Лечение нарушений менструального цикла: устраняем «серые зоны» в клинических протоколах

Лечение нарушений менструального цикла устраняем «серые зоны» в клинических протоколах

Бондаренко К.Р.

Аменорея/олигоменорея не являются самостоятельной нозологической формой, а представляют собой симптом заболевания

Нередко при обращении используются «диагнозы», отражающие лишь факт наличия нарушения МЦ, но не раскрывающие сути проблемы/не указывают на нозологию появившегося симптома

* Гипоменструальный синдром.

* Дисфункция яичников репродуктивного периода.

* Нарушения МЦ.

* Мультифолликулярные яичники.

* Аменорея/олигоменорея.

Подобные формулировки имеют право на временное существование (промежуточной этап), но окончательный клинический диагноз должен звучать иначе.

Для решения проблемы зачастую используется шаблонный подход: после небольшого обследования женщине в зависимости от репродуктивных планов предлагается прием КОК/гестагенов. МЦ нормализуется, но за иллюзией видимого мнимого благополучия некоторые заболевания могут прогрессировать, нередко приводя к серьезным последствиям. Олиго- аменорея не являются отдельным нозологическим синдромом, представляя сбой признак заболевания/эндокринопатии.

Структура причин вторичной аменореи

(наиболее частые причины в зависимости от уровня поражения гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси)

* Функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА) — 20-35%.

* Гипофизарная — 17% (из них — 13% ГПРЛ (гиперпролактинемия)).

«Серые» зоны сочетания причин!!!

* Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — 30%.

* Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) — 10% (наиболее часто у женин от 30 до 40 лет).

* Маточная — 7% (внутриматочные синехии/крайняя степень образования спаек в полсти матки вследствие внутриматочных манипуляций).

* Другие причины — 1% (ВДКН, заболевания щитовидной железы, андрогенпродуцирующие опухоли).

Определение

* Первичная (частота 0.1%) — отсутствие менструаций у девочек).

* Вторичная (частота 4%) — отсутствие менструаций ˃3-х месяцев у женщин, имевших ранее нормальный регулярный МЦ или ˃ 6-ти месяцев с ранее нерегулярным МЦ.

* Отсутствие одной менструации не имеет большого клинического значения. Необходимо провести УЗИ, исключить беременность.

* Олигоменорея: ˂9-ти МЦ в год или продолжительность цикла ˃ 35 дней — требуется уточнение.

N.B. По новым параметрам в ряде случаев нормальная продолжительность МЦ — 38 дней (FIGO), необходимо дообследование.

Клинико-анамнестические данные

Клиника: изменение ИМТ, гирсутизм, акне, стрии, черный акантоз, галакторея, вульвовагинальная атрофия, отечность околоушных желез, эрозия зубной эмали.

Анамнез

* Стресс, колебания веса, диета, спорт, расстройство пищевого поведения.

* Прием лекарственных препаратов, способных вызвать аменорею (психотропы).

* Гирсутизм, акне и нерегулярные менструации в анамнезе.

* Головные боли, нарушение полей зрения, усталость, полиурия, полидипсия.

* Приливы, сухость влагалища, нарушения сна, снижение либидо.

* Галакторея в анамнезе.

* Выскабливание полости матки, эндометрит и др. внутриматочные патологии.

Регламентирующие документы: клинические рекомендации РОАГ 2021 года «СПКЯ» и «Олигоменорея и аменорея».

Ановуляция и аменорея, вызванные стрессом, спортом или диетами — функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА)

* 1.62 млн женщин в возрасте от 18 до 44 лет США.

*17.4 млн женщин в мире.

* 20-30% в структуре вторичных аменорей.

«Портрет» пациентки/общий образ: ответственная девушка/молодая женщина, придерживающаяся строгих принципов здорового питания и здорового образа жизни, активно занимающаяся спортом (фитнес-клуб, бег).

Резкое сокращение каллоража до 1200-1400 в сутки и начало интенсивных нагрузок у женщин без опыта спортивных тренировок, уже в течение 2-4 месяцев приведет к ФГА.

