Онкофертильность. Мифы и реальность

Киселева М.В.

Необходимость сохранения репродуктивной функции у онкобольных продиктована ростом числа злокачественных заболеваний (все чаще у молодых). Так, например, прирост в 2015 году составил 4% по сравнению с 2014 годом и 22,1% по сравнению с 2005 годом.

На учете по поводу онкологических заболеваний (на конец 2015 года) состояло 3,4 млн. больных, что составляет 2,31% всего населения страны. В основном это рак молочной железы, тела и шейки матки, простаты, ЖКТ и кроветворной системы. Выживаемость этих больных достаточно высока.

Повреждающее действие лечения онкологических заболеваний на овариальный резерв

Лучевая терапия (ЛТ): некроз примордиальных фолликулов → снижение овариального резерва → преждевременная менопауза → стерилизация.

Суммарная доза всего лишь за один сеанс облучения может привести к гибели 50% фолликулов в яичниках.

Химиотерапия (ХТ): неконтролируемый апоптоз → нарушение межклеточных связей и созревание примордиальных фолликулов → деструкция в ядрах клеток прегранулезы примордиальных фолликулов → в 30-70% случаев приводит к развитию бесплодия у женщин.

1 доза Циклофосфана (при РМЖ) приводит к старту апоптоза фолликулов уже через 12 часов, а апоптоз 93% фолликулов наступает уже через 48 часов после введения.

Кроме этого используется таргетная терапия, которая каким-то образом защищает овариальный резерв (были проведены исследования в отношении Гливека и Авастина).

Важно то, что более, чем у половины пациенток с онкологией уже до лечения снижен овариальный резерв – лишь у 41% больных до старта терапии, овариальный резерв был достаточным.

По данным собственного исследования (лимфома Ходжкина), аменорея наступала в 66% случаев после интенсифицированной ХТ и в 43% случаев после других курсов ХТ с использованием цитостатиков системы BEACOPP. Кроме этого была выявлена связь между состоянием овариального резерва и стадией заболевания, а также количеством курсов ХТ. Аналогичные данные были получены зарубежными авторами, что позволило классифицировать цитостатики по степени риска, который может быть разным при одном и том же курсе лечения при разной стадии заболевания и возрасте женщины (чем выше стадия и больше возраст, тем выше риск).

94% пациентов, перенесших онкологическое заболевание, считают себя достаточно здоровыми, чтобы быть родителями и хотят ими стать, поэтому была разработана программа «Сохранение фертильности у онкологических больных». Одновременно с инициацией программы, организовали «Банк генетического материала онкологических больных».

Регламентируется приказом МЗ РФ от 30.08.2012 г. № 107Н.

С 2006 года по сегодняшний день в банке находится 2033 образца генетического материала. У женщин в основном ткань яичника, но также есть ооциты и эмбрионы. У мужчин – сперма.

Основные нозологические формы, требующие криоконсервации овариальной ткани: РМЖ, РШМ, лимфома Ходжкина (ЛГМ). Остальные нозологии в небольшом проценте. Возраст 21-25 лет.

Используемые методы для сохранения фертильности у онкологических больных

* Пункция фолликулов в натуральном цикле.

* Криоконсервация зрелых яйцеклеток.

* Криоконсервация эмбрионов.

* Получение ооцитов из овариальной ткани перед ее криоконсервацией.

* IVM культивирование.

* Витрификация овариальной ткани.

* Ретрансплантация овариальной ткани.

* Аспирация ооцитов после ретрансплантации овариальной ткани.

Результаты ВРТ у онкологических пациенток

Получено – эмбрионы у 56% пациенток.

Эмбрионы, остановившиеся на ранних этапах эмбриогенезе – 22%.

Ооциты в стадии МI – 16%.

Нет ооцитов – 6%.

За время действия программы в МРНЦ им. А.Ф. Цыба, родилось:

* рак эндометрия – 10 детей;

* пограничная опухоль яичника – 8 детей;

* РМЖ – 3 ребенка;

* ЛГМ – 3 ребенка.

Признанная стратегия сохранения репродуктивной функции у онкологических больных

1. Консультация репродуктолога перед стартом гонадотоксичного лечения. Предлагается гормональная защита или криоконсервация генетического материала.

