Виды программ вспомогательных репродуктивных технологий. Отмена гормональной поддержки при наступлении беременности

Маясина Е.Н.

Виды ВРТ

* ЭКО ⸺ экстракорпоральное оплодотворение с собственными яйцеклетками/спермой или донорским материалом.

* Криоконсервация спермы, ооцитов, эмбрионов.

* Перенос эмбриона/ов после разморозки.

* Преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ).

* Суррогатное материнство.

ЭКО в системе ОМС

Согласно Приказу МЗ РФ от 30.07.2020 г №803н «о порядке использования ВРТ, противопоказаний и ограничений к их применению», в базовую программу ОМС ЭКО включено: стимуляция яичников, пункция фолликулов, оплодотворение (в том числе ИКСИ), культивирование и перенос эмбрионов, криоконсервация и перенос размороженных эмбрионов.

Не включены в базовую программу ЭКО ОМС: донорские клетки, все виды ПГТ, хранение криоконсервированных эмбрионов.

Показания к проведению ВРТ

* Абсолютное бесплодие (отсутствие матки, яичников, отсутствие или непроходимость маточных труб, азооспермия и т.д.).

* Отсутствие беременности при лечении бесплодия в течение 12 месяцев при возрасте женщины до 35 лет или в течение 6 месяцев в 35 лет и старше.

* Вероятность преодоления бесплодия с применением ВРТ выше, чем другими методами.

* Показания к ПГТ ⸺ наследственные заболевания.

* При сексуальных нарушениях, препятствующих наступлению полового акта.

* ВИЧ-инфекция у дискордантных пар (вне зависимости от статуса фертильности).

Этапы ЭКО

Стимуляция яичников → трансвагинальная пункция → оплодотворение ооцитов (самостоятельное или ИКСИ) → культивирование эмбрионов → перенос эмбриона/ов → гормональная поддержка после переноса.

Стимуляция яичников

Задача стимуляции ⸺ одномоментный рост нескольких фолликулов с целью получения зрелых яйцеклеток для последующего оплодотворения в лаборатории, поскольку одной яйцеклетки полученной в естественном цикле недостаточно для наступления беременности. Достигается при помощи введения гонадотропинов (ФСГ, ЛГ). На фоне созревания большого количества яйцеклеток, отмечается высокий подъем эстрогенов, что обуславливает ранний пик ЛГ и может стать причиной преждевременной овуляции, поэтому применяются агонисты/антагонисты ГнРГ для блокирования уровня ЛГ и предупреждения овуляции. Соответственно за 35-36 часов до пункции используется экзогенный триггер овуляции, имитирующий пик ЛГ ⸺ ХГЧ или агонист ГнРГ, обеспечивающий финальное созревание яйцеклеток.

NB! Не существует стандартных протоколов стимуляции в программе ЭКО! В каждой программе протокол подбирается индивидуально в зависимости от возраста женщины, овариального резерва, гинекологических заболеваний, ИМТ, ответа яичников и качества ооцитов в предыдущих программах ЭКО.

Трансвагинальная пункция фолликулов

Проводится длинной тонкой иглой с УЗ-меткой через свод влагалища. Осуществляется пункция фолликулов и забор фолликулярной жидкости с ооцитами. При большом количестве созревших ооцитов, рекомендуется кратковременная внутривенная анестезия.

Оплодотворение ооцитов

ЭКО ⸺ самостоятельное оплодотворение сперматозоидом ооцита в чашке Петри. Преимущества: технически простая процедура, ниже стоимость, нет повреждения ооцита, более естественное зачатие.

ЭКО + ИКСИ ⸺ вариант экстракорпорального оплодотворения путем введения одного сперматозоида в ооцит с помощью специальных инструментов. Сперматозоид отбирается на основании его морфологии и подвижности. ИКСИ не повышает шансы на зачатие и наступление беременности при использовании без показаний. Преимущества: позволяет оценить степень зрелости и качество ооцита, позволяет выбрать нормальный по морфологии сперматозоид.

Показания для ИКСИ: мужской фактор бесплодия, который проявляется в значительном снижении параметров эякулята; использование сперматозоидов, полученных хирургическим путем; использование ооцитов после криоконсервации; проведение ПГТ методом ПЦР; низкая частота оплодотворения в предыдущей программе ЭКО.