Патофизиология ФГА

Метаболизм и репродуктивная система

* Экспрессия гена KISS1 запускается при достаточном уровне эстрадиола, который обеспечивается периферическим синтезом в жировой ткани.

* Максимальная экспрессия генов KISS1 и KISS1 R возрастает к пубертату в аркуантном ядре, атриовентрикулярном и перивентрикулярном ядрах.

* KISS-нейроны экспрессируют рецепторы к лептину (фактору начала пубертата) — пептиду, вырабатываемому в жировой клетчатке.

* При гиполептинемии уровень экспрессии гена KISS1 крайне низкий.

* Только при нормальном уровне лептина и достаточной насыщенности эстрогеном организма девочки (накапливание подкожно-жировой клетчатки) запускается работа гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Происходит стимуляция лептином зоны KISS-нейронов → стимулируют зону гипоталамуса, ответственную за выработку ГнРГ.

* При ФГА включается обратный механизм: женщина теряет подкожно-жировую клетчатку → резко ↓уровни лептина и ↓кiss-пептина → нарушается импульсный режим выброса гонадолиберина → прекращается нормальная выработка лютеинизирующего гормона (ЛГ) → исчезает овуляция → гипоэстрогения.

N.B. KISS-пептин — связующее звено «метаболизма» и репродуктивной системы.

Стресс и репродуктивная система

* Стрессоры активируют ГГН-ось (надпочечниковую) с увеличением секреции гипоталамического кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH), адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортизола надпочечниками.

* CRH ингибирует частоту выброса ГнРГ, а кортизол подавляет репродуктивную функцию на уровне гипоталамуса, гипофиза и матки.

* Женщины с ФГА обычно имеют несколько более высокий базальный уровень кортизола и сниженный АКТГ.

* Энергетический дисбаланс может повышать чувствительность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси к стрессу.

Нарушение оси соматотропный гормон (СТГ) — инсулиноподобный фактор роста -1 (IGF-1)

В состоянии дефицита энергии (из-за ↓потребления калорий и/или чрезмерного расхода энергии) уровень IGF-1 снижается, несмотря на увеличение уровня СТГ.

При ФГА IGF-1 играет важную роль костно-трофического фактора, снижение его содержания является важным механизмом в развитии остеопороза у этой категории пациенток.

Эндокринология ФГА: гипогонадотропная аменорея

Воздействия (стресс, диета, спорт) не влияют селективно на одну ось (гипоталамо-гипофизарно-яичниковую).

При ФГА страдают практически все органы, зависящие от работы гипоталамуса, в т.ч. щитовидная железа

* Легкая гиперкортизолемия.

* Низкий уровень инсулина.

* Низкий уровень IGF-1.

* Низкий уровень лептина.

* ↑СТГ.

* Низкий/нормальный уровень ТТГ.

* Низкий уровень трийодтиронина (важный компонент костного метаболизма). Тогда как при преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) отмечается изменения только по одной оси — гипоэстрогения.

* ↓андрогенов и пролактина (ПРЛ).

N.B. За счет совокупности всех этих факторов остеопороз при ФГА имеет недоброкачественное течение, поскольку нарушаются процессы восстановления и поддержания прочности костей.

«Эндокринология пубертата»

* Аномальная секреция ГнРГ приводит к снижению импульсов гонадотропинов, отсутствию овуляторного выброса ЛГ.

* Ановуляция и гипоэстрогения (без вазомоторных симптомов).

* ФСГ низкий или в норме (на нижней границе нормы либо несколько ниже референсного интервала), но часто ФСГ˃ЛГ.

* АМГ в норме (!), что отличает от пациенток с ПНЯ.

Стандартное назначение КОК в данном случае может только усугубить ситуацию.

РПП

Не существует опросников для выявления РПП. Нервную анорексию заподозрить можно у женщин с дефицитом массы тела, слишком обеспокоенных своим весом, питанием, тренировками и т.д.; считающих себя полными даже при низком весе.

