Хронический цистит и цервикальная интраэпителиальная неоплазия. Все о ВПЧ

Ибишев Х.С., Виноградова О.П.

Помимо основного возбудителя инфекций нижних мочеполовых путей ⸺ E.coli, этиологическим фактором выступают и бактерии и дрожжеподобные грибы. Роль вирусов до недавнего время оставалась дискутабельной по причине недостаточной изученности и отсутствия стандартов диагностики. Также значимой проблемой является развитие устойчивости вирусов к противовирусным препаратам.

Острый цистит вирусной этиологии ассоциирован с герепесвирусными инфекциями. Если идет речь о рецидивирующем вирусном цистите (ХРЦ), этиологическим фактором выступает папилломавирусная инфекция. Долгое время считалось, что он может развиться только у пациентов с иммуносупрессией (лучевая терапия, трансплантация), однако в последнее время все чаще появляются сообщения о пациентах с ХРЦ, не отягощенных этими состояниями.

Моча не стерильна, как считалось долгое время. В ней присутствует условно-патогенная микрофлора и некоторое количество вирусной составляющей, которые при определенных условиях могут стать причиной развития ХРЦ.

Согласно данным ВОЗ, папилломавирусная инфекция (ПВИ) ⸺ это наиболее частая ИППП, поражающая мочевые и репродуктивные органы. Носит рецидивирующий характер и значимо снижает качество жизни.

Папилломавирусный цистит ⸺ это хроническая рецидивирующая инфекция нижних мочевых путей, этиологическая структура которых представлена различными типами вируса, вызывающими морфофункциональные изменения в стенке мочевого пузыря, сопровождающиеся симптомокомплексом, включающим боль, дизурические и депрессивные симптомы.

Факторы риска: первичный и вторичный иммунодефицит, широкое распространение новых медицинских технологий, широкое использование цитостатической и иммуносупрессивной терапии, развитие транспланталогии, активное использование антибактериальных и антивирусных препаратов, применение глюкокортикоидов, наличие сопутствующей патологии (сахарный диабет и др.).

Дифференциальная диагностика

Бактериальный цистит: наличие инфекционного фактора при бактериологическом исследовании, наличие лейкоцитов, наличие симптомов, которые могут относится к ИМП (дизурия, повышенная частота мочеиспусканий, императивные позывы).

Вирусный цистит: отсутствие бактериального фактора или степень контаминации незначительная ⸺ основное различие, остальные признаки аналогичны таковым при бактериальном цистите.

NB! Возможна ассоциация вирусной и бактериальной этиологии. На фоне вирусного поражения, происходит дезинтеграция уротелия, а собственная флора становится патогенной с развитием инфекционного процесса. В подавляющем большинстве случаев у таких пациентов не уделяется внимание вирусному компоненту.

Чаще всего в этиологической структуре ПВ цистита встречаются 16 и 18 типы, но наиболее тяжелое течение отмечается при инфицировании 33, 35 и 52 типами.

Диагностика (рекомендации РИНМП)

* Общий анализ мочи: лейкоцитурия, бактериурия (может отсутствовать при вирусном цистите), кандидурия, нитритурия, лейкоцитарная эстераза (2В).

* Культуральное исследование: можно предположить вирусный цистит с исключением позитивной бактериальной культуры с учетом аэробной и анаэробной методик культивирования (исключаются, аэробы, анаэробы, грибы, микоплазмы).

* Иные диагностические исследования ⸺ ПЦР, серология, цитология мочи, эндоскопия с морфологическим исследованием слизистой мочевого пузыря (если не обнаружены другие возбудители): необходимость выполнения определяется в конкретной клинической ситуации в соответствии с состоянием пациента.

ПЦР

При локализации ПВИ в мочевом пузыре специфичность и диагностическая чувствительность данного метода резко снижается. Недостаток метода ⸺ необходимость использовать для исследования эпителиальные клетки мочевого пузыря, а не уретры. Достоверность исследования материала из уретры ⸺ 15%, из МП ⸺ 69%, биоптата МП ⸺ 83%.