Культивирование эмбрионов

Полученные после оплодотворения эмбрионы помещаются в инкубатор, где созданы условия для культивирования. Современные инкубаторы оснащены эмбриоскопом ⸺ системой видеонаблюдения за эмбрионами с технологией Time-lapse, что позволяет лишний раз их не извлекать для оценки под микроскопом и не подвергать внешним воздействиям, тем самым повышая количество эмбрионов, дорастающих до 5 суток. Кроме этого, эмбриоскоп оснащен программным модулем на основе искусственного интеллекта KIDScore, который позволяет анализировать эмбрионы, основываясь на известные клинические результаты крупнейшей в мире базы данных по развитию эмбрионов. Модуль присваивает объективные баллы (от 1 до 10) каждому эмбриону, которые отражают потенциал имплантации, тем самым обеспечивая эффективную помощь эмбриологу в принятии решения какие из эмбрионов переносить, а какие замораживать. Чем выше балл, тем больше шансы на зачатие.

Развитие эмбрионов (1-5 сутки)

Ооцит → зигота с 2 ядрами (наличие 3 ядер ⸺ признак генетического дефекта, такие эмбрионы не переносятся) → стадия 4 клеток → стадия 8 клеток → морула → бластоциста (эмбрион переносится на стадии бластоцисты). Бластоцисты также классифицируются по качеству в соответствии с классификацией Гарднера и предпочтение отдается эмбриону с наиболее правильным строением и распределением клеток, но каждый эмбрион, даже не самого хорошего качества, достигший развития 5 дней, имеет потенциальный шанс на зачатие.

Перенос эмбрионов

Проводится на 5-е сутки развития, оптимально переносится 1 эмбрион при помощи тонкого и гибкого пластикового катетера. В день переноса ⸺ УЗИ с оценкой длины ШМ, эндометрия.

После переноса пациентка ведет обычный образ жизни, нет необходимости в постельном режиме. Более того, постельный режим на 14% снижает шанс на наступление беременности по сравнению с немедленным вставанием. И напротив, женщина получает рекомендации больше двигаться и увеличить прием жидкости, потому что гормональные препараты оказывают негативное влияние на систему гемостаза.

Поддержка лютеиновой фазы

Назначаются препараты прогестерона в высоких дозах. Причины: аспирация фолликулов во время пункции приводит к неполноценной функции желтых тел; используемые препараты (агонисты/антагонисты ГнРГ) снижают выработку эндогенного ЛГ; подавление выработки эндогенного ЛГ приводит к снижению выработки эндогенного прогестерона. Назначение препаратов прогестерона значимо повышает шансы на наступление и вынашивание беременности. Независимо от формы препарата (пероральный, подкожный, вагинальный), эффективность его сопоставима. Добавление в схемы поддержки ЛФ эстрадиола не улучшает результаты и не рекомендуется в программах ВРТ.

Препараты для поддержки ЛФ в программе ЭКО

* Начало приема препаратов прогестерона в период до 48 часов или в период 48-96 часов после пункции не показало отличий по частоте наступления беременности.

* Добавление агониста ГнРГ к вагинальному прогестерону показало значительное преимущество в отношении живорождения.

* Прием препаратов прогестерона (любой формы) эффективнее, чем плацебо.

* Препараты эстрогенов не показали преимуществ.

* ХГЧ, по-видимому, приводит к улучшению показателей живорождения, однако результаты в основном были основаны на более ранних и небольших исследованиях.

Дозы препаратов прогестерона в свежих циклах: 50 мг в/м 1 р/сутки, 25 мг п/к 1р/сутки, 90 мг вагинального геля 1 р/сутки, 600 мг микронизированного прогестерона (по 200 мг 3р/сутки). Прием должен быть продолжен, как минимум до получения теста на беременность. Дидрогестерон вероятно не рекомендован для поддержки ЛФ.

Использование нескольких препаратов прогестерона одновременно в разных формах не рекомендуется и не увеличивает шансы на получение беременности.

Длительность поддержки ЛФ

При отрицательном тесте на беременность отменяется сразу. При наступлении беременности длительность определяется индивидуально в зависимости от акушерского анамнеза, особенностей течения беременности и др. Возможна отмена сразу после диагностики беременности, но как правило, прием продолжается до визуализации сердцебиения или 12 недель беременности. Большинство исследований не обнаружили пользы от длительного введения прогестерона при беременности после ЭКО у женщин, не находящихся в группе риска.