Нервную булимию можно заподозрить у женщин, переедающих не реже 1 раза в неделю в последние 3 месяца. Они ненавидят себя полных и любят худых. Проводят «очищение» после переедания: рвота, слабительные, усиленные нагрузки и т.д.

Они должны быть направлены к психотерапевту, занимающемуся вопросами РПП.

Признаки РПП при ФГА: отечность околоушных желез, эрозия зубной эмали, «клиновидные дефекты зубов», признак Рассела (мозоли на пальцах из-за частых вызовов рвоты), лануго.

Клинические проявления ФГА

* Задержка полового созревания: развитие ФГА при становлении репродуктивной системы.

* Аменорея — «крайняя степень» гипогонадотропного гипогонадизма, который до появления аменореи может проявляться бесплодием.

* Остеопороз и низкоэнергетическмие переломы (2-7 кратное увеличение риска у пациенток с нервной анорексией).

* Сексуальная дисфункция (низкий уровень эстрогенов/андрогенов).

* Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний.

* Субфертильность при ФГА — удлинение МЦ. Свойственно для пациенток с еще не развившейся аменорей — функциональная гипоталамическая олигоменорея (предвестник ФГА). Не хватает энергии, чтобы свершилась овуляция. Имеют место ановуляторные циклы (менструальное кровотечение сохраняется) либо происходит лютеинизация неовулировавшего фолликула.

Идентификация этой группы пациенток — «триада спортсменок»: дефицит энергии, ФГА и остеопороз. Вес менее 85% от идеальной массы тела повышает вероятность нарушений МЦ и снижения минеральной плотности кости в 4 раза.

Но Консенсусной группой МОК был введен более широкий термин RED-S — относительный дефицит энергии в спорте, который включает нарушение многих физиологических функций: интенсивность метаболизма, менструальную функцию, здоровье костей, иммунитет, синтез белка, функцию сердечно-сосудистой системы.

Диагностика ФГА — диагноз исключения + анамнез

Лабораторные и инструментальные методы исследования

* ХГЧ, ТТГ, ЛГ, ФСГ, эстрадиол, АМГ, ПРЛ, общий тестостерон, DHEA-S, 17-ОПК у пациентов с клинической гиперандрогенией.

* Проба с прогестероном. При длительном течении болезни у пациенток с ФГА отрицательная.

* МРТ головного мозга (включено в КР).

* Оценка минеральной плотности кости (МПК) с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии у женщин с аменореей ˃ 6-ти месяцев (выполняется в поясничной и бедренной зонах).

* УЗИ органов малого таза (ОМТ).

Учитываются анамнестические данные: указание на перенесенный стресс, интенсивные занятия спортом, расстройство пищевого поведения.

Денситометрия у молодых женщин

* Т-критерий — стандартное отклонение выше или ниже среднего показателя от пика костной массы молодых женщин в возрасте 20-29 лет, используется для женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет.

* Т-критерий: ≤ -2.5 — остеопороз, - 1.0 до 2.5 — низкая костная масса (остеопения), - 1.0 и выше — норма.

* Z-критерий — стандартное отклонение выше или ниже среднего показателя МПК у здоровых мужчин и женщин аналогичного возраста.

* Z-критерий: ≤ -2.5. Международное общество по клинической денситометрии (ISCD) рекомендует вместо Т-критерия использовать Z-критерий, при значениях которого -2.0 и ниже следует давать определение «низкая МПК для хронологического возраста» или «ниже ожидаемых по возрасту значений», выше -2.0 — «в пределах ожидаемых по возрасту значений».

N.B. Нет корреляций, как в постменопаузе, между МПК и риском переломов.

ФГА и остеопороз

* Минимальный уровень эстрадиола в сыворотке, поддерживающий нормальный уровень костного метаболизма, составляет 40-50 пг/мл, в то время как при ФГА этот показатель составляет менее 20 пг/мл.

* Средняя МПК молодой женщины с гипоэстрогенемией, продолжительностью 6 месяцев эквивалентна таковой у женщины 51,2 года.