Серологическое исследование

Дорогостоящее и чаще используется в научных целях.

Цитологическое исследование

Направлено на выявление койлоцитов, требует высокой квалификации морфолога. Единичный койлоцитоз возможен и бактериальном цистите и достоверно не указывает на наличие или отсутствие вируса. Поэтому наиболее информативные методы диагностики ⸺ это эндоскопия и морфологическое исследование.

УЗИ/Цистоскопия

Не проводится рутинное расширенное исследование, но рекомендуется при наличии факторов риска. Золотой стандарт диагностики ПВИ мочевого пузыря или ХРЦ ПВИ этиологии, является цистоскопия с морфологическим исследованием биоптатов МП. Гистологический маркер заболевания ⸺ койлоцитарная трансформация уротелия в совокупности с изменениями эпителия эктоцервикса: участки метаплазии, чередующиеся с фокусами койлоцитоза, папилломатоза, акантоза и дискератоза, пикноз.

Эндоскопические признаки

* Очаговые или диффузные, слегка возвышающиеся экзофитные, полиповыдные образования белесоватого или белесовато-серого цвета с преимущественной локализацией в треугольнике Льето.

* При механическом контакте образования легко отделяются и не кровоточат в отличие от цистита бактериальной этиологии, где малейшая травма слизистой приводит к кровотечению.

Гистологические признаки

* Утолщение уротелия, плоскоклеточная метаплазия, койлоцитарная трансформация (главный отличительный патоморфологический симптом), хроническое воспаление слизистого и подслизистого слоев (лимфоцитарная инфильтрация), микроциркуляторная сосудистая реакция и отек. Таким образом, основной метод, подтверждающий наличие вирусного цистита ⸺ морфологическое исследование.

Клинические особенности бактериального и вирусного циститов

При вирусном цистите превалирует астено-депрессивный синдром; боли внизу живота, уретре и преддверье влагалища; императивные позывы; поллакиурия; высокая бальная оценка по шкале ВАШ (по сравнению с бактериальным циститом).

NB! У 100% обследованных женщин в анамнезе ПВИ репродуктивной системы, что свидетельствует о содружественном течении инфекционно-воспалительных процессов МП и влагалища.

Лечение вирусного цистита

Клинические рекомендации не разработаны! Но существует определенный алгоритм.

* Главный аспект ⸺ этиотропная терапия, действующая на все звенья патогенеза.

* Соблюдение длительности и этапности применения каждого препарата.

* Учитывая тот факт, что моча не стерильна, включены антиадгезивные и противовоспалительные препараты, направленные против нормальной или, возможно, патогенной (при определенных условиях) патогенной флоры.

* Консультация психотерапевта/психиатра, учитывая наличие симптомов депрессии, проведение специфической терапии при необходимости.

Медикаментозная терапия

Антибактериальная

Рекомендуется при наличии микст-инфекции или эпизоде острого цистита ⸺ фосфомицин 3 г однократно (А1) и каждые 10 дней в течение 3-х месяцев при хроническом цистите. Возможно 2-3-х кратное назначение фосфомицина с дальнейшим переводом пациентки на нитрофурантоины.

Противовоспалительная ⸺ антиадгезивная

Пациенткам с рецидивирующим хроническим циститом рекомендуется прием фитотерапевтического препарата, содержащего золототысячник, корень любистока, листья розмарина обыкновенного (Канефрон Н) 3 р/день в течение 3-х месяцев для профилактики рецидивов.

Канефрон Н

* Несколько активных веществ ⸺ несколько точек воздействия.

* Низкий риск побочных эффектов или полное его отсутствие на микробиом, репродуктивную систему и иммунологические параметры.

* Возможность длительного приема ⸺ до 6 месяцев. Полная редукция патологического процесса в МП происходит именно в течение этого времени.

