Новообразования матки: рак эндометрия, саркома, миома матки, гиперплазия эндометрия и маточные кровотечения

Аномальное маточное кровотечение - это маточное кровотечение чрезмерное по длительности (более 7 дней), объему кровопотери (более 80 мл/сут) и частоте (интервал менее 21 дня). Частота встречаемости до 30% женщин различных возрастных периодов.

В 2011 г. экспертная группа FIGO (Международная классификация акушерства и гинекологии) предложила классификационную систему PALM-COEIN, выделяющую две основные группы АМК – связанные и не связанные с органической патологией матки.

Первая группа (PALM) включает четыре категории нарушений, определяемых при использовании визуальных методов диагностики:

• полип (Polyp);
• злокачественная опухоль (Malignancy) и гиперплазия (hyperplasia).

аденомиоз (Adenomyosis);

лейомиома (Leiomyoma);

Вторая группа (COEIN) включает категории нарушений, обусловленные:

• коагулопатией (Coagulopathy);
• не классифицированные нарушения (Not yet classified).

овуляторной дисфункцией (Ovulatory dysfunction);

эндометриальными изменениями функционального характера(Endometrial);

ятрогенными изменениями (Iatrogenic);

Причины кровотечений в гинекологии

Гиперпластические процессы эндометрия (гиперплазия, полипы).

Аденомиоз (эндометриоз матки).

Миома матки.

Онкогинекологическая патология: рак тела, шейки матки,влагалища, атипическая гиперплазия эндометрия.

Трофобластическая болезнь (пузырный занос, хорионкарцинома).

Гормон-секретирующие опухоли.

Нарушенная маточная или эктопическая (внематочная) беременность.

Воспалительные заболевания матки и придатков.

Нарушения свертывающей системы крови.

Экстрагенитальные заболевания (хронические заболевания печени, почек).

Травматическое поражение наружных половых органов.

Овуляторная дисфункция (овариальная недостаточность).

Эндокринные заболевания (гипер- и гипотиреоз, болезнь Иценко-Кушинга, гиперпролактинемия и др.).

Ятрогенные причины: прием фармакологических препаратов, использование внутриматочной контрацепции.

Отсутствие регулярной овуляции вследствие незрелости репродуктивной системы в сроки, близкие от менархе (≈3 года), эндокринная патология (синдром поликистозных яичников, врожденная дисфункция коры надпочечников, дисфункция гипоталамуса и щитовидной железы, гормон-продуцирующие опухоли, гиперпролактинемия, преждевременная недостаточность яичников), психическое напряжение, нарушение пищевого поведения (ожирение, анорексия), экстремальные спортивные тренировки могут привести к некоординированной пролиферации и несбалансированному отторжению эндометрия в условиях дефицита прогестерона и, как следствие, к длительному и/или обильному маточному кровотечению.

Ятрогенные причины АМК («I») включают использование лекарственных средств и иных методов лечебного воздействия, прямо или косвенно влияющих на процессы овуляции и свертывания крови.

Причинами, которые не относятся ни к одной из категорий АМК или еще не классифицированы определены артериовенозные мальформации, эндометрит, ниша («истмоцеле») нижнего сегмента матки после кесарева сечения.

Нарушения свертывающей системы крови

1) врожденные коагулопатии:

• ассоциированные с болезнью Виллебранда (vWD);

• ассоциированные с гемофилиями А (VIII фактор) / В (IX фактор) / С (XI фактор);

• ассоциированные с дисфункцией тромбоцитов (синдромы Вискотта-Олдрича или Бернара-Сулье, тромбастения Гланцмана, тромбоцитопения);

• ассоциированные с лизосомными болезнями накопления (болезнь Гоше);

2) приобретенные коагулопатии

• идиопатическая тромбоцитопения (болезнь Верльгофа);

• тромбоцитарная тромбоцитопения, гемолитико-уремический синдром или уремия;

• диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром);

• острая лейкемия.

Лекарственные средства, которые могут провоцировать АМК:

● препараты половых гормонов: эстрогены, прогестины, в т.ч. лекарственные средства, влияющие на их синтез или являющиеся аналогами;

● модуляторы эстрогеновых (тамоксифен) и прогестероновых (мифепристон)

рецепторов;

● нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) могут вызывать

овуляторные расстройства;

● препараты, влияющие на метаболизм дофамина, включая фенотиазины и

трициклические антидепрессанты;

● прямые оральные антикоагулянты (такие как апиксабан) и низкомолекулярные

гепарины больше влияют на объем менструального кровотечения;

● антикоагулянт непрямого действия (варфарин) и др.