Сложная задача — мотивировать женщину к лечению

Аргументы

* Увеличение смертности: низкая масса тела (МТ) сама по себе связанна с избыточной смертностью, как показано анализом Национального обследования здоровья и питания (NHANES). В отчете было показано, что недостаточная МТ (ИМТ˂18.5 кг/м2, исключая субъектов с потерей МТ, связанной с болезнью) связанна с избыточной смертностью (33 746 дополнительных ежегодных смертей в США). Избыточный риск присутствовал как для курящих, так и для некурящих.

* Снижение фертильности в 2-3 раза.

Немедикаментозное лечение ФГА

* Когнитивно-поведенческая терапия — помощь специалиста в области психического здоровья. Является основным направлением в терапии ФГА.

* Диетические вмешательства (↑потребление калорий и/или улучшение питания, обязательные добавки с Са и витамином Д и/или ↓физической активности), направленные на увеличение веса. Необходима помощь диетолога или эндокринолога.

Медикаментозное лечение ФГА

(по международному протоколу)

* Проспективные исследования не смогли показать преимущества КОК при лечении потери костной массы и нервной анорексии.

* Бисфосфонаты не применяются! По причине того, что накапливаются несколько лет в организме и длительно коммутируются в костях. При наступлении у женщины в последующем беременности, могут оказывать на ребенка тератогенное действие. Деносумаб — нет данных!

* Биоидентичные (природные), но не синтетические эстрогены (не КОК) — для лечения ↓МПК.

* Трансдермальный эстрадиол (например, гель 1% эстрадиол) с циклическим микронизированным прогестероном 200 мг в течение 12 дней ежемесячно (для защиты эндометрия).

Первая линия терапии при ФГА — трансдермальные эстрогены

Было показано в исследованиях, что в рамках ЗГТ при приеме эстрогенов per os, в т.ч биоидентичных, в результате их первичного метаболизма в печении еще больше снижается выработка IGF-1.

Все попытки приема препаратов per os для ЗГТ не увенчались успехом и не показали свой эффективности по восстановлению МПК.

Трансдермальные формы — препараты выбора

* Рекомендуется назначение ЗГТ пациентам с ФГА в случае неэффективности проводимых в течение 6-ти месяцев мероприятий, направленных на коррекцию психофизиологических расстройств (при наличии) и нормализацию рациона (С5).

Комментарий: не рекомендуется назначать гормональные пероральные контрацептивы для системного применения пациенткам с аменореей для профилактики потери МПК.

* ЗГТ оказывает положительное воздействие на МПК, поскольку в отличие от КОК не влияют на секрецию IGF-1, оказывающего анаболический эффект на костеобразование.

* Предпочтительнее назначать трансдермальные формы эстрадиола (в виде геля 1-2 мг/сут. или пластыря 50-100 мг/сут.) в сочетании с микронизированным прогестероном (МНП) в дозе 200 мг/сут. или дидрогестероном 10 мг/сут. на срок не менее 10-12 дней, начиная с 16 дня МЦ для профилактики гиперпластических процессов эндометрия (С5).

Аллопрегнанолон ⸺ физиологический метаболит эндогенного и микронизированного прогестерона (Утрожестан)

Обладают этиотропными лечебными факторами в лечении ФГА: снижают тревожность, оказывают седативное и нейропротективное действие. Таким образом Утрожестан разрывает «порочный круг» ФГА, связанный со стрессом, поскольку он является ведущим этиологическим фактором (уровень прогестерона падает при стрессе, а сниженный прогестерон еще больше усугубляет стресс).

!! Дидрогестерон не обладает анксиолитическим действием в отличие от Утрожестана!

Длительность ЗГТ при ФГА

Рекомендуются короткие курсы — по необходимости до 6-12 месяцев (среднестатистическая продолжительность терапии), длительность может быть увеличена в зависимости эффективности терапии у психотерапевта и диетолога (18 месяцев/2 года). МЦ возобновляется при наборе веса + 2 кг от веса, при котором развилась аменорея. Достаточное содержание ПЖК является необходимым, но недостаточным условием для восстановления МЦ. После коррекции веса и энергетического баланса, время до восстановления МЦ варьирует от 11 недель до 33 мес.