Также в качестве антиадгезивных и противовирусных препаратов используется Д-манноза, особенно при наличии E. Coli.

В настоящее время нет коммерческих доступных препаратов, специально нацеленных на ПВИ. Тем не менее, для раковых и предраковых состояний, лечения папиллом, используются противовирусные препараты с иммуноактивным действием.

Иммуноактивная терапия

Пациентам с частыми рецидивами бактериального цистита рекомендуется лиофилизированный лизат E.coli (Уро Ваксом) по 1 кап, 1 р/день. Но он не оказывает влияния на вирусную составляющую. Поэтому нужна комплексная противовирусная терапия: интерфероны альфа-2b, Панавир, Индол-3-карбинол, Аллоферон. Такая терапия обеспечивает подавление синтеза пептидов вируса и вирусной РНК, активацию собственной иммунной системы, антипролиферативное и антиоксидантное действие.

Аллоферон

Аллоферон показал очень хорошую эффективность в составе комплексной терапии. Было отмечено более существенное уменьшения количества и выраженности жалоб и улучшения лабораторных показателей по сравнению с пациентами, получавшими лишь традиционную терапию. Важной особенностью Аллоферона является анальгетический эффект, развивающийся уже в первые сутки. Уровень койлоцитов к концу 1 месяца терапии снижается в 2 раза и не обнаруживается вовсе через 3 и 6 месяцев, тогда как в группе без Аллоферона отмечается у 33% спустя полгода стандартной терапии. Также в группе Аллоферона более активно снижается уровень лимфоцитов.

Важным показателем эффективности Аллоферона в комплексной терапии ХРЦ является более выраженное уменьшение толщины стенки МП в динамике по данным УЗИ, что свидетельствует о снижении выраженности инфекционно-воспалительного процесса.

Применение Аллоферона (Аллокина-альфа) в комплексной терапии пациенток с ХЦР ПВ-этиологии улучшало клинические и лабораторные показатели уже через 1 месяц после начатой терапии, при этом несомненным достоинством препарата считается быстрое снижение боли, что обеспечивает повышение качества жизни, а также улучшения лабораторных показателей.

* Эффективно укрепляет все звенья иммунной системы человека: гуморальный и клеточный иммунитет.

* Повышает активность Т-киллеров и антигенпроцентирующую функцию.

* Стимулирует эндогенный интерферон.

* Регулирует проведение возбуждения через клетки гладкой мускулатуры, стимулируется передача нервно-мышечных импульсов, которые были нарушены, ввиду блокады калиевых каналов ПВИ.

* Усиливается воздействие гистамина, окситоцина, ацетилхолина и серотонина на гладкую мускулатуру, т.е. мощное антипролиферативное действие.

Хирургическое лечение

К вопросу о хирургическом лечении необходимо подходить очень осторожно. У большого количества пациенток удается достичь очень хороших результатов без хирургического вмешательства.

NB! Обязательная рандомная биопсия стенки МП при эндоскопии.

Профилактика

* Вакцинация подростков.

* Лечение полового партнера.

Заключение

* Рекомендуются альтернативные методы лечения и профилактики с учетом роста антибиотикорезистентности.

* Профилактика РИНМП ⸺ мультимодальный процесс.

* Междисциплинарная проблема.

* Важный вопрос диагностики и лечения РИНМП ⸺ внедрение стандартов диагностики и лечения вирусной составляющей данной проблемы.

ВПЧ-ассоциированные CIN I-II

Около 80% населения инфицируются ВПЧ в течение жизни. Частота инфицированности онкогенными штаммами варьируется от 13% до 40%.

Основной путь передачи ⸺ половой, но существуют и другие пути. Первый контакт с ВПЧ у 80% возникает в первые 3 года активной половой жизни. Риск заражения существует всю жизнь. В возрасте старше 35 лет выше риск персистенции ВПЧ и большему риску подвержены женщины старше 50 лет, имеющие молодого полового партнера. Из 100 существующих типов ВПЧ, минимум 14 приводят к развитию рака. 16 и 18 типы вызывают 70% всех случаев рака и предраковых состояний ШМ.

