: лазеровапоризация, лазеровапоризация + ГМДП в дозе 10 мг (1 курс) и лазеровапоризация + ГМДП в дозе 20 мг (1 курс).
Максимальная частота полного выздоровления (при минимальной частоте рецидивов) была в 3 группе (лазеровапоризация + ГМДП в дозе 20 мг) – 93%. Тогда как в 1 группе – 76%.
Клиническая эффективность иммуномодулирующей терапии у женщин с хроническим цервицитом, ассоциированным с ВПЧ-инфекцией и LSIL (В.Ф. Долгушина и соавт.)
2 группы: базисная терапия (доксициклин или азитромицин + восстановление биоценоза + криодеструкция) и базисная терапия + курс ГМДП по 10 мг.
Результаты: в группе ГМДП эрадикация ВПЧ и эпителизация ШМ через 3 месяца – по 92%; в группе изолированной базисной терапии по 78% и 82% соответственно.
Также оценивалась активность фагоцитоза нейтрофилов шеечной слизи через 3 месяца терапии, которая была достоверно выше в группе ГМДП по сравнению только с базисной терапией, хотя и не достигла показателей здоровых женщин.
Терапевтическая вакцина
В Голландии продолжается экспериментальное исследование вакцины для лечения женщин с развившимися предраковыми изменениями гениталий.
В Мексике уже одобрена первая лечебная вакцина.
По результатам гистологического исследования:
* 89% - поражения регрессировали полностью;
* 11% - поражения уменьшились;
* 83% - вирус элиминировался.
ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА РШМ. ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ВПЧ
Первичная профилактика – устранение или минимизация контакта с канцерогеном
Неспецифические меры
* Повышение осведомленности населения об ИППП и их осложнениях.
* Пропаганда здорового образа жизни.
Специфические меры
* Вакцинация от ВПЧ.
Профилактика ВИЧ, ИППП и нежелательной беременности (проект ВОЗ 2017, который скоро начнет реализовываться в России)
Цель: укрепление мотивации клиентов, направленной на изменение их поведения, связанного с сексуальным здоровьем, и снижением сексуальных рисков.
Методика: короткое собеседование на тему сексуальности и сексуального здоровья.
Ключевые группы населения: женщины репродуктивного возраста (15-49 лет); мужчины, имеющие секс с мужчинами; работницы коммерческого секса.
Методы снижения сексуальных рисков: воздержание от секса, сокращение числа сексуальных партнеров, использование противозачаточных средств, регулярное тестирование на наличие ИППП.
Для работы на территории России проект будет адаптирован в соответствии с особенностями менталитета, религиозных убеждений и т.д.
Глобальная стратегия здравоохранения ВОЗ по ИППП 2016-2021. На пути ликвидации ИППП
Глобальные целевые показатели во всем мире на 2030 г. (по сравнению с показателями 2018)
Сокращение случаев инфекций:
* вызванной N. Gonorrhea на 90%;
* вызванной T. Pallidum на 90%;
* ≤ 50 случаев врожденного сифилиса на 100 000 живорожденных в 80% стран.
Охват иммунизацией против ВПЧ не менее 90% населения на национальном уровне (в странах где имеются программы иммунизации).
Состав вакцин
Cervarix — HPV 16 VLPs, HPV 18 VLPs + алюминиевая соль (Al(OH)3) + MPL иммуностимулятор. ASO4-содержащая вакцина.
Gardasil — HPV 16 VLPs, HPV 18 VLPs, HPV 6 VLPs, HPV 11 VLPs + алюминиевая соль [AAHS].
На сегодня существуют 9-валентные вакцины, но в РФ они не зарегистрированы.
Механизм защитного действия вакцин
В составе вакцины: L1-белки ВПЧ, которые при попадании в кровоток, запускают процесс выработки антител к ВПЧ.
Во всем мире введено большое количество доз вакцин, регистрируется очень низкое количество побочных реакции, которые являются незначимыми. Летальные исходы — 1 случай на 1 млн доз (необязательно связаны с вакцинацией).
Показания к 2-х и 4-х валентным вакцинам несколько отличаются, но в целом показаны женщинам от 14-15 до 45 лет. Схемы вакцинации могут отличаться.
В Ханты-Мансийском округе, где внедрена вакцинация, были привиты около 6000 девочек, на что было потрачено 27 млн. рублей. Тогда как на ежегодно на лечение РШМ затрачивается порядка 400 000 млн. рублей.
ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВО И НОРМАТИВНЫЕ ПРАВОВЫЕ ДОКУМЕНТЫ МЗ РФ
Рекомендации ВОЗ имеют законную силу на территории РФ на основании:
* конституции РФ: раздел I, Гл. 1, Ст.15, п.4 (применяются правила международного договора);
* ФЗ от 21.11.2011г. №323 «Об основах охраны здоровья граждан в РФ»: Гл. 1, Ст.1, П. 5 (применяются правила международного договора); Гл. 1, Ст.4, П. 52 (приоритет интересов пациента);
* устав (конституция) ВОЗ: достижение всеми народами высшего уровня здоровья.
Организация скрининга на РШМ
* VII. Порядок оказания медицинской помощи женщинам с гинекологическими заболеваниями (п. 84 приказа №572н): в рамках первично-медико-санитарной помощи осуществляются профилактические медицинские осмотры женщин, во время которых проводится цитологический скрининг на наличие атипических клеток ШМ; женщинам, отнесенным к I и II группам здоровья, рекомендуются профилактические осмотры не реже 1 раза в год.
* Приказ МЗ РФ от 3.02.2015г №36ан «об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения»: 13.1 первый этап диспансеризации (цитологическое исследование у женщин 21-69 лет включительно); 13.2 второй этап диспансеризации (дополнительное обследование с целью уточнения диагноза у женщин с патологическими изменениями).
Организация наблюдения женщин с патологией ШМ
VII. Порядок оказания медицинской помощи женщинам с гинекологическими заболеваниями (п. 84 приказа №572н)
Женщинам, отнесенным к III, IV, V группам здоровья составляется индивидуальная программа лечения.
Выделяются 2 группы
* С фоновыми заболеваниями ШМ.
* С хроническими заболеваниями, доброкачественными опухолями и гиперпластическими процессами репродуктивной системы, которые дополнительно обследуются на предмет исключения злокачественных новообразований.
Основные критерии качества работы ЖК относятся только к беременным женщинам и отсутствуют для женщин с гинекологическими заболеваниями.
Иммунотерапия при поражениях ШМ
* Федеральные клинические рекомендации отсутствуют.
* Государственный реестр лекарственных средств МЗ РФ (23.08.2017) — разрешено использование препаратов, зарегистрированных на территории РФ в соответствии с инструкцией.
* Приказ №572н (приложение № 20) — интерфероны.
Папилломавирусная инфекция у беременных женщин (поражения ШМ)
1. При наличии поражения ШМ LSIL у беременных женщин проводится кольпоскопия (предпочтительно, но допустимо отсрочить до 6 недель и провести после родов).
2. При отсутствии LSIL по данным кольпоскопии — обследование после родов.
3. При наличии LSIL — ведение согласно клиническим рекомендациям.
На амбулаторном этапе
* При обнаружении экзофитных образований, эрозии ШМ — кольпоскопия.
* При дисплазии ШМ II-III степени — биопсия с гистологическим исследованием.
* По показаниям — консультация.
Тактика при РШМ у беременных женщин
Изложена в Национальном руководстве по Акушерству под редакцией: Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского. 2-е издание переработанное и дополненное. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 1080 с.
Федеральные клинические рекомендации по вакцинопрофилактике заболеваний, вызванных ВПЧ
Отсутствуют
* Программы профилактической иммунизации в популяции.
* В календаре прививок.
* Рекомендации по индивидуальной профилактической иммунизации.
Назначение и применение лекарственных препаратов для медицинского применения, не входящих в стандарт медицинской помощи, допускаются в случае наличия медицинских показаний (по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии.
ВОЗ. Подготовка к внедрению вакцин против ВПЧ: руководство для стран по разработке политики и программ
* Осознание важности иммунизации.
* Обеспечение для каждого ребенка, подростка и взрослого равного доступа к иммунизации в соответствии с национальной программой вакцинации.
* Придание иммунизации роли решающего фактора дальнейшего укрепления систем здравоохранения и важнейшего элемента деятельности, направленной на достижение целей в области развития, сформулированных в Декларации тысячелетия.
* Повышение эффективности использования вакцин для укрепления здоровья и безопасности в мире.
Вопросы
Какое обследование для ВПЧ лучше — ПЦР или Digine-тест?
Золотым стандартом является МАНК. ПЦР – это вариант МАНК ( определение ДНК-ВПЧ).
Что лучше — жидкостная цитология или ПАП-тест?
Жидкостная цитология.
Бывают ли ВПЧ-тесты в свободной продаже и где их можно приобрести?
ВПЧ-тесты для самозабора пока отсутствуют в свободном доступе, но появятся в очень скором времени. На данный момент тест-системы проходят регистрацию.
Если вирус элиминируется, риски РШМ отсутствуют?
