Проблемы диагностики и ведения CIN2

Проблемы диагностики и ведения CIN2

Г. Н. Минкина

Эволюция морфологической терминологии

За последние полвека концепция предрака шейки матки (ШМ) претерпела многократные изменения в морфологической терминологии, классификации и взглядах на тактику ведения пациенток.

1953 г — первая классификация неинвазивных заболеваний ШМ (НЗШМ): 4 стадии дисплазии (слабая, умеренная, тяжелая и Carcinoma in situ (CIS). Часто дисплазии игнорировались в тактике ведения больных.

Конец 1960-х гг: дисплазия и CIS представляют собой гистологическую непрерывность (одна стадия перетекает в другую), имеют единую суть и потенцию к прогрессу. На основе этого была предложена концепция Cervical Intraepithelial Neoplasia (3 стадии):

* CIN1 — Mild Dysplasia (легкая степень);

* CIN2 — Moderate Dysplasia (умеренная степень);

* CIN3 — Severe Dysplasia (тяжелая степень) и CIS (тактика ведения идентична, тогда как ранее дисплазия считалась недостаточно «неопластичной» и не подвергалась терапии).

Признание роли ВПЧ в развитии рака ШМ (РШМ) привело к выводу, что спектр CIN — не единое заболевание, а существует 2 различные его биологические сути:

* доброкачественная продуктивная вирусная инфекция (ВИ);

* трансформирующая ВИ — более опасная.

1988 г — новая, ныне действительная терминология НЗШМ — бинарная система Bethesda:

* Поражения низкой степени тяжести (CIN1 и легкая дисплазия — койлоцитоз, как проявление доброкачественной ПВИ).

* Поражения высокой степени тяжести (CIN2 и CIN3. Как правило, это — трансформирующие, предраковые ВПИ). Известно, что CIN3 прогрессирует до инвазивного рака примерно у 1/3 женщин, этот показатель при CIN2 менее определен ввиду недостаточной диагностики.

Мультицентровое РКИ (Paolo Dalia Raima et. al.)

* 1003 случая были слепо рассмотрены 2-мя независимыми патологоанатомами.

* Рецензентам было предложено переклассифицировать случаи, используя категории: норма, CIN1, CIN2, CIN3, плоскоклеточный и железистый рак.

* Диагноз CIN2 имел самую низкую согласованность — менее 50% случаев.

Другое крупное РКИ — разнообразие интерпретации цервикальных биоптатов и их связи с ВПИ-статусом

* 21 297 биопсий.

* CIN2 — наименее воспроизводимый диагноз CIN с наименьшей согласованностью среди специалистов (32% случаев).

Т. о. CIN2 является наименее определенной стадией патогенеза неоплазии ШМ.

Дифференциальная диагностика CIN2

Биомаркер р16 (ИГХ)

* Исследование показано для прояснения ситуации, если патолог рассматривает поражение как CIN2, которое является биологически неопределенным.

* Выраженное диффузное окрашивание эпителиального пласта — предраковое поражение.

* Слабое, пятнистое, неоднородное, неполное прокрашивание — поражение низкой степени тяжести или не ассоциированное с ПВИ.

Пример клинического заключения: «Лейкоплакия. Хронический цервицит. Цервикальная эктопия. Для диф. диагностики реактивной атипии и дисплазии рекомендуется ИГХИ (2АТ).»

Консенсус Американского Общества Патологов (CAP) и (Американское Общество Кольпоскопии и Цервикальной Патологии (ASCCP) рекомендуют во всех случаях предполагаемого диагноза CIN2 выполнять ИГХИ на р16:

* CIN2 при р16(-) приравнивается к CIN1. Тактика ведения — наблюдение.

* CIN2 при р16(+) приравнивается к CIN3. Тактика ведения — эксцизия ШМ.

Действующие российские КР «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион ШМ»

Рекомендуется для диф. диагностики степени тяжести поражения ШМ выполнить определение индекса пролиферативной активности экспрессии pl6/Ki67 в ходе ИЦХ- или р16 в ходе ИГХ-исследований (при наличии возможности).