2. При заборе овариальной ткани, из ее части проводятся попытки выделения ооцитов, проводится IVM, оплодотворение, культивирование, витрификация. Фрагменты кортикальной ткани витрифицируются. Часть тканей подвергается гистологическому исследованию.

Забор овариальной ткани – это простая процедура, доступная в любой клинике. Трансплантация проводится в ткань яичника или под брюшину при помощи специального медицинского клея, который хорошо держит биоптат и не является травматичным.

Риск трансмиссии злокачественного заболевания при трансплантации биоптата очень высок при лейкемии и минимален при других раках (кроме рака яичников), поэтому при этом заболевании не следует рекомендовать данную технологию.

Результаты трансплантации овариальной ткани после проведения цитотоксического лечения по истечению периода онкологического риска (3-5 лет в зависимости от нозологии)

Описаны случаи рождения более 90 детей и несколько начавшихся беременностей. Т.е. технология работает и продолжает развиваться.

Заключение международных и отечественных рекомендаций

Криоконсервация ткани не может предлагаться пациенткам с доброкачественными заболеваниями или в качестве предложения для отсрочки в деторождении, потому что это экспериментальная процедура.

Криоконсервация ткани и трансплантация может предлагаться только некоторым пациентам как экспериментальный протокол.

Собственное исследование

Поэтому МРНЦ им. А.Ф. Цыба было инициировано собственное исследование с использованием различных методов изучения и было доказано, что используемые методы сохранения репродукции центра не являются токсичными, жизнеспособны и могут быть использованы на территории РФ.

* После аутотрансплантации витрифицированной овариальной ткани восстановился менструальный цикл у 85% пациенток.

* У 43% пациенток была проведена пункция фолликулов. Полученные эмбрионы заморожены.

В августе 2015 года родился первый ребенок после трансплантации овариальной ткани. Метод запатентован. Поэтому может быть использован другими клиниками.

Рак молочной железы (тактика)

* Предложить овариальную супрессию до начала неоадъювантной ХТ.

* Криоконсервацию ооцитов и эмбрионов можно провести после неоадъювантной перед началом адъювантной терапии, но учитывая то, что действие этих препаратов приводит к почти полному истощению яичников, получить материал практически невозможно, даже при использовании минимальной стимуляции.

При стимуляции овуляции у женщин с РМЖ за рубежом очень популярен протокол: Летрозол + ФСГ. Он может быть использован и в РФ. Но только с разрешения мультидисциплинарной врачебной комиссии согласно локальному протоколу, поскольку в РФ Летрозол зарегистрирован только как препарат для гормонального лечения у онкологических больных, но не как препарат для стимуляции овуляции.

Протокол с Летрозолом

* День 2-3: Летрозол 5 мг в день.

* День 4-5: ФСГ 150-300 ЕД в день.

* Доминантный фолликул в среднем 14 мм → ГнРГ 250 мкг в день для предотвращения преждевременного ЛГ → при достижении фолликулов среднего диаметра 20-21 мм → ХГЧ или агонист ГнРГ → отмена Летрозола.

* Пункция – через 35 часов после триггера.

* Через 3 дня после пункции (триггером был ХГЧ) – уровень эстрадиола: более 250 мг\мл → возобновление Летрозола на 3-6 дней до снижения эстрадиола менее 50 пг\мл.

Рак молочной железы + BRCA

Женщины носители мутации:

* более низкий овариальный резерв;

* более низкий уровень АМГ;

* возраст менопаузы в среднем на 2-3 года раньше;

* более выраженный гонадотоксичный эффект ХТ (аменорея, бесплодие).

Поэтому трансплантация яичниковой ткани им не рекомендуется из-за риска микроскопических комплексов аденокарциномы при визуально нормальных яичниках – 2-18%.

Для эмбрионов необходимо ПГД на носительство мутаций (аутосомно-доминантные – риск передачи 50%).

Рак шейки матки

У этой категории пациенток возможно сохранение овариальной ткани, ооцитов, эмбрионов. Также у них практикуется транспозиция яичников – они фиксируются в боковых карманах забрюшинного пространства. Считается, что таким образом они не попадают в область воздействия ЛТ, но это не является гарантией сохранения функциональной активности яичников, особенно при дополнительном использовании ХТ. Часть женщин с транспозированными яичниками возвращается с их нормальной функцией, но пунктировать их не представляется возможным из-за риска ранения кишечника, поэтому в данной группе пациенток рекомендуется обследование и криоконсервация овариальной ткани или генетического материала до начала лечения.