Контроль клинико-лабораторных параметров в динамике лечения

* Нет четких рекомендаций.

* ФСГ, ЛГ, эстрадиол, лептин, при необходимости — прогестерон.

* УЗИ органов малого таза.

* Денситометрия ежегодно.

* Симптомы (болезненные ощущения внизу живота, появление выделений, напряжение молочных желез, исчезновение сухости влагалища).

Экспериментальное лечение ФГА

* Кломифена цитрат (КЦ); агонисты kiss-пептина (только в научных целях), агонисты лептина; рекомбинантный человеческий ИФР-1.

КЦ может быть использован только у женщин, страдающих бесплодием на фоне ФГА, уже восстановивших массу тела. У части пациенток появляется менструация, но уровень лептина остается неизменным, что, по-видимому, связано с блоком на уровне гипоталамуса. Тем не менее, КЦ может быть полезен для восстановления МЦ, но без устранения причины ФГА это бесперспективно.

Лечение бесплодия при ФГА — индукция овуляции (ИО)

* Кломифен цитрат не применяется (только экспериментально).

* Летрозол не исследован.

* Агонисты ГнРГ — в импульсном режиме.

* Гонадотропины в step-up режиме (единственный подход, используемый в РФ).

Не рекомендуется начинать стимуляцию овуляции, если женщина не набрала здоровый вес и не понимает важность достаточного потребления калорий (ИМТ˃ 18 кг/м²).

ВМК на этапе прегравидарной подготовки

Комплекс из 4 базовых микронутриентов с доказанной значимостью для здоровья матери и плода с этапа прегравидарной подготовки до окончания лактации ⸺ Витажиналь. Соответствует КР МЗ РФ «Нормальная беременность» от 2019 г.

* Фолиевая кислота 400 мкг ⸺ профилактика развития ДНТ.

* Йод 150 мкг⸺ профилактика кретинизма (способствует нервно-психическому развитию).

* Омега-3-ПНЖК 200 мкг ⸺ способствует правильному развитию головного мозга и зрения (участвуют в процессах нейрогенеза). Улучшают кровообращение системы мать-плацента-плод. Омега-3 в этом препарате высокого качества с инновационной защитой молекул жирных кислот от окисления с сохранением органолептических свойств без вкуса и запаха.

* Витамин Д ⸺ способствует правильному формированию скелета; развитие иммунной системы плода и головного мозга.

* Витамин Е ⸺ антиоксидант для Омега-3-ПНЖК. Предотвращает повышенную свертываемость крови, участвует в процессе роста клеток, синтеза белков и гемоглобина.

Рекомендуемая доза ДГК (рекомендации РФ) не менее 200 мг ДГК в день.

Но! Выбор препарата крайне важен, поскольку во время обработки и хранения рыбий легко окисляется, что приводит к образованию различных метаболитов, которые повышают инсулинорезистентность у матери и ассоциируются со значительным увеличением неонатальной смертности. 20% продуктов из рыбьего жира имеют избыточное окисление, которое маскируется ароматизаторами, а в некоторых образцах максимальный допустимый уровень прогорклого масла был превышен в 11 раз.

Синдром поликистозных яичников

Патогенез СПКЯ: что первично?

* Яичниковый гиперандрогенизм — генетически заложенная способность яичников (отчасти надпочечников) продуцировать избыточное количество андрогенов.

* Инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемия усугубляют яичниковый гиперандрогенизм.

Инсулинорезистентность при СПКЯ: о чем важно знать врачу клиницисту?

«Тканеспецифическая ИР» и «компенсаторная гиперинсулинемия» — системная ИР за исключением тканей яичников, надпочечников и гипофиза, которые остаются чувствительными к действию инсулина. 50-80% женщин с СПКЯ.

Механизмы нарушения фолликуло- и стероидогенеза при СПКЯ на фоне компенсаторной гиперинсулинемии

* Инсулин ↑частоту пульса ГнРГ (ЛГ˃ФСГ).