1. Тактика при CIN2 в биоптате зависит от результатов ИГХ (р16)

* У женщин до 25 лет с диагнозом CIN2 в биоптате при р16(-) допустимо динамическое наблюдение с использованием цитологического контроля, ВПЧ-тестирования и КС 1 раз в 6 месяцев в течение 2 лет.

* В случае отсутствие регресса, перейти к активной тактике (эксцизия ШМ). У пациенток с диагнозом CIN2 в биоптате при р16(+) рекомендована безотлагательная эксцизия ШМ.

2. Тактика при HSIL (ClN2, CIN3) в биоптате

* Рекомендуется проводить хирургическое лечение при HSIL: электроэксцизию ШМ или конизацию в зависимости от типа ЗТ с последующим выскабливанием ЦК с целью исключения злокачественного процесса.

Менеджмент пациенток с CIN — исследования

Обзор Cochrane 2017

* Женщины с CIN имеют более высокий исходный риск недоношенности. Эксцизионное и абляционное лечение, по-видимому, еще больше повышает этот риск.

* Частота и тяжесть неблагоприятных последствий увеличивается с увеличением глубины конуса и выше при иссечении, чем при абляции.

Масштабное голландское популяционное исследование на базе голландского регистра патологии и перинатальной базы данных (2021)

* Наблюдали выраженную корреляцию между преждевременными родами и объемом иссеченной цервикальной ткани ≥ 0,5 см³, независимо от тяжести CIN. Следует соблюдать осторожность при проведении эксцизионного лечения у женщин репродуктивного возраста, а также соблюдать осторожность в случае проведения множественных биопсий.

* В контрольной группе (29 907 беременностей) доля преждевременных родов (ПР) составила 4,8%, которая увеличилась до 6,9% в группе нелеченых заболеваний ШМ (5940 беременностей), 9,5% — в группе леченных заболеваний ШМ (9412 беременностей) и 15,6% — в группе с множественным лечением (505 беременностей).

Метаанализ: 36 исследований, 3160 женщин (2018)

* В течение 2 лет наблюдения нелеченых CIN2: 50% регрессируют спонтанно, и 18% прогрессируют в ≥ CIN3; эти показатели равны 60% и 11% у женщин до 30 лет.

* Среди более чем 3000 женщин было 13 стадий 1А1 (0,4%) и еще 2 >1А1 (0,06%) инвазивных случая, большинство из которых были у женщин старше 30 лет.

* Выводы: оправдано активное наблюдение CIN2, а не немедленное вмешательство, особенно у молодых женщин, и если вероятность комплаенса с тактикой наблюдения высока. В случае персистенции заболевания более 2 лет обосновано лечение.

Дания, общенациональное когортное исследование на основе регистров

* Цель: оценить прогрессирование, персистенцию и регрессию CIN2 после применения новых КР по консервативному лечению по сравнению с предыдущей практикой.

* Популяция: женщины в возрасте 18-44 лет с CIN2 по данным биопсии: 6721 — в 2008-2011 гг. и 6399 — в 2014-2017 гг.

* В Дании руководство по лечению CIN было обновлено в 2012 г. При CIN2 конизация по-прежнему рекомендовалась женщинам в постменопаузе и женщинам, не желающим будущей беременности; для женщин с CIN2, желающих забеременеть в будущем, рекомендация была изменена с немедленной конизации на консервативный менеджмент с прицельной биопсией (биопсийными щипцами) через 6 мес., и это можно было повторять каждые 6 мес. в течение до 2 лет.

* Заключение. После внедрения новых рекомендаций консервативное ведение стало более частым и в настоящее время применяется более чем у половины женщин с CIN2. Регресс поражения стал более частым, в настоящее время наблюдается у 47% женщин с консервативным менеджментом. Аналогичные показатели регрессии наблюдались у женщин моложе и старше 30 лет, что позволяет предположить, что консервативное лечение оправдано для женщин детородного возраста.

Великобритания, национальный опрос членов Британского Общества КС и патологии ШМ

* Опрос был направлен на оценку отношения специалистов Великобритании к консервативному менеджменту CIN2 и определение потенциальных критериев выбора.

* Опрошено 511 докторов.

