Своевременная диагностика и профилактика рака молочной железы и яичников

Савинова Е. Б.

Канцерогенез

Это многофакторный и многостадийный процесс, включающий цепь генетических повреждений клетки, приводящих к выключению механизмов ограничений роста. Может продолжаться много лет или развиваться молниеносно.

Временные рамки реализации наследственной предрасположенности развития опухоли определяют: стиль жизни, репродуктивное поведение, гормональный метаболизм.

Статистика

Общее количество онкологических больных всех нозологий в России за последние 10 лет увеличилось более чем на 30%. Однако, это связано не только с ростом числа заболевших, но и с увеличением продолжительности жизни онкологических больных, за счет более высокого уровня оказания медицинской помощи.

Средний возраст заболевших женщин 63,9 лет.

Среди всех злокачественных новообразований у женщин, опухоли репродуктивной системы составляют 40%, из них лидирует рак молочной железы (РМЖ) – 21,2%. Рак тела матки – 7,7%, рак шейки матки – 5,2%, рак яичников – 4,4%.

Все виды раков репродуктивной системы за последние 10 лет имеют тенденцию к росту, особенно РМЖ.

5-летняя выживаемость согласно ВОЗ

По РМЖ

1 стадия – 95%.

4 стадия – менее 10%.

По раку яичников

1 стадия – 70%.

4 стадия – менее 15%.

Диспансеризация

Это главный метод своевременной диагностики рака и лечения его на ранних стадиях.

Основные пункты

* Повышенное внимание к семейному анамнезу!

* Лечение фоновых заболеваний.

* Самообследование молочных желез.

* Генетические консультации.

* Профилактические операции.

Наследственный рак молочной железы и рак яичников

В 1995 году были идентифицированы гены BRCA 1 и BRCA 2, мутации в которых ингибируют клеточный апоптоз, вызывая рост опухоли в молочной железе и яичниках. Эти мутации передаются по наследству.

Термин «синдром наследственного РМЖ» включает: инвазивный РМЖ и внутрипротоковую аденокарциному.

Термин «синдром наследственного рака яичников» (РЯ) включает: аденокарциному яичников, рак фаллопиевых труб и первичный рак брюшины.

BRCA1 и BRCA2

Мутации генов BRCA 1 и BRCA 2 наиболее изученные и наиболее частые причины наследственных РМЖ и РЯ.

* Наблюдаются в 20-25% случаев наследственного РМЖ.

* Встречаются в 5-10% в общей популяции больных РМЖ.

* Распространенность в общей популяции 0,1%.

* Мутации генов BRCA встречаются в 15% случаев РЯ.

Ввиду низкой частоты встречаемости мутации в популяции, определение ее в качестве скринингового исследования нецелесообразно.

Риск развития различных форм рака у носителей мутаций BRCA очень высок:

* РМЖ 40-87% у женщин до 70 лет.

* До 20% РМЖ для мужчин.

* РЯ – 11-40%.

* До 39% рак простаты.

* Рак поджелудочной железы – 1-7%, также повышается риск развития меланомы.

Такая разница в частоте обусловлена наличием гетерозиготной (более благоприятной) или гомозиготной мутации.

Но не все носители мутаций BRCA заболевают раком ввиду неполной пенетрантности, а также из-за многофакторности развития онкологического заболевания в целом: большое значение имеет окружающая среда, возраст, сопутствующие заболевания, профилактические мероприятия.

Однако, наибольшее значение имеют именно мутации генов BRCA, поскольку они обуславливают высокие риски онкологических заболеваний по сравнению с другими мутациями.

На сегодня изучено около 600 мутаций генов BRCA1 и 300 мутаций генов BRCA 2. Но 90-95% популяционной частоты мутации этих генов покрывают всего 7 мутаций генов BRCA 1 и 1 мутация генов BRCA 2.

Кому показано тестирование на мутации генов BRCA?

Тест не является скрининговым, и его клиническая значимость может быть недооценена, если в тестируемую группу попадут пациенты, не соответствующие критериям отбора.

Критерии

1. В семье пациента описана мутация BRCA 1 или BRCA 2.

2. Онкологическое заболевание в анамнезе в сочетании с одним из следующих клинических состояний.

* РМЖ в возрасте до 45 лет.