* Инсулин функционирует как ЛГ через свой родственный рецептор, что модулирует стероидогенез в яичниках в сторону ↑андрогенов, а тека-клетки при СПКЯ гиперчувствительны к стимулирующему действию инсулина как триггера секреции андрогенов.

* Инсулин ингибирует выработку в печени глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПГ), что приводит к увеличению свободных андрогенов и ановуляции.

Низкий уровень инозитола ⸺ одно из ключевых звеньев патогенеза СПЯ

ИР при СПКЯ не связана с нарушением секреции инсулина, а с дефектами внутриклеточной передачи сигнала. У подавляющего большинства пациенток с СПКЯ отмечается низкий уровень инозитола и это один из ключевых звеньев патогенеза СПКЯ. 75% инозитола синтезируется в организме (почках), 25% поступает извне с продуктами питания, суточная потребность 4-8 гр. Из всех 9 стереоизомеров инозитола, биологически значимы мио- и Д-хиро-инозитол.

Основная функция инозитола ⸺ регуляция клеточных функций путем превращения в инозитол-3 фосфат, принимающий участие в пролиферативных процессах при закрытии нервной трубки. Вторая роль инозитола ⸺ вторичный мессенджер для ТТГ, ФСГ.

Соотношение изомеров инозитола мио- и Д-хироинозитола у здоровых женщин составляет 40:1. Их активация происходит при помощи фермента эпимераза. У женщин с СПКЯ и гиперинсулинемией увеличивается синтез ДХИ из мио-инозитола, что приводит к увеличению соотношения ДХИ/МИ, что в свою очередь ведет к дефициту МИ в яичниках. Это приводит к нарушению внутриклеточной передачи сигналов ФСГ и снижению качества ооцитов!

У 50% женщин с СПКЯ регистрируется ожирение, а у 1/3 без ожирения, имеется увеличение объема висцерального жира, в котором высока плотность бета3-адренорецепторов и низка плотность альфа2-адренорецепторов, что определяет ее повышенную чувствительность к липолитическому действию катехоламинов и низкую к антилиполитическому действию инсулина. Указанное усугубляется повышенной активностью симпатической нервной системы у пациенток с СПЯ.

СПКЯ — «диагноз исключения»: минимум два Роттердамских критерия из трех

* Гиперандрогения (ГА) — клиническая или биохимическая.

* Олиго- или ановуляция (аменорея).

* Поликистозная морфология яичников по УЗИ.

Фенотипы СПКЯ

* Фенотип 1 («полный» или «классический») — биохимическая/клиническая ГА, олигоановуляция и поликистозная морфология яичников (ПМЯ).

* Фенотип 2 («классический») — ГА и олигоановуляция.

* Фенотип 3 («овуляторный») — ГА и поликистозная морфология яичников.

* Фенотип 4 («неандрогенный») — олигоановуляция и ПМЯ.

УЗИ не следует использовать для диагностики СПКЯ первые 8 лет после менархе. ТВ УЗИ ˃8 МГц: ≥20 фолликулов диаметром 2-9 мм на одном яичнике и/или объем любого яичника ≥10 мл (без желтого тела, кист и доминантных фолликулов). Ранее по Роттердамским критериям: ≥12 фолликулов диаметром 2-9 мм.

Золотого стандарта диагностики ИР не существует! Клинико-лабораторные проявления: нарушение толерантности к глюкозе, СД 2 типа, черный акантоз, папилломы (на шее, в подмышечных впадинах, под молочными железами), алопеция, аменорея, гирсутизм, вирилизация, бесплодие, ожирение, судороги, гипертрофия мышц, псевдоакромегалия, гипертриглицеридемия.

СПЯ и гликемический статус

* Оценивается у всех женщин с СПЯ, после этого оценка проводится каждые 1-3 года с учетом других факторов риска СД.

