Антитромботическая терапия ОКС:

• Антиагреганты (антитромбоцитарные препараты)
• Антикоагулянты
• Фибринолитики

Ацетилсалициловая кислота (АСК) – препарат базового лечения любых клинических проявлений атеротромбоза.

Механизм действия – необратимое ингибирование циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) тромбоцитов, что приводит к уменьшению выработки мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстриктора тромбоксана А2 (ТхА2).

Снижается продукция антиагрегантного PgI2, но действие на TxA2 значительно сильнее.

Дополнительные позитивные эффекты АСК:

-ингибирование тромбина

-уменьшение взаимодействия между тромбоцитами и нейтрофилами

-противовоспалительный эффект

Длительность действия (срок жизни тромбоцитов) –7-10 дней.

Фармакокинетика:

-быстрое и полное всасывание в желудке и верхних отделах ЖКТ

-отсутствие влияния приема пищи на биодоступность

-печеночный метаболизм до салицилата (слабый ингибитор ЦОГ-2)

-максимальная концентрация в крови – через 30-40 минут от приема (для кишечнорастворимых форм через 3-4 часа), начало антитромбоцитарного эффекта -через 1 час

-основной путь выведения – почечный (возможна кумуляция при почечной недостаточности)

-отсутствие генетических полиморфизмов, влияющих на метаболизм препарата

Тактика дозирования АСК:

-нагрузочная доза 150-300 мг – достижение полного ингибирования ТхА2

-поддерживающая доза 75-150 мг в сутки (минимальный риск геморрагических осложнений) – снижение риска сердечно – сосудистых событий на 32%.

Превышении дозы АСК не приводит к усилению антитромбоцитарного эффекта, но повышает риск осложнений препарата.

Побочные эффекты АСК (частота 5-8%):

-кровотечения:

церебральные – чаще при наличии тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензии, совместном применении с другими антитромботическими препаратами

желудочно – кишечные (частота 2 на 1000 пациентов в год) – чаще при наличии эрозивно – язвенного поражения ЖКТ или ЖКК в анамнезе, инфекция H. pylori, совместный прием других НПВС или кортикостероидов, возраст старше 60 лет, отсутствие приема ингибиторов протонной помпы

- синдром диспепсии (10-20%) (связан с местно – раздражающим эффектом АСК на слизистую желудка, нарушение синтеза простагландина Е2 в желудке)

-анафилактические реакции

-ухудшение течения бронхиальной астмы

-при приеме высоких доз препарата – нарушение функции почек и печени

-у детей – синдром Рейе (тяжелая энцефалопатия с поражением печени)

Противопоказания к назначению АСК:

- наличие аллергии к салицилатам

- геморрагические диатезы

- эрозивно – язвенное поражение ЖКТ в стадии обострения

- продолжающееся кровотечение

- тяжелая печеночная недостаточность

Важно:

- соблюдать осторожность (а при возможности избегать) при совместном назначении с антикоагулянтами

-АСК отменяется за 5-7 дней до оперативных вмешательств, при которых планируется спинномозговая анестезия (высокий риск спинномозговой гематомы)

-прием АСК может быть продолжен при больших оперативных вмешательствах с эндотрахеальной анестезией

-АСК при регулярном приеме уменьшает частоту колоректального рака

-гемофилия не является противопоказанием к назначению АСК при наличии строгих сердечно – сосудистых показаний

-при подагре необходим контроль уровня мочевой кислоты крови (АСК снижает ее выведение с мочой)

Показания к назначению АСК:

• Первичная профилактика у пациентов с высоким риском сердечно – сосудистых осложнений
• Вторичная профилактика (снижение риска при НС на 46%, ЧКВ на 53%, перенесенном ИМ на 25%, ОНМК или ТИА в анамнезе – на 22%, при заболеваниях периферических артерий на 23%)
• Пациенты с ОКС
• Пациенты после АКШ
• Пациенты с артерио – венозными фистулами – снижение риска их тромбоза
• Профилактика ОНМК при наличии стенозов интракраниальных артерий
• Неотложная терапия ОНМК

Лекарственные взаимодействия АСК:

- усиление риска кровотечения: антикоагулянты, фибринолитики

- уменьшение сердечно – сосудистых эффектов АСК: НПВС с преимущественным влиянием на

ЦОГ-1 (ибупрофен, напроксен)

-ИАПФ - ускорение образования PgI2, улучшение почечного кровотока

-снижение эффекта АСК: фенобарбитал, фенитоин, рифампицин (индукция ферментов печени, метаболизирующих АСК до салицилата)

-тиазиды – потенцируют задержку мочевой кислоты

Ингибиторы Р2Y12-рецепторов тромбоцитов.