* 55,6% предлагали консервативный менеджмент для выборочных случаев; 12,4% — для всех случаев; 16,4% — следовали формальным КР (лечение CIN2).

* Наиболее согласованные относительные противопоказания (п/п) для консервативного менеджмента CIN2: возраст старше 40 лет (83%), ВПЧ 16/18(+) (51,4%), курение (60%), иммунодефицит (74,2%) и обширный размер поражения (80,8%).

* 75,9% проводили мониторинг 6 мес., а 80,2% предпочли эксцизионное лечение при персистирующей форме заболевания высокой степени.

* Многие британские кольпоскописты осуществляют наблюдение CIN2 без официальных рекомендаций.

Испания: онлайн-анкетирование 182 кольпоскопистов

Цель: определение стратегии менеджмента, предлагаемые женщинам с CIN2.

Результаты:

* Большинство специалистов в отдельных случаях предлагают консервативную тактику (153 участника).

* Большинство респондентов считают п/п для консервативного менеджмента: возраст старше 40 лет (81,3%), ВПИ16 (62,1%), ВИЧ (76,8%), иммуноокрашивание р16(+) (60,2%), большое поражение более 50% ШМ (87%), эндоцервикальное поражение (91,6%), предшествующее лечение CIN2-3 (77%).

США: последний протокол ASCCP «Менеджмент CIN2 у пациенток < 25 и > 25 лет

* Консервативный менеджмент CIN2 показан пациенткам моложе 25 лет и тем женщинам старше 25 лет, чьи опасения по поводу влияния лечения на будущую беременность и роды превосходили опасения по поводу РШМ.

* Женщины до 25 лет с CIN2: наблюдение — КС + цитология.

* Женщины старше 25 лет с CIN2: наблюдение — КС + ВПЧ-тестирование.

* Тестирование всем женщинам проводится каждые 6 мес. При отрицательной динамике — до 2 лет.

Взаимодействие «вирус-носитель» в естественной истории CIN

Динамику CIN2 определяет комплекс взаимодействий между вирусными факторами и факторами «хозяина»:

* Генетические особенности иммунного ответа, приобретенный иммунодефицит снижают способность макроорганизма к элиминации вирусов.

* На исход ПВИ и CIN2 влияют местные цервикальные и вагинальные факторы, а именно: вагинальная микробиота, модулирующая местные иммунные реакции.

Вагинальный дисбиоз

Нормальная вагинальная микробиота определяется балансом между лактобациллами и у/п-м/о. При нарушении этого баланса развивается вагинальный дисбиоз:

* Бактериальный вагиноз (БВ).

* Аэробный вагинит (АВ).

* Кандидозный вульвовагинит (ВВК).

* Смешанные дисбиозы.

Результаты исследований и метаанализов

Дисбаланс вагинальной микробиоты повышает восприимчивость к ВПЧ, способствует персистенции инфекции и ее прогрессии до предрака и РШМ.

Механизмы вовлечения вагинальной микробиоты в цервикальный канцерогенез

* Выделение ключевым м/о при БВ (G. vaginalis) вирулентного фактора — сиалидазы. Под воздействием этого энзима происходит разрушение слизистого барьера, что облегчает доступ вируса к ростковой зоне эпителия.

* Бактериальные полиамины способствуют выработке провоспалительных иммунных модуляторов, что ведет к хроническому воспалению — благоприятному фактору для развития неоплазий.

* Микробные метаболиты — выработка активных форм кислорода — окислительный стресс.

* Нарушение пролиферации, апоптоз эпителиоцитов — мутагенные события, трансформация эпителия.

* Выработка ангиогенных факторов (фактор роста эндотелия сосудов и др.) — влияние на ангиогенез.

АВ также может быть вовлечен в прогрессию CIN (результаты КИ)

Исследование 1.

Среди других важных неблагоприятных гинекологических и акушерских исходов, АВ может также быть вовлечен в прогрессию CIN у HR-HPV(+) женщин. Это может быть следствием хронического воспаления, ведущего к подавлению механизмов врожденного иммунного ответа. IL-профиль ассоциированный с АВ, согласуется с обнаруженным у инфицированных ВР-ВПЧ при прогрессии в цервикальную дисплазию и рак.

Исследование 2.