* Для оценки гликемического статуса: ПГТТ, гликемия натощак или HbA1. У женщин с высоким риском развития СД, включая ИМТ более 25, в анамнезе нарушения глюкозы натощак, толерантности к глюкозе или ГСД, семейного анамнеза СД 2 типа, АГ рекомендуется ПГГТ.

* ПГГТ рекомендован всем женщинам с СПЯ при планировании беременности или при бесплодии. Если тест не выполнен, он должен быть проведен до 20 недель беременности всем женщинам и на сроке 24-28 недель беременным с СПЯ.

СПЯ и риск ССЗ

Всем пациенткам с СПЯ проводится регулярный мониторинг изменения веса, окружности талии, оценка рисков ССЗ как минимум 1 раз в 6-12 месяцев. Все женщины с избыточным весом, независимо от возраста, должны сдать липидный профиль. Оценка АД ежегодно или чаще при рисках ССЗ.

СПЯ и риск гиперплазии/рака эндометрия

2-6-кратное повышение риска рака эндометрия в перименопаузе. При постоянной гиперэстрогении и ановуляции у женщин с СПЯ этот риск также повышен.

Цели лечения у женщин с СПКЯ

* Устранение проявлений ГА: КОК, антиандрогены, косметологические процедуры.

* Профилактика гиперплазии эндометрия (ГЭ) и рака эндометрия (РЭ): КОК, гестагены. Риск их развития у женщин с СПКЯ выше в 2-7 раз в периоде менопаузы.

* Контрацепция для женщин, незаинтересованных в беременности.

* Нормализация метаболических нарушений, ↓факторов риска СД 2-го типа и ССЗ.

* Индукция овуляции с ановуляторным бесплодием.

Терапевтические мишени при лечении СПКЯ: яичниковый гиперандрогенизм; инсулинорезистентность и гиперинсулинемия.

Модификация образа жизни у женщин с ожирением и инсулинорезистентностью

* Правильное питание и регулярная физическая активность.

* ↓веса на 5% за 6-ть месяцев может привести к восстановлению овуляторных циклов.

КОК — 1-ая линия лечения ГА, профилактики ГЭ и РЭ

* Нет рекомендаций по типам/дозам КОК, прогестинов/эстрогенов и их комбинаций.

* Начинать с КОК, содержащих малые дозы эстрогенов (20 мкг ЭЭ).

* Руководствоваться критериями приемлемости для методов контрацепции.

* Следует избегать КОК, содержащих гестаген с max андрогенной активностью.

* Препараты на основе 35 мг ЭЭ и ципротерона ацетата (ЦА) не рассматриваются в качестве 1-ой линии из-за частых побочных эффектов (ВТЭО). Не одобрены FDA!

* Могут сочетаться с метформином/инозитолом.

!!! КОК повышают ИР, однако этот эффект незначителен для здоровых женщин без СПКЯ. Но он может быть значим у уже скомпрометированных пациенток.

!!! Ребаунд-эффект после короткого курса КОК ⸺ миф!

Прогестины/гестагены при СПКЯ — профилактика ГЭ и РЭ

* Не увеличивают вероятность беременности.

* Показаны женщинам с СПКЯ, отказывающихся от приема или имеющих противопоказания к КОК. Возможно использование ЛНГ-содержащие ВМС.

* Нет данных по оптимальным схемам применения гестагенов, но их рекомендуется использовать при продолжительности менструального цикла ˃90 дней.

* Рекомендуется медроксипрогестерона ацетат (5-10 дней) в течение 10-14 дней каждые 1-2 месяца. Альтернативное использование микронизированного прогестерона 200 мг (каждые 1-2 месяца) менее изучено. Микронизированный прогестерон метаболически нейтрален и не повышает риски развития ГСД.

* Не уменьшают (возможно, увеличивают) симптомы ГА (акне/гирсутизм), не обеспечивают контрацепцию, могут сочетаться с метформином/инозитолом.

Метформин при фармакологической коррекции СПКЯ

* Рекомендуется при ИМТ ≥25 кг/м2. Длительное использование безопасно.