● антибиотики рифампицин и гризеофульвин

Лечение назначается с учетом персонифицированного подхода, коморбидных состояний, возраста, тяжести состояния пациентки.

Могут применяться: препараты, направленные на стимуляцию коагуляционного потенциала крови;

утеротоники;

витаминотерапия;

гормональный гемостаз: наиболее часто применяются комбинированные монофазные эстроген-гестагенные КОК (комбинированные оральные контрацептивы);

хирургический гемостаз: гистерорезектоскопия/ гистероскопия+раздельное лечебно-диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала.

Медикаментозная терапия у девочек-подростков с аномальными маточными кровотечениями в возрасте от менархе до 17 лет включительно при отсутствии органической патологии органов малого таза.

• транексамовая кислота перорально или внутривенно
• нестероидные противовоспалительные препараты (напроксен 250 мг или ибупрофен 600 мг или нимесулид 100 мг) максимально 2 раза в сутки
• применяют за 1 день до начала или в 1 день обильной и болезненной менструации в течение 3-5 дней

(10-25 мг/кг каждые 8 часов до 4 г в сутки).

- монофазные комбинированные оральные контрацептивы с 30 мкг

этинилэстрадиола в составе таблетки каждые 6-8 часов (90-120 мкг ЭЭ в сутки). После остановки кровотечения (как правило

в течение 24-48 часов) следует ежедневно уменьшать суточную дозу до 1 таблетки (30 мкг ЭЭ).

Гиперплазия эндометрия – это патологический процесс слизистой оболочки матки, характеризующийся пролиферацией желез и увеличением железисто-стромального соотношения. Одной из ведущих причин развития гиперплазии эндометрия является абсолютная или относительная гиперэстрогения и прогестерон-дефицитное состояние. К патогенетическим механизмам формирования гиперплазия эндометрия относят также подавление процессов апоптоза, о чем свидетельствует нарушение баланса активности подавляющей апоптоз системы генов Bcl-2 и проапоптотической системы генов Fas/FasL. Гиперплазия эндометрия может возникать на фоне мутаций гена супрессора опухолей PTEN (phosphatase/tensin homolog).

Факторы риска гиперплазии эндометрия:

раннее менархе или поздняя менопауза, бесплодие, ановуляция, обусловленная фазой менопаузального перехода и/ или синдромом поликистозных яичников, ятрогенные факторы (монотерапия эстрогенами или тамоксифеном); и сопутствующие заболевания (ожирение, сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия и синдром Линча, а также эстроген-секретирующие опухоли яичников, например, гранулезно- клеточные опухоли).

Гиперплазия эндометрия без атипии характеризуется поликлональными и диффузными изменениями, атипическая гиперплазия эндометрия – моноклональными поражениями, которые могут прогрессировать до эндометриоидной аденокарциномы, являющейся основным гистологическим подтипом рака эндометрия. Риск прогрессирования гиперплазии эндометрия без атипии в рак эндометрия в течение 20 лет достигает 5%, при атипической риск возрастает до 27,5-60%.

Лечение гиперплазии эндометрия включает консервативное (гормональное) и оперативное лечение. Выбор тактики ведения зависит от морфологического патолого-анатомического заключения, возраста пациентки, ее репродуктивных планов, наличия факторов риска и сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии. Цель терапии гиперплазии эндометрия состоит в купировании аномального маточного кровотечения, профилактике рецидивов гиперплазии эндометрия и развитии рака эндометрия.

1-я линия терапии – локальное воздействие левоноргестрела в форме внутриматочной терапевтической системы

Эффективность левоноргестрел-высвобождающей внутриматочной системы (ЛНГ-ВМС) при гиперплазии эндометрия без атипии достигает 100% при минимальном системном воздействии и побочных эффектов. По результатам обзора 2020 года, включающего 11 рандомизированных клинических исследований, частота регресса ГЭ на фоне ЛНГ-ВМС в 3 раза выше в сравнении с пероральными формами прогестагенов .