ЛМГ

У этой группы пациенток благоприятный прогноз на сохранение репродуктивной функции за исключением случаев с применением высокодозной ХТ. При поражении поддиафрагмальных узлов планируется и ЛТ, в этом случае необходима криоконсервация овариальной ткани или генетического материала.

При лейкозах трансплантация овариальной ткани не проводится, при других нозологиях решение принимается индивидуально.

Перспективы

Группа ученых под руководством Сэмюэля Кима вела наблюдение 5 женщин с гетеротопической трансплантацией ткани яичника.

Яичники стали вырабатывать гормоны через 10-20 недель после пересадки, а гормональная функция сохранялась 1-2 года, у одной пациентки – 7 лет.

НО! Лишь 5% пациентов возвращаются за реализацией репродуктивной функции.

Трансплантация матки

Это новый шаг в медицине, объединяющий две инновационные медицины – репродуктологию и транспланталогию.

На сегодня 11 случаев трансплантации матки во всем мире. Первый случай – в 1931 году, но первое рождение ребенка – в 2014 году. Второй случай – в 2016 году.

Но с правовой точки зрения данная операция не может быть проведена, поскольку матка не входит в перечень органов, которые могут быть пересажены от донора.

Активация in vitro

1. Ткань яичника витрифицировали.

2. 1-2 кусочка ткани разморозили и поделили на 100 фрагментов по 1-2 мм² перед началом IVA (активация фолликулов: PTEN inhibitors PI3K activators).

3. 50-90 фрагментов были трансплантированы пациенткам.

4. УЗИ роста фолликулов.

5. ХГЧ после того, как фолликулы достигли диаметра более 15 мм.

6. ЭКО.

Благодаря этой технологии родилось 3 ребенка.

Биопечать яичника на 3D принтере

Специалисты из Северо-западного Университета напечатали искусственный мышиный яичник: прочный и упругий желатиновый каркас, заселенный ооцитами. После пересадки он прорастал кровеносными сосудами. Яичник не отторгался и не вызывал серьезных побочных эффектов. Был способен к овуляции, мыши смогли забеременеть, родить и выкормить потомство.

Эта методика может вернуть фертильность женщинам с дисфункцией яичников, либо тем, чьи яичники пришлось удалить по причине онкологического заболевания.

Заключение

Важно не только обеспечить онкологических больных качественным лечением, но и высоким качеством жизни после лечения.

Если онкологический пациент молод и планирует в будущем иметь детей, он должен быть осведомлен о том, что ХТ и ЛТ сопровождается развитием бесплодия, но на сегодня существуют методики, которые могут позволить им стать родителями.

Вопросы

Шансы у пациенток с раком яичников?

Теоретически можно пунктировать яичник в естественном цикле, но практически пациентки обращаются при уже запущенной стадии заболевания и яичник пунктировать невозможно. Криоконсервация овариальной ткани противопоказана, поэтому мы таким женщинам сразу отказываем.

Возможно ли сохранение беременности, если после лечения РМЖ (с метастазами в регионарные лимфоузлы) прошло 9 месяцев? Онкологи отмечают стабилизацию процесса.

Да, сохранение беременности возможно. В клиническом протоколе это прописано в разделе «ведение беременности, ассоциированной с онкологическим заболеванием».

Интервал от ХТ и ЛТ до аутотрансплантации?

У каждой нозологии присутствует свой интервал риска рецидива заболевания. В среднем он составляет 3-5 лет. Аутотрансплантацию можно проводить по истечению этого срока. Но этот вопрос должен обсуждаться с онкологами.

Как Вы считаете можно ли использовать криоконсервацию овариальной ткани для последующей заместительной гормональной терапии?

Это перспективное направление и возможно будет использоваться в будущем.

Влияют ли ХТ и ЛТ на имплантацию эмбриона?

Если тело матки не находилось в зоне воздействия ЛТ, то нет.

Можно ли применять схему стимуляции овуляции с Летрозолом при других формах рака?

Да, безусловно. Это хороший протокол, но важно помнить, что в РФ его можно назначать только с разрешения врачебной комиссии.