1 группа – тиенопиридины (тиклопидин – ныне не применяется, клопидогрел, прасугрел) – пролекарства (активные метаболиты образуются в результате печеночного метаболизма), необратимое ингибирование P2Y12 – рецепторов

2 группа – адениновые производные (тикагрелор, кангрелор) – активные лекарства, обратимое ингибирование P2Y12 – рецепторов

Клопидогрел (КЛ)

Механизм действия – конкурентный антагонизм с АДФ на P2Y12 рецепторах тромбоцитов

Фармакокинетика:

- пролекарство (85% - гидролиз в неактивный метаболит, 15% - превращение в активный метаболит)

- абсорбция зависит от функционирования Р-гликопротеина ЖКТ

- превращение в активный метаболит в печени под действием изоферментов цитохрома Р450

- для ускорения начала действия - нагрузочная доза 300-600 мг (максимальное ингибирование агрегации тромбоцитов 300 мг – через 24-48ч, 600 мг – через 2ч)

- время наступления эффекта – 2-6 часов

- продолжительность действия 3-10 суток

- элиминация – почки, ЖКТ

Тактика дозирования КЛ:

ОКСбпST (без ЧКВ) – нагрузочная доза 300 мг, далее 75 мг в сутки

ОКСбп ST (ЧКВ) – нагрузочная доза 600 мг, далее 75 мг в сутки

ОКСпST (первичное ЧКВ) – нагрузочная доза 600 мг, далее 75 мг в сутки

ОКСпST (ТЛТ) – до 75 лет – нагрузочная доза 300 мг, далее 75 мг в сутки; старше 75 лет – 75 мг в сутки

ОКСпST (ЧКВ после ТЛТ) – 600 мг у неполучавших ранее КЛ, 300 мг у получивших ранее дозу 300 мг, далее 75 мг в сутки

ОКСпST (без реперфузионного лечения) – 75 мг в сутки без нагрузочной дозы

Побочные эффекты:

- геморрагические осложнения (9%, большие кровотечения – 1.5%)

- гематологические изменения (нейтропения – 0,04%, тромбоцитопения – 0,2%)

Противопоказания:

-индивидуальная непереносимость

-активное кровотечение

Важно!

• До 20% населения – эффект КЛ ослаблен (особенности метаболизма)
• КЛ должен был отменен за 5 дней до больших оперативных вмешательств (риск кровотечения)
• Обычно используется в комбинации с АСК
• Препарат выбора у пациентов после ОКС с ФП для комбинации с НОАК
• Не выявлено клинически значимого взаимодействия с другими препаратами, метаболизируемыми системой CYP или влияющими на ее активность

Показания:

• В первичной профилактике ССЗ – при непереносимости АСК
• Вторичная профилактика ИБС (снижение риска больших сердечно – сосудистых событий на 20%) - не менее 12 месяцев после перенесенного эпизода ОКС, затем – в соответствии с баллами по шкале DAPT
• В комбинации с АСК – пациентам с ФП при непереносимости пероральных антикоагулянтов

Прасугрел (ПР)

Механизм действия – конкурентный антагонизм с АДФ на P2Y12 рецепторах тромбоцитов

Фармакокинетика:

-пролекарство

-скорость образования активного метаболита высокая

-отсутствие неактивных метаболитов (в отличие от КЛ)

-необратимое ингибирование агрегации

-время наступления антиагрегационного эффекта – 30 минут

-продолжительность действия 7-10 дней

-отсутствие конкурентного взаимодействия с другими препаратами

-отсутствие генетических полиморфизмов, влияющих на абсорбцию и метаболизм препарата

-пути элиминации – почки (не рекомендован при СКФ менее 15 мл/мин/1.73 кв.м.), печень

Показания к применению:

-только при ОКС при известной коронарной анатомии и определенных показаниях к ЧКВ

-отсутствие высокого риска жизнеугрожающих кровотечений

Тактика дозирования.

Нагрузочная доза 60 мг

Поддерживающая доза: 10 мг у пациентов моложе 75 лет и с массой тела 60 кг и более

5 мг у пациентов 75 лет и старше и\или с массой тела менее 60 кг (применение только при высоком риске ишемических событий)

Побочные эффекты:

-геморрагии (4,5%, большие – 2.2%, жизнеугрожающие – 1,3%), риск повышен при ОНМК или ТИА в анамнезе, неотложном АКШ

-тромбоцитопения (4,5%)

-нарушение функции печени (0,2%)

-аллергические реакции (0,36%), в т.ч. ангионевротический отек (0,06%)

Противопоказания:

-активное внутреннее кровотечение

-ОНМК или ТИА в анамнезе

-индивидуальная непереносимость

-тяжелые нарушения функции печени

Срок отмены перед большими хирургическими вмешательствами – 7 дней

Тикагрелор (ТГ)