В случае противопоказаний к ЛНГ-ВМС или отказа от ее введения терапия прогестагенами в непрерывном или пролонгированном циклическом режимах

Применение агонистов гонадотропин-рилизинг гормона целесообразно при сочетании гиперплазии эндометрия с миомой матки или эндометриозом. При выраженных симптомах эстроген-дефицита и необходимости проведении терапии более 6 месяцев целесообразно назначение возвратной терапии препаратами для непрерывного режима менопаузальной гормонотерапии.

Для контроля эффективности лечения гиперплазии эндометрия без атипии показан забор ткани эндометрия для патолого-анатомического исследования как при биопсии, так и при ГС и ДВ слизистой полости матки. Проведение 6 месячного курса терапии ЛНГ-ВМС в сравнении с 3-х месячным увеличивает эффективность регресса гиперплазии эндометрия с 84% до 100%, пероральных прогестагенов с 50% до 64%. Если нет побочных эффектов и пациентка не заинтересована в беременности, целесообразно продлить терапию ЛНГ- ВМС на срок до 5 лет, для снижения риска рецидивов гиперплазии эндометрия, проводя ежегодный УЗ- мониторинг за состоянием эндометрия и биопсию эндометрия.

Рекомендуется информировать пациентку о возможности рецидива гиперплазии эндометрия после завершения курса терапии.

Несмотря на значительно более высокую эффективность ЛНГ-ВМС в сравнении с непрерывным или циклическим режимами прогестагенов, после отмены 6-месячного курса терапии частота рецидивов через 2 года может достигать примерно 40% . Рецидивы значительно чаще возникают у пациенток с ИМТ≥35 кг/м2.

Рекомендуется при отсутствии эффекта от консервативного лечения и прогрессировании гиперплазии эндометрия рассмотреть вопрос о хирургическом лечении (гистерэктомия, по возможности, лапароскопическим доступом или резекция эндометрия под гистероскопическим контролем (гистерорезектоскопия). Не рекомендуется проводить аблацию эндометрия.

При выявлении атипической гиперплазии эндометрия у пациенток репродуктивного возраста с настойчивым желанием сохранить детородную функцию и отказе от гистерэктомии, рекомендуется проведение врачебной комиссии для определения возможности консервативного лечения путем локального введения левоноргестрела в форме внутриматочной терапевтической системы или прогестагенами в непрерывном режиме с обязательным патолого-анатомическим исследованием биопсийоного (операционного) материала эндометрия каждые 3 месяца.

О возможности проведения консервативной терапии свидетельствуют литературные данные о частоте регрессии заболевания в 85,6% случаев, в то время как рецидив возможен в 26% случаев. При оценке результатов применения ЛНГ-ВМС и оральных прогестагенов выявлено, что регрессия ГЭ, индуцированная ЛНГ-ВМС, происходит достоверно чаще (90% по сравнению с 69%).

При ожирении снижается эффективность терапии и вероятность последующей ремиссии гиперплазии эндометрия. Необходима модификация факторов риска, лечение ожирения, сахарного диабета, артериальной гипертензии, синдрома поликистозных яичников и нормализации массы тела. Комплекс мер должен включать физические нагрузки и рациональное сбалансированное питание, снижение калоража на 30% для достижения и поддержания нормальной массы тела. Физическая активность должна составлять минимум 150 минут в неделю, включая упражнения на укрепление мышц в течение 2 раза в неделю.

Длительный прием прогестагенов снижает риск гиперплазии эндометрия, прием комбинированных оральных контрацептивов приводит к снижению риска развития рака тела матки, хотя нет доказательной базы об эффективности КОК для профилактики рецидивов гиперплазии эндометрия.

Миома матки

– доброкачественная моноклональная опухоль, происходящая из гладкомышечных клеток шейки или тела матки

Эстрогены и прогестерон традиционно рассматривают как стимуляторы роста лейомиомы, что подтверждает значительно большая экспрессия в них рецепторов эстрогенов, эстрогенрегулируемых генов и еще в большей степени - экспрессия рецепторов прогестерона (изоформ А и В), по сравнению с миометрием и эндометрием.