* Впервые обнаружили, что изменения микробиоты, связанные с АВ, также были связаны с подтвержденными биопсией прединвазивными поражениями ШМ.

* Обнаружена сильная положительная взаимосвязь между тяжестью АВ и поражениями ШМ.

* Авторы предполагают, что изменения АВ, вероятно, более важны, чем наличие БВ в патогенезе CIN и прогрессировании до РШМ, и не должны игнорироваться при оценке микробиоты влагалища.

Исследование 3.

* Цель: определить, влияет ли состав вагинальной микробиоты на скорость регрессии CIN в течение 24 мес.

* 87 подростков и молодых женщин в возрасте 16-26 лет с гистологически подтвержденными нелеченными CIN2.

* Женщины с Lactobacillus-доминирующим микробиомом на исходном уровне с большей вероятностью имеют регрессирующее заболевание через 12 мес.

* Отсутствие Lactobacillus spp. и наличие разнообразной популяции строгих анаэробов на момент постановки диагноза CIN2 связаны с уменьшением вероятности последующего регресса нелеченых CIN2 у молодых женщин через 12 и 24 мес. наблюдения.

* Выводы: состав вагинальной микробиоты в будущем может быть полезным прогностическим биомаркером для стратификации риска и принятия клинических решений у пациенток с CIN2.

Тактика ведения пациентки при подозрении на CIN

Цервицит затрудняет КС-диагностику: КС-картины при воспалении могут имитировать предраковые процессы, поэтому требуют терапии до последующей диагностики.

РОАГ (2019): КР по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями:

* Орнидазол 500 мг + неомицин 65 000 ME + эконазол 100 мг + преднизолон 3 мг (комбинированный препарат) per vaginum по 1 таб. 6-9 дней

Комбинированный препарат для местного применения при вагинальных инфекциях Эльжина. Состав и действия компонентов:

Орнидазол:

* производное 5-нитроимидазола;

* активность: простейшие, анаэробы;

* в сравнении с метронидазолом per os эффективность выше, меньше п/э;

* совместимость с алкоголем.

Неомицин:

* а/б широкого спектра группы аминогликозидов;

* активность: аэробные м/о;

* низкий риск резистентности.

Эконазол:

* производное имидазола;

* активность: противогрибковое действие широкого спектра;

* подавляет рост Candida albicans и non albicans в концентрациях на порядки меньших, чем нистатин.

Преднизолон:

* противовоспалительное, противоаллергическое, противозудное действие;

* малые дозы преднизолона фосфата — пролекарства, которое не обладает гормональной активностью. Активируется в преднизолон только при наличии очага воспаления под воздействием гидролаз;

* активнее работает при АВ и смешанном вагините (выраженное клиническое воспаление), а также при БВ (субклинические проявления).

Открытое нерандомизированное наблюдательное исследование препарата Эльжина (орнидазол, неомицин, эконазол, преднизолон), ФГБУН Институт клеточного и внутриклеточного симбиоза УрО РАН, г. Оренбург

* Цель: оценить влияние комбинации антимикробных препаратов и преднизолона на состояние мукозального иммунитета, выраженность воспаления, рост и чувствительность микрофлоры влагалища к а/б.

* Включено: 80 женщин с вагинитами смешанной этиологии, IV тип микробиоценоза по Hay-Ison.

* Критерии включения: возраст 20-30 лет, наличие вагинита смешанной этиологии, наличие добровольного информированного согласия.

* Терапия Эльжина: все пациентки с 7-9-го дня м/ц получали таблетки интравагинально в течение 9 дней.

* Критерии исключения: наличие суб- или декомпенсированной соматической патологии, нарушение м/ц, курение, ИППП, за искл. Tr. vaginalis, беременность и лактация, приверженность к интравагинальной гигиене, применение а/б-препаратов или спермицидов ранее чем за месяц до включения в исследование.

* In vitro изучали влияние преднизолона на рост и чувствительность к а/б у/п-м/о и лактобацилл.

* До и после терапии оценивали микрофлору влагалища, уровень IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα, PGE2α, лактоферрина и slgA.