Криоконсервация эмбрионов

Показания: «избыточные» эмбрионы, полученные в результате программы ЭКО; сегментация цикла ⸺ отказ от переноса в свежем цикле, отсроченный перенос (риск развития СГЯ, тонкий эндометрий в день планирования переноса, ОРВИ и др.); проведение ПГТ; программа «freeze all», накопление эмбрионов.

ПТГ эмбрионов

ПГТ ⸺ это анализ наследственного материала эмбрионов (биопсия клеток на стадии дробления или бластоцисты), проводящийся до момента переноса эмбриона в полость матки.

* ПГТ-А ⸺ все тесты, направленные на определение количественных хромосомных аномалий (анеуплоидий). Скрининговый тест.

* ПТГ-М ⸺ все тесты, направленные на диагностику моногенных заболеваний и выявления отдельных генных аллелей.

* ПТГ-СП ⸺ все тесты, направленные на выявление структурных хромосомных перестроек.

ПГТ-М и ПГТ-СП проводятся при наличии генных перестроек у родителей.

Показания к проведению ПТГ-А: поздний репродуктивный возраст (35 лет и старше); привычный выкидыш; повторные неудачные попытки переноса свежих или размороженных эмбрионов (3-х в возрасте до 35 лет и 2-х старше 35 лет), особенно наличие хромосомных аномалий у абортусов; тяжелые нарушения сперматогенеза у мужчин.

Решение о проведении ПГТ является добровольным, проводится после информированного согласия и консультации врача-репродуктолога.

Для тестирования проводится биопсия эмбриона на стадии бластоцисты. Забираются 4-5 клеток из наружной клеточной массы, из которой формируются оболочки плода. Биоптат отправляется в лабораторию для тестирования, эмбрион замораживается.

NB! ПГТ-А проводится при наличии показаний, поскольку удлиняет программу ЭКО и повышает ее стоимость. Кроме этого, стоит учитывать и травматизацию эмбриона. Был проведен сравнительный анализ эффективности ЭКО у пациенток до 37 лет с ПГТ-А и без него. Результаты: в возрасте до 35 лет кумулятивная частота рождения детей была ниже в циклах с ПГТ-А, чем в цикла без ПГТ-А; в возрасте 35-37 лет проведение ПГТ-А не повышало частоту клинической беременности и родов. Авторы сделали вывод, что отправной точкой для проведения ПГТ-А в качестве скрининга должен стать возраст 37 лет, а более молодым женщинам проводить только при наличии показаний.

Ключевым этапом эффективного ЭКО является эмбриологический этап, поскольку качество эмбриона ⸺ определяющий фактор успеха ЭКО.

Подготовка эндометрия к переносу эмбрионов в криопротоколе

1. Заместительная гормональная терапия (при отсутствии нормального менструального цикла): с агонистами ГнРГ и без агонистов ГнРГ.

2. Естественный цикл: с поддержкой ЛФ или без нее.

3. Модифицированный естественный цикл: модифицированный цикл с поддержкой ЛФ или модифицированный цикл без поддержки ЛФ.

4. Цикл минимальной стимуляции: клостилбегит/летрозол/рФСГ.

Было установлено, что эффективность переноса выше при наличии собственной овуляции, поэтому рекомендуется ее стимуляция перед переносом или планирование переноса в зависимости от естественного цикла. Также показано, что при криопереносах на фоне ЗГТ выше риск гипертензивных расстройств, холестаза при беременности и низкого веса новорожденных по сравнению с крио в естественном цикле.

Выбор препарата прогестерона

Был проведен анализ (Fertility and sterility) применения двух интравагинальных форм прогестерона (Крайнон и Утрожестан), которые продемонстрировали равную эффективность, но переносимость и приемлемость геля была выше, согласно опросу пациенток, поскольку введение его однократное и он более комфортен.

Российский биоадгезивный вагинальный гель прогестерона ⸺ Миражэль

Прогестерон 8% ⸺ 90 мг/доза.

Преимущества: удобство применения, минимальное число побочных эффектов, введение 1 раз в сутки, хорошая переносимость, эффективность, цена, российский производитель.

Самая низкая стоимость 1 дня лечения среди вагинальных прогестеронов.

2 формы выпуска: 50 г (3 аппликатора в комплекте) ⸺ хватает на 44 дня и 20 г (1 аппликатор в комплекте) ⸺ на 18 дней.

В 2022 году ООО «КИРМ» был проведен сравнительный анализ препаратов Миражэль и Крайнон у 93 пациенток, результаты которого показали сопоставимую эффективность по частоте клинических беременностей. Достоверной разницы между препаратами не было обнаружено.