Управляемые причины потери беременности после протоколов ВРТ

Тапильская Н.И.

Ведение беременности, наступившей в результате программ ВРТ требует особого внимания и преемственности между репродуктологом и акушером-гинекологом поликлинического звена, поскольку относится к беременности высокого риска наряду с угрожающим и привычным выкидышем. Пациентки в программах ВРТ, как правило, имеют отягощенный соматический и акушерский анамнез (СПКЯ, СД, метаболический синдром и т.д.). К сожалению, бытует мнение, что женщина после наступления беременности в результате программы ВРТ, не нуждается в гормональной поддержке, что в корне неверно, поскольку существует колоссальный риск преждевременных родов. По данным систематического обзора, риск ПР при одноплодной беременности в результате ВРТ, повышен от 1,41 до 2,99 раз в сравнении с общепопуляционным.

Перинатальные исходы после ВРТ (регистры Австралии и Новой Зеландии с 1986 по 2002 гг)

* Риск мертворождения ⸺ 1,82.

* Риск ПР ⸺ 2,30.

* Риск рождения новорожденных с очень низкой массой тела ⸺ 2,74.

* Риск ранней неонатальной смерти ⸺ 2,04.

Все эти риски существенно снижаются (до 0,70-0,76) при использовании криопротоколов, поскольку в цикле стимуляции повышается уровень провоспалительных цитокинов и в целом иммунологическая напряженность организма.

Синдром ПР ⸺ это многофакторная проблема со множеством неизвестных, потому что причины до конца не известны, диагноз эмпирический, результаты непредсказуемы, а затраты колоссальны (как прямые, так и отдаленные, включая обучение и социализацию). ПР до 27 недель увеличивают непрямые экономические затраты в 3 раза, а каждая дополнительная неделя гестации существенно снижает стоимость выхаживания.

В руках практикующих врачей существуют 2 инструмента для прогнозирования и предупреждения ПР: эхографический скрининг длины шейки матки и применение вагинального прогестерона. Был проведен фармакоэкономический анализ этих методик и продемонстрировано, что вклад вагинального прогестерона в снижении затрат на последствия ПР составляет 64%, а скрининга ⸺ 36%.

Фармакокинетика вагинальных препаратов прогестерона

Уровень ХГЧ (триггер овуляции) быстро увеличивается после введения (день 2) и достигает своего пика в день забора ооцитов (день 0). Уровни прогестерона медленно увеличиваются после ответа и достают своего пика примерно на 4 день, после чего начинают уменьшаться, пока полностью не исчезнут примерно на 8 день.

Дилемма диагностики недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) заключается в отсутствии диагностических тестов, которые доказали свою клиническую надежность, поэтому диагноз выставляется эмпирически при продолжительности ЛФ 10 дней и менее, т.к. на сегодня известно, что она должна продолжаться не менее 14 дней. Было показано, что снижение уровня сывороточного прогестерона в день переноса эмбриона, ассоциировано со снижением частоты наступления беременности, поэтому назначается поддержка ЛФ препаратами прогестерона.

Особенности ЛФ в программах ВРТ

* «Неадекватный» рост эндометрия.

* Появление секреторных изменений в начале ЛФ.

* Преждевременная экспрессия рецепторов прогестерона.

* Сдвиг окна имплантации.

* Задержка развития эндометрия в середине ЛФ.

Патогенез развития плацентарной недостаточности

На фоне НЛФ: «ишемическая болезнь плаценты», связанная с неполноценной инвазией в спиральные артерии, включает в себя замедление роста плода, преэклампсию, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты.

Ограниченный плацентарный мозаицизм как причина формирования плацентарной недостаточности

До 60% клеток эмбрионов в циклах ВРТ могут быть мозаичными, которые уходя в экстраэмбриональные структуры (формирование анормальной трофэктодермы), могут приводить к развитию плацентарной недостаточности и как следствие ⸺ к замедлению развития плода и ПР. В протоколах ВРТ достоверно выше частота возникновения мозаицизма и нарушения метилирования/деметилирования за счет стрессорного воздействия на гаметы и эмбрионы.

Кроме этого, стоит отметить, что выделен целый ряд генетических полиморфизмов, ассоциированных с ПР, и наличие хотя бы одного из них у женщины существенно ухудшает прогнозы по риску ПР.

Генетические факторы замедления развития плода: плацентарный мозаицизм, вызванный жизнеспособной соматической постмитотической ошибкой; однородительские дисомии; нарушение транскрипции митохондриального генома. Генетическая «комбинаторная неопределенность» плода, возникающая за счет отцовских генов, взаимодействия между аллелями и эпигенетических изменений, может повлиять на экспрессию и задержку роста плаценты.

