Роль эхографии в пренатальной диагностике генетических заболеваний нехромосомной этиологии

Мальберг О.Л.

Эпидемиология пороков развития (ПР)

Частота врожденных пороков среди новорожденных 4-5%

Частота множественных врожденных пороков среди новорожденных 1%

Среди них известных генетических синдромов 40% (на сегодняшний день синдромов гораздо больше, но не все удается диагностировать на пренатальном этапе).

Этиология ПР (классификация 1983 года)

• Мультифакториальная (сюда относятся и генетические и средовые факторы) 20%.
• Генетическая 13,5%

• Хромосомная (числовые и структурные аберрации) 6%.
• Микроделеционные синдромы (?). В 83 году невозможно было диагностировать микроделеции, поэтому они вошли в состав других этиологических групп.
• Моногенные синдромы 7,5%

• Экзогенная 5-8%

• Внутриутробная инфекция 2-3%.
• Заболевания матери (включая сахарный диабет) 2-3%.
• Тератогенное воздействие лекарственных средств 1-2%
• Возможно к этой группе ПР относится большее число заболеваний за счет еще неизученного тератогенного воздействия некоторых вирусов, но этот вклад не столь велик.

• Неустановленная 50%

Уровни генетических мутаций и методы их диагностики

• Геномный (числовые аберрации, например, трисомии). Диагностируется цитогенетическим методом.
• Хромосомный. Структурные аберрации диагностируются цитогенетически, если они видны в световой микроскоп. Микроструктурные аберрации или микроделеционные синдромы обнаруживаются при молекулярно-цитогенетичнском исследовании. Также они имеют ярко выраженные клинические проявления.
• Генный (моногенные заболевания). Проводится молекулярно-генетическое исследование или диагностируются клинически при наличии характерных признаков. Однако клинически они определяются уже при установлении фенотипа. В пренатальном или неонатальном периоде, как правило, установить ПР не удается.

Ультразвуковой скрининг – это наиболее эффективный метод формирования группы риска в отношении хромосомных аберраций.

По данным ЦПСиР, ПМЦ и КГ «Лапино», среди плодов с ПР и УЗ-маркерами, было выявлено 16,5% хромосомных аберраций.

Наличие нормального кариотипа еще не исключает отсутствие ПР, и при УЗ-диагностике маркеры достаточно информативны. Так, например, варусная установка стоп, микрогнатия, симметричная и асимметричная задержка роста плода могут встречаться при нормальном кариотипе, но у детей после рождения или еще позже обнаруживаются генетические патологии.

Метод aCGH

Молекулярно-генетическое исследование методом сравнительной геномной гибридизации.

Среди плодов с ПР, УЗ-маркерами и нормальным кариотипом, этот метод позволил обнаружить 15,9% мутаций (по данным ПМЦ и КГ «Лапино») тем самым расширив возможности пренатальной диагностики. Однако метод пока не доступен широко и проводится только на коммерческой основе.

Пренатальная диагностика моногенных синдромов (при отсутствии возможности проведения метода aCGH)

• Молекулярно-генетический метод.

Проводится в семьях с известным гетерозиготным носительством того или иного гена.

• Ультразвуковая диагностика

• В семьях с неотягощенным анамнезом.

При наличии характерных фенотипических проявлений (с последующим использованием молекулярных методов при их доступности).

• В семьях с отягощенным анамнезом при отсутствии возможности молекулярной диагностики и наличии характерных фенотипических проявлений синдрома.

Некоторые нозологические формы с микросомальными перестройками, которые могут сопровождаться неспецифическими УЗ-маркерами

• С. Вольфа-Хиршхорна. del (4)(p16.3)

Делеция de novo или носительство сбалансированной транслокации.