Генетическая природа данного заболевания подтверждается наличием «семейных форм» миомы матки у 5-10 % женщин, при этом доказано, что миома матки является моноклональной опухолью, т.е. рост ее происходит из одной первичной мутантной клетки, которая приобретает способность нерегулируемого роста. Наиболее существенный вклад в патогенез миомы матки вносят хромосомные перестройки, ассоциированные с увеличением экспрессии гена HMGA2, а также соматические мутации гена в экзоне 2 гена MED 12, кодирующего РНК-полимеразу 2.

К факторам риска, связанным с развитием миомы матки, относят раннее менархе, отсутствие родов в анамнезе, поздний репродуктивный возраст, ожирение, прием тамоксифена, высокий паритет, менопауза, курение, прием КОК, воспалительные процессы

Течение миомы матки

• бессимптомное
• симптомное

Симптомы заболевания: аномальные маточные кровотечения, боли внизу живота различного характера и интенсивности, болезненные и обильные менструации, бесплодие при отсутствии других причин, невынашивание беременности, нарушение функции смежных органов (дизурические расстройства, запоры), диспареуния.

Показания для лечения

Медикаментозная терапия

Оценивать эффективность, безопасность, переносимость, экономическую рентабельность.

Оценка каждые 3 месяца.

Транексамовая кислота для уменьшения объема кровопотери.

Нестероидные противовоспалительные препараты для снижения болевого синдрома и объема кровопотери.

Левоноргестрел в форме внутриматочной терапевтической системы у пациенток для уменьшения объема кровопотери.

Комбинированные оральные контрацептивы для контрацепции, уменьшения объема кровопотери.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГн-РГ) в качестве предоперационного лечения, а также для уменьшения размеров миоматозных узлов и уменьшения интраоперационной кровопотери.

Мифепристон - антагонист прогестерона, в течение 3-6 месяцев уменьшает объем кровопотери при миоме и улучшает качество жизни, не уменьшая значительно объем миоматозного узла.

Показания для оперативного вмешательства

1) аномальные маточные кровотечения, приводящие к анемии;

2) хроническая тазовая боль, снижающая качество жизни;

3) симптомы сдавления смежных органов (прямая кишка, мочевой пузырь, мочеточники);

4) большой размер опухоли (более 12 недель беременности);

5) быстрый рост опухоли (увеличение матки более чем на 4 недели беременности в течение 1 года);

6) рост опухоли в постменопаузе;

7) подслизистое расположение узла миомы;

8) межсвязочное и низкое (шеечное и перешеечное) расположение узлов миомы;

9) нарушение репродуктивной функции (невынашивание беременности, бесплодие при отсутствии других причин);

10) признаки нарушения кровообращения в узлах миомы матки

Варианты операций при миоме матки:

Тотальная гистерэктомия - единственный эффективный метод лечения.

Миомэктомия лапароскопическим или лапаротомным доступами, гистерорезектоскопически, влагалищно.

Эндоваскулярная эмболизация маточных артерий.

Абляция фокусированным ультразвуком под контролем МРТ.

При планировании миомэктомии проводится предоперационный эхографический скрининг с допплерометрией. Наличие хаотичных нерегулярных сосудов, богатая сосудистая сеть, артерио-венозные анастамозы, индекс резистентности менее 0,7 – признаки злокачественного роста. При малейших сомнениях – уточняющие методы (МРТ с контрастированием, CORE-биопсия узлов). Такой подход позволяет проводить органосохраняющее лечение и при опухолях гигантских размеров. Кроме того всегда имеется возможность выполнить интраоперационное экспресс-гистологическое исследование.

С целью предупреждения развития морцеллом, можно использовать морцелляцию миоматозных узловв эндобаге.

Рак тела матки – злокачественная опухоль, исходящая из слизистой оболочки тела матки (эндометрия). К саркомам матки относятся мезенхимальные, эндометриальные стромальные и родственные опухоли. Генетические и молекулярные исследования продемонстрировали сходство молекулярных профилей карциносаркомы матки и низкодифференцированного рака тела матки, что свидетельствует об эпителиальном происхождении карциносаркомы.

У большинства пациенток рак тела матки носит спорадический характер. Примерно в 5 % случаев РТМ ассоциирован с наследственными синдромами, в частности с синдромом Линча. Исторически рак тела матки классифицировался на два основных клинико-патологических типа.