Механизм действия – препятствие проведению активирующего сигнала через рецептор на G-белок (отличен от тиенопиридинов), повышение уровня внутриклеточного цАМФ

Фармакокинетика:

-активное лекарство

-обратимое ингибирование агрегации тромбоцитов

-время наступления эффекта – 30 минут

-продолжительность действия 3-5 дней

-возможность конкурентного взаимодействия с другими препаратами

-отсутствие генетических полиморфизмов, влияющих на абсорбцию и метаболизм препарата

-путь элиминации – печеночный

Показания к ТГ:

-ОКС вне зависимости от стратегии ведения пациента

-после ЧКВ у пациентов со стабильной стенокардией при высоком риске ишемических событий (тромбоз стента в анамнезе, некоторые локализации стентов и их протяженность)

Важно!

• ТГ более активен, чем КЛ (снижение частоты первичных сердечно – сосудистых событий на 16%, общей смертности на 22%, сердечно – сосудистой – на 21%)
• Имеет дополнительные позитивные сердечно – сосудистые механизмы: улучшение функции эндотелия, усиление коронарного кровотока, повышение электрической стабильности миокарда, усиление действия гиполипидемических препаратов
• Возможно лекарственных взаимодействий с препаратами, влияющими на CYP3A4 или являющимися его субстратами (рост концентрации ТГ – макролиды, противогрибковые препараты; снижение – рифампицин, ГКС, карбамазепин, фенобарбитал;

Субстраты CYP3A4- симвастатин, ловастатин в дозах более 40 мг

Тактика дозирования.

Нагрузочная доза 180 мг, далее по 90 мг 2 раза в сутки

Спустя 12 месяцев при высоком риске коронарных осложнений – продолжить 60 мг 2 раза в сутки

Побочные эффекты:

-геморрагические осложнения (большие кровотечения – 11.9%, после ЧКВ – 9%)

-одышка (14%)

-брадиаритмии (4%) – соблюдать осторожность при наличии исходных нарушений проводимости

-повышение уровня креатинина (7.4%)

-гиперурикемия (без увеличения частоты атак подагры)

Противопоказания:

-интракраниальное кровотечение в анамнезе

-пациенты после проведенной ТЛТ, не подвергнутые ЧКВ

-активное кровотечение

-индивидульная непереносимость

-умеренная или тяжелая печеночная недостаточность

-совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4

Сроки отмены перед большим хирургическим вмешательством – 3 дня

Фрагменты моноклональных антител: Абциксимаб (Реопро), Руциромаб (Монофрам)

• Необратимое неконкурентное связывание с рецепторами
• Длительность действия 24ч и более
• Схема назначения: Абциксимаб – болюс и кратковременная инфузия, Руциромаб – только болюс

Низкомолекулярные соединения пептидной и непептидной природы: Тирофибан (Агграстат),

Эптифибатид (Интегрилин, Коромакс)

• Обратимое конкурентное связывание с рецепторами
• Длительность действия 2-4 часа
• Схема назначения: болюс и длительная инфузия

Механизм действия: блокада конечного пути агрегации тромбоцитов (взаимодействие активированных Gp рецепторов на поверхности тромбоцитов и адгезивных белков - фибриноген, ф. Виллебранда, фибронектин).

Показания:

Как антиагреганты 3-го ряда (после АСК и ингибиторов P2Y12) у отдельных пациентов с ОКС высокого риска тромботических осложнений или при их развитии (коронарный тромбоз, выраженное затруднение кровотока, феномен slow\no-reflow).

Важно!

• Не назначать до получения результатов КАГ, на догоспитальном этапе
• Возможно назначение короткодействующих препаратов (тирофибан, эптифибатид) при несердечных хирургических вмешательствах при недавно перенесенном ЧКВ и высоком риске отмены ДААТ.
• Перед срочном АКШ отмена Эпти и Тиро за 2-4ч, Абци за 12ч
• Применение препаратов сопряжено со значительным увеличением риска кровотечений при совместном применении с другими антитромботическими препаратами
• Преимущественно почечный путь выведения – коррекция дозы при ХБП

Побочное действие:

-геморрагические осложнения (возраст 65 лет и старше, вес менее 75 кг, заболевания ЖКТ в анамнезе, недавняя ТЛТ, высокие дозы гепарина, недавнее применение АВК, длительность ЧКВ более 70 минут

-тромбоцитопения (0.5-5.6%) – острая или отсроченная (5-11 сутки), иммунный механизм;

показан контроль уровня тромбоцитов через 4-6ч и 12-24ч от начала инфузии;

при снижении менее 100 тыс или более чем на 50% от исходного – отмена инфузии, отмена гепарина;

при снижении менее 10 тыс. и\или геморрагическом синдроме – инфузия тромбоконцентрата

Противопоказания:

- гиперчувствительность

- геморрагический диатез

- ОНМК в предшествующие 30 дней или геморрагический инсульт в анамнезе

- необходимость гемодиализа в связи с почечной недостаточностью

- беременность – только если потенциальная польза превышает риски

Фибринолитики (тромболитики) – группа лекарственных препаратов, целью применения которых является растворение кровяного сгустка и действие которых реализуется через активацию превращения плазминогена в плазмин.