* РМЖ в возрасте после 50 лет в сочетании с одним из критериев: первично-множественный РМЖ; наличие одного и более кровных родственников больных РМЖ в любом возрасте; один и более родственников, больных раком поджелудочной железы; один или более родственников, больных раком простаты.

* РМЖ в возрасте старше 60 лет в сочетании с триппл-негативным РМЖ.

* РМЖ в любом возрасте в сочетании с одним из следующих критериев: наличие одного или более кровных родственников, больных РМЖ в возрасте до 50 лет; наличие двух или более кровных родственников, больных РМЖ в любом возрасте; наличие одного или более кровных родственников, больных инвазивным РЯ; наличие двух или более кровных родственников, больных раком простаты или раком поджелудочной железы; рак грудной железы у мужчины близкого родственника; личный анамнез инвазивного РЯ.

* Личный анамнез РМЖ у мужчины.

Клинические особенности скрининга женщин из группы риска по наследственному РЯ и РМЖ

* Онкологическая настороженность по РМЖ с 18 лет.

* Клиническое обследование молочных желез раз в 6-12 месяцев с 25 лет.

* Скрининг РМЖ: 25-29 лет предпочтительно МРТ, старше 30-75 маммография или МРТ (предпочтительно).

* В случае операции по поводу РМЖ в анамнезе, скрининг РМЖ должен быть продолжен.

* Обсуждение возможности профилактической мастэктомии (сальпингоовариоэктомии).

* Для мутаций BRCA 1 и 2 описан феномен антиципации – у дочерей пациенток с РМЖ, заболевание стартует в среднем на 7,9 лет раньше.

Скрининг РЯ (с возраста 35 лет)

* ТВ УЗИ 1 раз в год.

* Определение уровня СА-125 в плазме крови.

Скрининг малоэффективен в случае раннего РЯ.

Репродуктивное здоровье пациенток с мутациями BRCA

* Для женщин репродуктивного возраста целесообразно обсудить возможность пренатальной диагностики и ВРТ при планировании беременности с целью исключения носительства мутации генов (вопрос пока дискутируется, но возможности обсуждаются).

* Носительство мутации BRCA 2 может быть ассоциировано с анемией Фанкони (аутосомно-рецессивное заболевание).

Клинические особенности скрининга мужчин из группы риска по наследственному раку простаты и РМЖ

* Самообследование и клиническое обследование (УЗИ, маммография) грудных желез с 35 лет.

* Для носителей мутации BRCA 2 с 40 лет ежегодный скрининг рака простаты.

* Должна присутствовать онкологическая настороженность для родственников носителя мутации BRCA 1 и 2, поскольку они являются аутосомно-доминантными, и вероятность передачи детям (независимо от пола) составляет 50%.

Варианты тестирования мутаций BRCA 1 и 2

1. Поиск мутаций в «горячих точках» (анализ конкретных наиболее распространенных в популяции патогенных вариантов). Наиболее дешевый и простой метод. Проводится анализ наиболее распространенных 8 мутаций. Результаты могут трактоваться следующим образом.

* Патогенный вариант найден: результат свидетельствует о повышенном риске наследственного РМЖ или РЯ.

* Патогенный вариант не найден: результат анализа не исключает существование патогенных мутаций в других локусах.

2. Секвенирование генов интереса (полностью BRCA 1 и 2). Более расширенные возможности.

Трактовка результатов

* Патогенный вариант найден: результат свидетельствует о повышенном риске наследственного РМЖ или РЯ.

* Патогенный вариант не найден: заболевание связано с другими генами наследственной предрасположенности, с ненаследственными факторами риска, ошибками секвенирования.

* Неоднозначный результат исследования: анализ может выявить ранее не описанные мутации, клиническое значение которых пока неизвестно (2,9-4,4%). Для определения степени патогенности новой мутации, бывает полезно исследование генотипа больных родственников.

3. Мультигенные панели анализа мутаций.

* Проводится анализ ряда генов, связанных с повышенным риском РМЖ.

* Эффективны в случае, если наследственный синдром связан с мутациями в нескольких генах.

* Отрицательный результат анализа «горячих точек» и(или) секвенирования одного гена в случае семейного онкоанамнеза.

* На сегодня пока отсутствуют стандартизованные панели, и они могут включать гены с низкой или умеренной пенетрантностью, с чем связаны сложности интерпретации результатов.