Инвазивный потенциал плаценты

Инвазивный потенциал трофобласта и плаценты имеет взаимозависимые эффекты, т.е. ограничен «периодами активной экспрессии» эмбриональных генов, активность которых завершается в сроке 18-20 недель беременности. Поэтому наиболее эффективное воздействие на инвазивный потенциал плаценты, в том числе фармакологическое, имеет ограниченную эффективность: максимальное до 18-20 недель и ограниченное после этого срока. Поэтому важно успеть вовремя!

Эффекты прогестерона

«Антиремоделирующий эффект» ⸺ блокирует повышение продукции ММП-9, что препятствует ремоделированию и способствует сохранению запирательной функции шейки матки.

Токолитический эффект ⸺ снижает контрактильную активность миометрия.

Индуцирует секреторную трансформацию эндометрия в ЛФ.

Улучшает рецептивность эндометрия после адекватного воздействия эстрогенов. Рецептивность эндометрия ⸺ это самоограниченный промежуток времени в ЛФ, в течение которого эндометрий обладает особым функциональным и транзиторным статусом, зависимым от стероидных гормонов яичника, что позволяет бластоцисте прикрепиться к эндометрию.

Обеспечивает локальную вазодилатацию и расслабление гладкой мускулатуры миометрия путем индукции эндогенной синтетазы в децидуальной оболочке.

Причины НЛФ во время стимуляции суперовуляции

* Исходный дефицит ЛФ.

* Подавление адекватной секреции ЛГ на фоне супрафизиологических уровней гормонов. Низкий уровень ЛГ вызывает укорочение ЛФ и может нарушать имплантацию.

* Гиперэстрогения и относительная гипопрогестеронемия в ранней ЛФ в результате множественного роста фолликулов.

* Подавление продукции эндогенного ЛГ на фоне введения овуляторных доз ХГЧ.

На фоне гиперстимуляции яичников всегда существуют риски дискоординации структурных изменений эндометрия. Поэтому препараты прогестерона важны не только с точки зрения поддержки ЛФ, но для обеспечения адекватной рецептивности эндометрия. Экспрессия селектинов и интегринов эндометрия, обеспечивающих «заякоривание» и инвазию трофэктодермы на 5-6+ день развития эмбриона является прогестерон-зависимым процессом. Таким образом, назначение прогестерона при уже начавшейся клинике ПР уже является запоздалым, поскольку инвазия уже неполноценная. В страсбургском университете провели ретроспективное исследование с оценкой 293 переносов размороженных эмбрионов в естественном цикле, где был показан более высокий уровень наступления клинической беременности в группе, получавшей вагинальный прогестерон.

Также следует отметить широкий спектр иммуномодулирующих эффектов прогестерона, реализуемых через клетки иммунной системы. Основной кумулятивный эффект прогестерона и других прогестагенов заключается в их системном противовоспалительном действии.

Механизмы действия прогестерона

* Снижение экспрессии генов рецепторов окситоцина.

* Снижение синтеза простагландинов.

* Изменение соотношения изоформ рецепторов окситоцина.

* Снижение синтеза простагландинов.

* Изменение соотношения изоформ рецепторов к прогестерону (PR-A/PR-B).

* Токолитическое действие.

* Препятствие деградации экстрацеллюлярного матрикса шейки матки.

* Снижение синтеза провоспалительных цитокинов.

* Усиление барьерных свойств компартментов урогенитального тракта на пути восходящей инфекции.

* Усиление синтеза эстрогенов в плаценте.

* Коррекция эндокринного воздействия на плод.

* Негеномные эффекты.

Клиническая эффективность прогестерона

* Снижает частоту ПР у женщин с короткой шейкой матки и/или ПР в анамнезе. Расчетная эффективность вагинального прогестерона по предотвращению ПР ранее 33 недель составляет 1 случай на 11 пациенток (с короткой шейкой матки и/или ПР в анамнезе).

* ↓ частоту респираторного дистресс-синдрома новорожденных.

* ↓ частоту рождения новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела.

* ↓ частоту госпитализаций в ОАРИТ.

* ↓ частоту использования ИВЛ.

* ↓ частоту ранней неонатальной смертности и заболеваемости.

* При многоплодной беременности применение вагинального прогестерона не снижает частоту ПР, однако данные мета-анализа демонстрируют, что при укорочении ШМ менее 25 мм, вагинальный прогестерон коррелирует с достоверным снижением суммарной неонатальной заболеваемости и смертности. При этом имеется тенденция к 30%-му снижению частоты ПР ранее 33 недель беременности.