Снижение смертности при ОКСпST: 23% в сроки 2-3ч от начала симптомов, 18% в сроки 4-6ч.

• Нефибринспецифичные – стрептокиназа.
• Фибринспецифичные – альтеплаза, тенектеплаза, ретеплаза, проурокиназа.

Механизм действия: связывание с циркулирующим плазминогеном, образование комплекса 1:1. Образованный комплекс становится активным ферментом, ускоряющим превращение плазминогена в плазмин.

Наличие системных эффектов (гипотензия, аллергические реакции), отсутствие необходимости введения гепарина.

Механизм действия: связывание с плазминогеном на поверхности фибринового сгустка, активация превращения его в плазмин.

Отсутствие системных реакций, необходимость введения гепарина.

Смертность на 14% ниже в сравнении со стрептокиназой.

Показания.

ТЛТ при отсутствии противопоказаний рекомендована для снижения риска смерти у пациентов с ОКСпST с длительностью симптомов до 12 часов, у которых ожидается, что первичное ЧКВ не будет выполнено в пределах 120 минут после постановки диагноза.

Введение фибринолитика должно быть начато в пределах 10 минут от постановки диагноза.

При условиях, оправдывающих проведение ТЛТ и при наличии условий ее проведения (наличие обученного персонала, наличие дефибриллятора и средств для проведения СЛР) введение фибринолитика может быть начато на догоспитальном этапе.

Важно!

• Все пациенты с ОКСпST, получившие ТЛТ, в дальнейшем должны быть как можно раньше доставлены в ЧКВ-центр
• Всегда следует предпочесть использование фибринспецифических препаратов нефибринспецифическим
• ЭКГ - критерий эффективности ТЛТ: уменьшение степени элевации сегмента ST на 50% и более в наиболее информативном отведении ЭКГ через 90 минут от начала ТЛТ
• При безуспешности ТЛТ рекомендуется проведение спасительного ЧКВ, а не повторное использование фибринолитика
• После успешной ТЛТ рекомендуется в пределах 2-24 ч проведение диагностической КАГ и при наличии показаний коронарная реваскуляризация (фармакоинвазивный подход). При невозможности выполнения КАГ и ЧКВ в сроки 2-24 часа их проведение возможно в более поздний период

Режимы дозирования.

Альтеплаза: внутривенно болюс 15 мг, далее в течение 30 минут 0.75 мг\кг (не более 50 мг), далее в течение 60 минут 0.5 мг\кг (не более 35 мг).

Смертность на 30 день – 6.3%

Инсульт – 1.6%

Геморрагический инсульт 0.72-0.93%

Большие кровотечения 5.4-5.9%

Аллергические реакции 0.2-1.6%

Тенектеплаза: внутривенное болюсное введение за 5-10с, доза в зависимости от массы тела

Смертность на 30 день – 6.2%

Инсульт – 1.76%

Геморрагический инсульт 0.94%

Большие кровотечения 4.7%

Аллергические реакции 0.1%

Проурокиназа рекомбинантная: внутривенно болюс 2000000 МЕ, далее инфузия 6000000 МЕ за 30-60 минут

Стрептокиназа: внутривенная инфузия 1500000 МЕ в течение 30-60 минут

Смертность на 30 день – 7.4%

Инсульт – 1.4%

Геморрагический инсульт 0.54%

Большие кровотечения 6.3%

Аллергические реакции 5.8%

Противопоказания.

Абсолютные:

- ранее перенесенный геморрагический инсульт или НМК неизвестной давности

- ишемический инсульт в предшествующие 6 месяцев

- повреждения или новообразования ЦНС, артериовенозные мальформации ЦНС

- недавняя серьезная травма\хирургическое вмешательство\травма головы\желудочно-кишечное кровотечение (в течение предыдущего месяца)

- известные геморрагический диатез или кровоточивость (кроме менструальных кровотечений)

- расслоение аорты (заподозренное или подтвержденное)

- пункция некомпрессируемого сосуда\биопсия печени\спинномозговая пункция в течение предыдущих 24 часов.

Относительные:

- ТИА в предыдущие 6 месяцев

- прием пероральных антикоагулянтов

- беременность и 1-я неделя после родов

- рефрактерная артериальная гипертензия (САД более 180 мм.рт.ст. и\или ДАД более 110 мм рт ст.)

- тяжелое заболевание печени

- инфекционный эндокардит

- травматичная или длительная СЛР

- обострение язвенной болезни