В течение жизни 85% женщин инфицируются ВПЧ, однако вирус обычно элиминируется самостоятельно в ближайшие несколько месяцев, у 90% в течение 2-х лет. Персистенция вируса у 0,5-1% в течение 15-30 лет приводит к развитию рака шейки матки.

Течение заболевания от инфицирования до развития рака

Наиболее тропен к поражению многослойный плоский эпителий, имеющий сложную структуру. Это слой базальных, парабазальных и промежуточных клеток, которые под действием травмирующего фактора получают папилломавирус. На первых этапах вирус не внедряется в ДНК клетки, а локализуется в цитоплазме, образуя галло или балонные клетки ⸺ койлоциты. Далее вирус внедряется в ядро. Дисплазия 1 степени с поражением только клеток базального слоя ⸺ интраэпителиальное поражение низкой степени или LSIL. Чем больше клеток захватывается ВПЧ, тем тяжелее протекает процесс. Поражение базального и парабазального слоев ⸺ CIN II. Практически все слои многослойного эпителия ⸺ CIN III. CIN II и CIN III ⸺ интраэпителиальное поражение высокой степени ⸺ HSIL. Далее ⸺ прорыв базальной мембраны с инвазией атипических клеток.

Установленные и потенциальные факторы канцерогенеза при ВПЧ

* Типы ВПЧ. Чаще 16 и 18 типы, но на практике они редко встречаются изолированно.

* Курение.

* Количество половых партнеров.

* ИППП. Ко-факторы для создания благоприятных условий инфицирования ВПЧ.

* Повреждение шейки матки, приводящие к нарушению запирательной функции ⸺ физиологические или артифициальные.

* Паритет.

* Иммунодефицитные состояния.

Рак шейки матки занимает 3 место среди самых распространенных видов рака в 2019 г. Несмотря на совершенствование методов диагностики и лечения, прирост заболеваемости РШМ среди населения НЕ имеет отрицательной динамики. В РФ с 2008 по 2019 гг прирост составил 22%.

Помимо РШМ, ВПЧ 16 и 18 приводит к развитию раков анального отверстия, вульвы и влагалища, полового члена, ротоглотки.

Стратегия ВОЗ 2020-2030 по ускорению элиминации ВПЧ

* Пороговое значение для элиминации на уровне 4 на 100 000 женщин в год.

* 90% девочек к 15 годам должны быть вакцинированы.

* 70% должны пройти скрининг на основе высокоэффективного теста в 35 и в 45 лет.

* 90% женщин с раком или предраком должны получать эффективное лечение.

Особенности патогенеза и основные этапы лечения инфекции

* Репликационный цикл ограничен эпителием.

* Нет виремии, цитолиза и воспаления.

* Местная иммуносупрессия за счет действия вирусных белков (Е6 и Е7).

ВПЧ «обманывает» иммунные защитные механизмы, что позволяет ему персистировать. Под действием каспаз 3 и 9 запускается процесс апоптоза инфицированной клетки, инициация выработки интерлейкина 18 и интерферонов, активация фагоцитов.

Было проведено исследование, включившее 277 женщин, у которых исключались/пролечивались ИППП, исследовалась вирусная нагрузка ВПЧ, была проведена кольпоскопия, жидкостная ОЦ, биопсия, а также определение каспазы 3 и 9, ИЛ-18 и гамма-ИФН в цервикальной слизи в динамике.

Лечение при дисплазии 1 степени ⸺ Аллокин по стандартной схеме, при дисплазии средней степени ⸺ эксцизия и эксцизия на фоне Аллокина.

Клинические рекомендации 2017-2020: любой случай инвазивного РШМ ⸺ результат упущенных возможностей диагностики и лечения.