I тип (более частый). Опухоль развивается в более молодом возрасте, на фоне длительной гиперэстрогении и гиперплазии эндометрия. У пациенток с РТМ I патогенетического типа часто наблюдаются ожирение, сахарный диабет 2 типа и гипертоническая болезнь – метаболический синдром Х, смертельная триада, возможны эстрогенсекретирующие опухоли яичников или синдром склерокистозных яичников. Опухоли I патогенетического варианта, как правило, высокодифференцированные, имеют более благоприятный прогноз. В качестве факторов риска данной патологии рассматриваются гиперэстрогения, раннее менархе, отсутствие родов в анамнезе, поздняя менопауза, возраст старше 55 лет, применение тамоксифена

II тип. Опухоли эндометрия обычно низкодифференцированные, имеют менее благоприятный прогноз. Опухоли II патогенетического типа возникают в более старшем возрасте, в отсутствие гиперэстрогении, на фоне атрофии эндометрия.

К первому типу относились эндометриоидные аденокарциномы, второй включал неэндометриоидные опухоли (серозные, светлоклеточные, недифференцированные карциномы и карциносаркомы).

Однако работа, выполненная при составлении Атласа генома рака (The Cancer Genome Atlas — TCGA), изменила понимание молекулярного ландшафта рака эндометрия, представив не два, а четыре молекулярных подтипа: опухоли с мутациями в гене POLE, микросателлитнонестабильные карциномы, опухоли с мутациями в гене TP53 и карциномы неспецифического молекулярного подтипа.

Интеграция молекулярной классификации в клиническую практику изменила стратификацию пациенток по группам риска, что, в свою очередь, повлияло на выбор адъювантной терапии.

Примерно у 80 % больных раком тела матки диагностируют эндометриальную аденокарциному.Также выделяют вариант с плоскоклеточной метаплазией, виллогландулярный вариант, секреторный вариант, муцинозный рак, серозный рак, светлоклеточный рак, нейроэдокринные опухоли, опухоли низкой степени злокачественности, карциноид, опухоли высокой степени злокачественности, мелкоклеточный неэроэндокринный рак, крупноклеточный нейроэндокринный рак, смешанные аденокарциномы, недефференцированный рак.

Злокачественные смешанные эпителиальные и мезенхимальные опухоли: аденосаркома и карциносаркома.

Злокачественные мезенхимальные опухоли: лейомиосаркома, эпителиоидная лейомиосаркома, миксоидная лейомиосаркома, эндометриальная стромальная саркома, эндометриальная стромальная саркома низкой степени злокачественности; эндометриальная стромальная саркома высокой степени злокачественности; недифференцированная саркома.

Основным клиническим проявлением злокачественных новообразований тела матки являются ациклические маточные кровотечения в репродуктивном периоде или кровотечения в период постменопаузы. Иногда злокачественные новообразования тела матки протекают бессимптомно и выявляются у женщин без жалоб, при ультразвуковом исследовании органов малого таза. Злокачественные новообразования тела матки могут сопровождаться длительно текущим анемическим синдромом, а также характеризоваться быстрым ростом миоматозных узлов, увеличением размеров матки.

У молодых пациенток с начальным (неинвазивным) высокодифференцированным раком тела матки рекомендуется гормональное лечение с сохранением фертильности.

Лечение целесообразно проводить в медицинских организациях, имеющих опыт такого лечения.
Пациентки должны быть информированы о рисках, связанных с консервативным лечением с сохранением фертильности, в частности о высокой частоте развития рецидивов, а также о необходимости удаления матки в будущем (после родов или при достижении возраста, при котором планирование беременности неактуально).

Применяют внутриматочную спираль на срок не менее 6 месяцев с левоноргестрелом (52 мг) ± препараты из группы аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона, медроксипрогестерон (400–600 мг/сут).
Для оценки эффективности лечения рекомендуется проведение гистологического исследования эндометрия каждые 3 месяцев. Через 6 месяцев после начала гормонотерапии выполняют гистероскопию и раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и полости матки. При отсутствии полного ответа через 6–12 месяцев от начала гормонотерапии показано хирургическое лечение.

При достижении полного ответа рекомендуется реализация репродуктивной функции в кратчайшие сроки, возможно применение вспомогательных репродуктивных технологий. После родов предлагается профилактическая гистерэктомия. До выполнения профилактической гистерэктомии показано наблюдение у врача-онколога, гистологическое исследование эндометрия проводят каждые 6 месяцев.