Фармакоэкономический анализ исследования PREGNANT (n=459) продемонстрировал, что использование вагинального прогестерона в группе пациенток высокого риска снижает общие затраты здравоохранения на 24071$ на каждую беременную.

Лечение угрожающего выкидыша

Результаты рандомизированного контролируемого исследования у пациенток (n=30) с угрожающим выкидышем в сроке 6-8 недель беременности, которые получали пероральный микронизированный прогестерон (400 мг/сут) в течение 4-х недель в сравнении с получавшими симптоматическую терапию.

* Назначение микронизированного прогестерона было ассоциировано с увеличением объема плаценты после лечения: прирост объема (336%, 67-1077) в группе микронизированного прогестерона в сравнении с контрольной группой (141%, 29-900).

* Также оценивалась базовая перистальтика матки и маточных труб, необходимая для реализации репродуктивной функции, обеспечивая движение ооцита и плодного яйца. Различные отделы генитального тракта, имеющие различное эмбриологическое происхождение, отличаются различной ритмикой и динамикой перистальтики. Были сделаны выводы, что некоторые лекарственные средства, например, прогестерон (имеющий наибольшую доказательную базу), через нормализацию перистальтики, увеличивают шансы на наступление беременности.

Гестагены в период пандемии

Прогестерон обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, что приводит к снижению гиперответа иммунной системы и профилактики цитокинового шторма при инфекциях, в том числе и при COVID-19.

Беременность высокого риска: в каких ситуациях целесообразно назначение гестагенов?

* При: угрожающем выкидыше, привычном выкидыше, беременности, наступившей в результате ЭКО.

* Беременной пациентке группы высокого риска самопроизвольного выкидыша рекомендовано назначить прием гестагенов с 1-го визита до 20 недель беременности.

* Беременной пациентке с беременностью, наступившей в результате ВРТ рекомендовано назначение гестагенов с момента трансвагинальной пункции яичников или в первые 3 суток после нее.

Миражэль ⸺ первый российский биоадгезивный вагинальный гель прогестерона

* Стабильный уровень прогестерона.

* Однократное применение.

* Доступная стоимость.

* Биоидентичный гелю Крайнон.

* Формы выпуска: Туба 50 г геля + 3 аппликатора в комплекте (90 мг прогестерона на 1 введение); туба 20 г + 1 аппликатор в комплекте.

Показания к применению

* ВРТ ⸺ поддержание ЛФ до 12 недели беременности, КОС.

* Нарушения МЦ (дисфункциональное маточное кровотечение, вторичная аменорея).

* МГТ (при невозможности или нежелании приема фиксированных комбинаций в период менопаузы в комбинации с препаратами эстрогенов для ЗГТ).

Преимущества

* Биоадгезивная технология: гель «приклеивается» к стенке влагалища и не вытекает, обеспечивает постоянный уровень высвобождения прогестерона, удобное применение 1 раз в день.

* 2 формы выпуска с аппликаторами в комплекте, что позволяет выбрать необходимый размер упаковки на курс лечения.

* Самая низкая стоимость лечения среди вагинальных прогестеронов ⸺ 1 упаковки 50 г хватает на 44 дня, 1 упаковки на 20 г хватает на 17 дней.

Преимущества вагинальных форм прогестерона

* Отсутствие печеночного метаболизма и влияния кишечной микрофлоры.

* Высокая концентрация прогестерона непосредственно в органе-мишени и маточном кровотоке.

* Большая биодоступность.

* Более высокая эффективность.

Фармакокинетика вагинальных препаратов прогестерона

Пик сывороточного прогестерона наблюдается через 6 часов после введения, после чего он остается постоянным. Гелевые формы вагинального прогестерона отличаются большей биодоступностью и более ровной кривой распределения препарата.

Биоадгезивный вагинальный гель прогестерона обеспечивает более стабильный уровень прогестерона в сравнении с капсулами.

Поликарбофил ⸺ специально разработанный носитель лекарственных веществ для вагинального введения

* Не подвергается «вымыванию» из влагалища, биоадгезия (гигиенически комфортно, не вытекает).

* Поддерживает рН влагалища в физиологических пределах, обладает высокой буферной емкостью (защита от инфекционных агентов).

* Постоянное контролируемое поступление прогестерона в матку (стабильная концентрация в крови и эндометрии).

* Однократное введение (высокая комплаентность).

Препарат продается в аптечной сети и онлайн сервисах с февраля 2022 года.