Результаты:

1. Эффективность комбинации антимикробных препаратов и преднизолона (в форме преднизолона натрия фосфата) составила:

* клиническая эффективность — 97,5%;

* лабораторная эффективность — 92,5%.

2. Нормализация уровней показателей мукозального иммунитета и снижение уровней эффекторов воспаления.

Исследования эффективности Эльжина при заболеваниях ШМ

Акушерство и Гинекология №7/2018: «Локальная а/б-терапия при комплексном лечении пациенток с заболеваниями ШМ, ассоциированными с ВПЧ»

* Использование комбинированного препарата на этапе перед деструкцией CIN нормализует молекулярно-биологические параметры на местном уровне, способствует достоверному сокращению сроков эпителизации, уменьшению количества рецидивов.

РМЖ №15/2017: «Возможности использования комбинированного препарата местного действия для лечения вагинита с целью снижения риска развития патологии ШМ на этапе постскрининговых мероприятий»:

* Препарат может быть рекомендован к назначению как для лечения вагинитов, так и с целью снижения риска развития диспластической патологии ШМ на этапе постскрининговых мероприятий.

Преимущества Эльжина

Благодаря наличию аппликатора:

* Повышение удобства использования.

* Правильное глубокое введение.

* Доставка активных компонентов в задний свод влагалища.

* Защита слизистой от микроповреждений.

* Высокая терапевтическая эффективность.

* Повышение приверженности лечению.

CIN 2: Заключение

* Объединение CIN2 с CIN3 в категорию HSIL приводит к чрезмерному лечению некоторых женщин, однако перенос CIN2 в лагерь LSIL может привести к опасно консервативному ведению других.

* Ведение CIN2 остается сложной задачей для кольпоскопистов и в клинической практике все еще отсутствует консенсус.

* Необходим детальный подход к CIN2, который предусматривает использование биомаркера р16 и клинический анализ индивидуальной ситуации пациента, включая возраст, желание будущей беременности и наличие или отсутствие стойкой дисплазии.

* Немаловажную роль в менеджменте CIN играет коррекция влагалищной микробиоты.

Особенности диагностики и ведения пациенток с подозрением на CIN в постменопаузе

Изменения ШМ в постменопаузальный период

* ШМ укорочена.

* МПЭ тонкий, атрофичный, с малым содержанием гликогена.

* Эндоцервикальный эпителий уплощен.

* Уменьшается слизеообразование.

* ЗТ смещается внутрь ЦК.

Цитологические мазки

* Трудно интерпретировать, поскольку преобладают парабазальные клетки с увеличенным ядерно-цитоплазматическим соотношением. Характерен «атипичный тип мазка».

КС-диагностика в постменопаузальный период

* Затруднена: тонкий эпителий, выраженная васкуляризация, восприимчивость эпителия к половым контактам и даже к любому незначительному механическому воздействию (введение зеркала, взятие мазка).

* Окрашивание эпителия вначале неоднородное, минимальное, светло-желтое.

* Часто — воспаление слизистых.

Тактика при КС-картине вагинальной атрофии

* лечение вагинальными препаратами, содержащими эстроген, в течение 3 недель;

* повторная КС.

Первый российский эстриол в форме крема — крем вагинальный 0,1% Орниона

Показания к применению

* ЗГТ для лечения атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочевыводящих и половых путей, связанная с дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе.

* Пред- и послеоперационная терапия у женщин в постменопаузе, которым предстоит или уже проведена операция влагалищным доступом.

* С диагностической целью при неясных результатах цитологического исследования эпителия ШМ на фоне атрофических изменений (как вспомогательное средство).

Введение

* Специальный аппликатор.

* 1 доза = аппликатор до кольцевой метки = 0,5 г крема = 0,5 мг эстриола.

Способы применения и дозы

* Для облегчения симптомов: интравагинальное введение по 1 дозе ежедневно в течение 2-х нед.

* Поддерживающая терапия: 1 доза 2 р/нед.

* Если доза пропущена, следует продолжить применение препарата по обычной схеме.

* Не вводить 2 дозы в один день!

Преимущества Орниона

* Стоимость: в 2 раза доступнее оригинального препарата!

* 1 упаковка крема — это 4 месяца поддерживающей терапии.