Но ни одна из существующих сегодня методик не гарантирует 100%-ую детекцию.

Другие наследственные онкологические синдромы

Существуют и другие генетические мутации, значительно повышающие онкориски, но в меньшей степени, чем мутации генов BRCA, поэтому мультигенные панели анализа мутаций, скорее всего, постепенно заменят остальные методы диагностики.

* Синдром Ли-Фраумени.

Мутации гена ТР53. Риск РМЖ до 79%. Саркомы мягких тканей, адренокортикальный рак, лейкозы. Чаще в молодом возрасте.

* Синдром Коудена.

Мутации гена PTEN. Риск РМЖ от 25 до 50% (в зависимости от гомо- или гетерозитной мутации). Также риск рака щитовидной железы и почек.

* Синдром наследственного диффузного рака желудка.

Мутация гена CDH. Диффузный рак желудка – риск 67-83%, риск РМЖ – 39-52%.

* Синдром Пейтц-Егерса.

Мутации генов STK11 и LKB1. Риск РМЖ – 44-50%, риск РЯ – 18-21% (часто наблюдаются опухоли полового тяжа).

* Синдромы Линч1 и Линч 2

Связаны с делеторными мутациями 6 генов, участвующих в репарации ДНК. Риск РЯ – 9%.

* Ген СНЕК2.

Риск РМЖ 25-39%. Также риск рака простаты, желудка, почки, саркомы.

Профилактика наследственных РМЖ и РЯ

* Профилактическая мастэктомия или овариоэктомия – снижает риск РМЖ на 90% (риск 10% обусловлен остаточными тканями молочной железы после операции, что неизбежно).

* В случае наличия мутации у больной РМЖ – двусторонняя мастэктомия.

* Профилактическая овариоэктомия – снижение риска РЯ на 90-95%, снижение риска РМЖ на 53%.

* Тамоксифен или ралоксифен (частичные антагонисты эстрогенов) – наиболее эффективны в случае рецептор-позитивного РМЖ (BRCA 2).

* Оральные контрацептивы снижают риск РЯ, эффект пропорционален длительности приема.

* Грудное вскармливание кумулятивной длительностью более года снижает риск РМЖ у носителей герминальных мутаций.

Вопросы

Достоверность генетических тестов? Насколько часто встречаются ошибки и какой лаборатории можно доверять? Влияет ли транспортировка крови на результат?

Достоверность тестов высока и воспроизводимость их в лабораториях выше 99,99%. Цельную кровь можно заморозить или транспортировать при t+4 (в течение недели). В этих условиях, транспортировка не сказывается на результатах анализа.

Частота встречаемости рака фаллопиевых труб?

На сегодня считается, что первично рак яичников развивается в эпителии фаллопиевых труб (уже доказанный факт), но это не имеет практического значения, поскольку тактика при первичном раке фаллопиевых труб или яичников не отличается.

Ваше мнение о препарате Индинол Форте?

Это единственный препарат, являющийся противоопухолевым. Относится к БАДам, но другого аналогичного лекарственного средства у нас в арсенале нет.

Какое молекулярно-генетическое обследование нужно провести пациентке для определения противопоказаний к назначению КОК и МГТ?

Генетические исследования не определяют состояния пациентки клинически и они могут лишь выявить риск определенных заболеваний.

Чувствительность онкомаркера СА15,3? Насколько он точен и какая тактика, если он выходит за пределы нормы, а маммограмма и УЗИ молочных желез в норме? В анамнезе ФКМ (пролеченная).

Практически все онкомаркеры неспецифичны и используются только в качестве дополнительного метода обследования. Ориентироваться на его высокие значения при нормальной клинической картине не стоит. Онкомаркеры (СА-125 в частности) используются в качестве контроля эффективности химиотерапии, в клинической практике они малоинформативны.

Возможно ли применение местных гормонсодержащих препаратов при РМЖ в анамнезе?

Лучше избегать.

При наличии осложненного тромботического анамнеза часто назначается генетическое обследование на тромбофилию. Информативно ли оно? Преимущество ROMA по сравнению с СА-125?

В целом генетическое исследование на тромбофилии информативно, позволяет сформировать группы риска и вести пациенток в соответствии с существующими рисками. ROMA более информативно при обследовании пациенток с РМЖ по сравнению с СА-125.