Скорее всего, да, но не исключена вероятность реинфекции, поэтому нельзя исключать женщину из программы скрининга.
Как расценивать РШМ при отсутствии ВПЧ?
РШМ не в 100% случаев ассоциирован с ВПЧ, могут сработать другие механизмы. Также следует учитывать вероятность получения ложноотрицательного результата теста ВПЧ.
У пациентки 25 лет HSIL, плоская папиллома при кольпоскопии, а скрининг ВПЧ отрицательный. В биопсийном материале тяжелая дисплазия. Как без кольпоскопии можно определить риск?
Без кольпоскопии нельзя определить риск. Если стык измененной и здоровой ткани виден, можно обойтись более щадящим лечением, но все равно в данной ситуации показана аблация.
Может ли гинеколог рекомендовать проведение вакцинации для профилактики РШМ у девочек таргетного возраста 11-13 лет?
Нет — ни девочкам, ни женщинам более старшего возраста. По той причине, что отсутствует госпрограмма вакцинации и календарь прививок.
Пациентке 38 лет, в течение 5 лет персистирует вирус ВПЧ, CIN1, планирует беременность. Как поступить, если нет времени просто на наблюдение? Конизация?
Если CIN1 появился сравнительно недавно — тактика консервативная — наблюдение. В том случае, если CIN1 также в течение 5 лет, рекомендуется проведение аблации, которая не сопряжена с такими негативными последствиями как конизация.
Тактика при LSIL и отрицательном ВПЧ, если женщина наблюдается нерегулярно?
При нерегулярном наблюдении необходима более активная тактика, однако, в 60% случаев LSIL является результатом воспалительных заболеваний и регрессирует при противовоспалительном лечении.
Как вести женщин с персистирующим ВПЧ на уровне ЖК, если считается, что противовирусные препараты с позиции доказательной медицины не являются эффективными?
Данные препараты пока не накопили достаточное количество доказательных данных для включения их в протоколы, однако, в приказе 572н они отнесены в группу интерферонов и могут быть эффективно использованы при ВПЧ. Важно использовать любой шанс для предупреждения РШМ.
Если известно, что белки Е6 и Е7 в антигене блокируют интерфероны и цитотоксические Т-лимфоциты, насколько правомочно назначение интерферонов и иммуномодуляторов? Или только при сопутствующей инфекции?
Интерфероны работают на другом уровне, поэтому их назначение возможно не только при сопутствующей инфекции. Белки Е6 и Е7 в антигене блокируют не интерфероны, а выработку эндогенных интерферонов, поэтому иммуномодулирующая терапия способна этот блок преодолеть.
На какое количество типов ВПЧ имеет смысл обследовать женщину?
На все онкогенные.
Предпочтительно сдавать качественный или количественный тест на ВПЧ?
Достаточно качественного. Количественный тест определяет вирусную нагрузку, но эта информация не изменяет лечебной тактики.
Когда идет речь о положительном ВПЧ, учитываются только ВПЧ 16 и 18 типов или тактические рекомендации касаются любых типов?
Учитываются абсолютно всех типы высоконкогенных ВПЧ.
Нуждаются ли партнеры пациенток с ВПЧ в определении вируса и в противовирусной терапии?
Исследовать нужно. Если у партнера определяется ВПЧ, лечение показано.
Пациентке 32 года. Не обследовалась со школы. Обнаружено несколько типов ВПЧ с высокой клинической значимостью. CIN3 в экзоцервиксе и CIN2 в эндоцервиксе. Шейка контактно кровоточит, неровная поверхность. Прошла курс Панавир в\в №5. После лечения — результаты цитологии аналогичны. Тактика?
Панавир в данном случае не показан. Он используется только при наличии аногенитальных бородавок. Поэтому отсутствие эффекта закономерно. В данном случае рекомендуется петлевая эксцизия с последующим назначением глюкозаминилмурамилдипептида, изопринозина или интерферон альфа-2bа.
Вышел Федеральный клинический протокол по скринингу и лечению шейки матки, о котором Галина Борисовна упоминала во время лекции.
Ссылка на протокол: https://yadi.sk/i/oZhWQcr_3PNHAi
Уважаемая Галина Борисовна! Спасибо за представленную информацию! Заранее извиняюсь за возможно некорректную просьбу . Очень хочется увидеть цикл лекций, посвящённых кольпоскопии. Сегодня увидела в Вашей лекции чудесные видео по вариантам лечения шейки матки. Хотелось бы в таком же "формате "(со слайдами и комментариями, а также с правилами формирования кольпоскопического и клинического диагноза) получить компетентные знания.
ответить