• Микроцефалия.
• Агенезия мозолистого тела.
• Микрогнатия.
• Гипертелоризм.
• Пороки сердца.
• Диафрагмальная грыжа.
• Лицевые расщелины.
• Крипторхизм.
• Варусная установка стоп.
• Задержка роста плода.
• Клоакальная форма атрезии ануса (сопровождается выраженным маловодием, расширенными петлями кишечника за счет скопления мочи и энтеролитиазом).

Эти фенотипические признаки могут встречаться в разной комбинации, но их наличие при нормальном кариотипе всегда должно быть показанием к молекулярно-генетической диагностике, если есть такая возможность.

• С. Смита-Лемли-Опитца. del (7)(q31)

Аутосомно-рецессивный тип наследования.

• Микроцефалия.
• Пороки сердца.
• Гипоспадия.
• Двойственное строение гениталий.
• Постаксиальная полидактилия.
• Вальгусная деформация стоп.
• Гидронефрозгипоплазия почек.
• Задержка роста плода.
• Характерная установка пальцев кисти, похожей при трисомии по 18 хромосоме.

Также не являются облигатными признаками. Могут встречаться отдельные из них и в любой комбинации.

• С. Видемана-Беквита. del (11)(p15.3)

Результат унипарентальной дисомии.

• Висцеромегалия.
• Макросомия.
• Макроглоссия.
• Омфалоцеле. Невыраженная, но имеет диагностическое значение при сочетании с остальными признаками.
• Мезенхимальная дисплазия плаценты (плацента в виде швейцарского сыра).

Диагностика этого синдрома очень важна, поскольку максросомия сопровождается увеличением в размере всех паренхиматозных органов и поджелудочной железы в том числе. Эти дети при рождении имеют очень тяжелое состояние, обусловленное гиперинсулиемией и выраженной гипогликемией. Либо в более позднем возрасте страдают задержкой умственного развития при неострой и недиагностированной гипогликемии.

• С. Холд-Орама. del (14)(q 21.1)

Аутосомно-доминантный тип наследования.

• ПР верхних конечностей.
• Пороки сердца (преимущественно септальные дефекты).

• С. Миллера-Дикера. del (17)(p13.3)

Носительство сбалансированной транслокации

• Агирия.
• Вентрукуломегалия.
• Пороки сердца.
• Атрезия 12-перстной кишки.
• Внутриутробная задержка роста плода.

• Туберозный склероз. del (16)(p13.3)

Мутация de novo, аутосомно-доминантный тип наследования.

• Рабдомиома сердца. Единственное проявление. В отличие от рабдомиомы другого генеза при туберозном склерозе она неоперабельная, поскольку процесс диссеминирован, в том числе и в головной мозг.

• С. Ди Джоржи. del (22)(p11)

«Сторожевые» фенотипы пренатальной ультразвуковой диагностики

Сочетание указанных признаков при нормальном кариотипе часто позволяет выставить диагноз даже без генетического исследования.

• С-м Меккеля-Грубера (аутосомно-рецессивный).

• Затылочное энцефалоцеле.
• Поликистоз почек.
• Полидактилия.

Эти признаки позволяют даже без молекулярно-генетического анализа на сроке 11-12 недель выставить диагноз.

• С-м Апперта (de novo, аутосомно-доминантный).

• Акроцефалосиндактилия

• С-м Робертса (аутосомно-рецессивный).

• Фокомелия
• Лицевая расщелина

• ЕЕС с-м (аутосомно-рецессивный).

• Эктродактилия
• Эктодермальная дисплазия
• Лицевая расщелина.

• С-м Видемана-Беквита (de novo, аутосомно-доминантный).
• Скелетные дисплазии.

• Ахондрогенез (АР).

Тип 1

• Микромелия.
• Гипоплазия грудной клетки.
• Снижение оссификации тел позвонков.
• Снижение оссификации костей свода черепа.
• Переломы ребер.

Тип 2

• Микромелия.
• Гипоплазия грудной клетки.
• Снижение оссификации тел позвонков.
• Укорочение трубчатых костей.