При CIN I-II в данном исследовании подавляющее большинство серотипов ВПЧ ⸺ 16 и 18, на 3-м месте 32 тип, но изолированное поражение одним типом ВПЧ почти не встречается.

Были исследованы индукторы апоптоза при CIN I-II по сравнению с группой здоровых женщин и отмечено увеличение уровня всех индукторов (ИЛ-18, гамма-ИФН, каспазы) у женщин с CIN I, а далее при CIN II идет срыв выработки ИЛ-18 и увеличение выработки других индукторов по мере прогрессирования патологического процесса.

Лечение было проведено в соответствии с клиническими рекомендациями:

* лечение иммуномодуляторами продуктивного компонента ВПЧ-инфекции, инициирующей и поддерживающей прогрессию CIN до инвазивного рака, патогенетически оправдано лишь в дополнение к эксцизии;

* в исследованиях показан ряд положительных результатов в отношении суппозиториев на основе дииндолилметана, инозина пранобекса, гистидил-глицил-валил-серил-глицил-гистидилглицин-глутаминил-гистидил-глицил-валил-гистидил-глицина (Аллоферон) и некоторых других препаратов.

Действие Аллоферона на иммунную систему: позволяет увидеть пораженные клетки и уничтожить их за счет формирования своеобразных «маячков» на больных клетках.

Ведение CIN I согласно КР

1 А группа: динамическое наблюдение с использованием цитологического исследования микропрепарата ШМ 1 раз в 6 месяцев в течение 18-24 месяцев при LSIL (с целью раннего выявления прогрессии).

1 Б группа: лечение иммуномодулирующими и противовирусными препаратами, рекомендованными КР (Аллоферон).

Ч/з 6 месяцев параметры каспаз стремились к группе контроля.

Результаты

* На фоне противовирусной терапии отмечается ослабление процессов апоптоза, что связано с уменьшением клеток, в которых присутствует триггер (ВПЧ).

* Концентрация ИЛ-18 и ИФН-гамма продемонстрировала что на фоне терапии уничтожение макрофагами пораженных ВПЧ клеток происходит более активно.

* Динамика излеченности через 3, 6, 12 месяцев: к концу года в группе наблюдения доля выздоровевших составила всего 22%, тогда как в группе Аллокина ⸺ 63%.

Ведение CIN II согласно КР

2А группа ⸺ эксцизия.

2 Б группа ⸺ эксцизия + лечение Аллокином.

Техника эксцизии избирательна в зависимости от зоны трансформации.

Результаты

* В группе эксцизии отмечалось резкое снижение апоптотической активности в последующим ее нарастанием к 6 месяцу наблюдения, что связано с реактивацией ВПЧ.

* В группе 2Б, напротив, отмечалось динамическое снижение апоптотической активности в течение всего времени наблюдения.

* В группе 2А отмечался рост концентрации ИЛ-18 и ИФН-гамма, свидетельствующий о срыве клеточного звена иммунитета, что создает благоприятные условия для персистенции ВПЧ. В группе 2Б подобного роста отмечено не было.

* Излеченность в группе 2А составила 75% через 3 месяца и 64% через 6 месяцев, т.е. имеет место рецидивирование. И напротив, в группе 2Б излеченность составила 85% через 3 месяца и 93% через 6 месяцев.

Выводы

* Внедрение ВПЧ в естественную жизнь клетки усиливает процессы апоптоза, т.к. вирус выступает триггером.

* Сам процесс самоуничтожения клетки является многоэтапным и поликаскадным с участием инициирующей каспазы 9 и эффекторной каспаз 3, ИЛ-18, ИФН-гамма. И изменения данных параметров могут быть использованы как прогностические и диагностические критерии.

* Анализируя клиническую эффективность терапии групп женщин с ВПЧ-ассоциированным CIN I-II, предлагаемый комплексный подход к лечению с использованием противовирусной и иммуномодулирующей терапии в сравнении с динамическим наблюдением и эксцизией, имеет более высокую клиническую эффективность и должна соответствовать стандартной практике.