• Коротких ребер, полидактилии с-м (АР).
• Несовершенный остеогенез (АР).

• Микромелия.
• Внутриутробные переломы длинных трубчатых костей.
• Гипоплазия грудной клетки, внутриутробные переломы ребер.
• Снижение оссификации, в том числе костей свода черепа.

• Камптомелическая дисплазия (de novo, АД).

• Камптомелия (искривление конечностей).
• Гипо-аплазия лопаток.
• «колоколообразная» грудная клетка.
• Микрогнатия.

• Дистрофическая дисплазия (АР).

• Микромелия.
• Гипоплазия малой берцовой кости (тип Маевского).
• Гипоплазия грудной клетки.
• Короткие ребра.
• Полидактилия.
• Лицевые расщелины.
• ПР внутренних органов.

При выявлении комплекса ПР, не относящегося к числу «сторожевых» фенотипов, и нормальном кариотипе плода, витальный прогноз определяется по наиболее грубому пороку, а для скелетных дисплазий – на основании «критериев летальности».

Витальный прогноз при скелетных дисплазиях неблагоприятен, если

• Соотношение длины бедра и окружности живота менее 0,16
• Окружность грудной клетки менее 5^th pecent
• Соотношение окружности сердца к окружности грудной клетки более 0,6
• Соотношение окружности грудной клетки к окружности живота менее 0,89

Большинство летальных генетических синдромов имеют аутосомно-рецессивный тип наследования.

Наличие у плода комплекса ПР неопределенного клинического значения требует использования молекулярно-генетических методов исследования, а при отсутствии возможности их проведения – консультации генетика в возрасте 1 месяц.

Вопросы по лекции

1. Показания к МРТ плода после УЗ-диагностики таких патологий?

МРТ можно проводить только в том случае, если мы ожидаем обнаружить что-либо, что может повлиять на дальнейшую тактику ведения беременности.

1. Насколько оправдано назначение фолиевой кислоты с целью профилактики врожденных пороков развития?

Дефицит фолиевой кислоты способствует развитию мультифакториальных пороков развития – это доказанный факт.

1. Какой класс диагностической аппаратуры позволяет увидеть все признаки?

В скрининговые сроки идеально обследовать женщину на экспертной аппаратуре, но важны и субъективные ощущения врача. Даже на аппаратуре среднего класса можно диагностировать многие пороки.

1. Какой наиболее оптимальный срок для проведения первого скрининга?

Срок 12-13 недель является наиболее оптимальным, когда можно увидеть не только воротниковое пространство, но и структуру сердца, головного мозга, пальцы и т.д. Но в 12-13 недель возникают уже отклонения в биохимическом скрининге, поэтому мы проводим в 11, но ближе к 12 неделе.

1. Нужен ли какой-то сертификат для диагностики врожденных пороков развития?

Нужен сертификат врача ультразвуковиста со специализацией в акушерстве и гинекологии.

1. Полный атриовентрикулярный клапан на 21 неделе. Предполагаемый прогноз?

Полный атриовентрикулярный клапан – это изолированный курабельный порок сердца, либо один из признаков трисомии по 21 хромосоме. Поэтому рекомендуется дополнительное исследование с поиском всех остальных мелких дефектов, характерных для с. Дауна, чтобы озвучить прогноз родителям.

1. Какую из инвазивных диагностических методик вы предпочитаете больше?

Мы применяем все методы. Это и биопсия ворсин хориона и амниоцентез и даже кордоцентез, поскольку получить культуру лимфоцитов гораздо быстрее, если требуется провести исследование быстро. Но стараемся больше использовать неинвазивный тест, который внедряется во всем мире и более предпочтителен самими пациентками.

1. Диагностика фиброэластоза миокарда в 13 недель. Возможно ли?

Это гистологический диагноз, поэтому увидеть его на УЗИ сложно. Возможно, имеют место какие-то включения и другие патологии. Если сократительная функция в порядке, это не фиброэластоз.