* Восстановление овуляторных циклов у 50% женщин с СПКЯ (от 23 до 90%).

* ПЭ дозо-зависимы и связанны с нарушением функции ЖКТ: диарея, тошнота и др.

* ↓всасывание витамина В12 в кишечнике на 30% и его концентрации в сыворотке крови на 5-10% (риск мегалобластной анемии). Мониторинг витамина В12 и ОАК.

* Минимизация ПЭ: старт с низкой дозы, с шагом 500 мг 1-2 р/неделю (до 2000 мг) и прием препаратов с пролонгированным высвобождением (1 доза во время ужина).

* Влияние на СПКЯ ожидается не ранее 3-х месяцев от начала приема при отсутвивии контроля за ИМТ и модификации образа жизни.

* Противопоказан при нарушениях функции печени/почек, алкоголизме, сердечно-легочной недостаточности (на фоне приема возможно развитие лактоацидоза), беременности.

* Гирсутизм — не показание для лечения.

Инозитол в международных рекомендациях по лечению СПКЯ

Разрешен к применению в клинической практике, особенно при непереносимости метформина. Играет важную роль при передаче сигналов от инсулиновых рецепторов, положительно влияет на овуляцию и МЦ у пациенток с СПКЯ. Доза до 4 000 мг/сут.

Витожиналь инозит ⸺ уникальный расширенный состав 5 в 1

Комбинация мио-инозитола и ФК, усиленная витамином Д, хромом, EGCG (антиоксидант ⸺ экстракт зеленого чая).

По результатам исследования в группе, получавшей экстракт зеленого чая наблюдалось значительное снижение массы тела, инсулина натощак и уровня свободного тестостерона.

Пиколинат хрома в синергизме с EGCG играет основополагающую роль в усвоении глюкозы; участвует в углеводном, белковом и липидном обменах; снижает ИР, усиливает воздействие инсулина на ткани, активирует рецепторы инсулина; уменьшает тягу к сладкому, снижает аппетит; способствует потере именно жировой ткани, сохраняет мышцы; активирует сжигание жира во время физических тренировок.

Препарат может быть использован на этапе прегравидарной подготовки и во время беременности (предупреждение развития ГСД).

Лечение СПЯ-ассоциированного бесплодия: кломифен или кломифен с метформином; метформин/инозитол, летрозол; гонадотропины, лапароскопический дриллинг; ЭКО; off label.

Преждевременная недостаточность яичников ⸺ гипергонадотропная аменорея

Гетерогенная группа заболеваний, обусловленных снижением или потерей активности яичников в возрасте до 40 лет. Этиология неизвестна в 75-90% случаев. Обнаруживается внезапно и имеет драматические последствия. ПНЯ ⸺ не менопауза! Эти женщины могут получить беременность из собственных яйцеклеток.

Почему ПНЯ заслуживает внимания у женщин, не заинтересованных в беременности?

* Риск переломов и остеопороза выше в 2,5-3 раза.

* Повышение риска развития СД 2 типа.

* Повышение риска развития деменции и снижение когнитивных функций.

* Сексуальная дисфункция.

* В 3 раза выше риски развития коморбидности в возрасте 60 лет.

* Увеличение общей смертности от ИБС и ишемического инсульта.

Механизмы ПНЯ

* Истощение фолликулярного аппарата, примордиальные фолликулы отсутствуют ⸺ неблагоприятный вариант для репродукции.

* Дисфункция яичников или снижение синтеза стероидов с сохраненными ооцитами ⸺ прогностически более благоприятный вариант. Возможно спонтанное восстановление функции яичников.

Задачи клинициста ⸺ выявить ПНЯ в оккультной стадии (нормальный ФСГ, сниженная фертильность, МЦ регулярный, АМГ низкий).

Клиническая картина манифестной ПНЯ

Зависит от этиологии: гиперпигментация или витилиго, увеличение щитовидной железы или стигмы с. Шершевского-Тернера; олиго- и аменорея эпизодическая или стабильная; бесплодие; симптомы эстрогендефицита.

Точку отсчета, при которой длительная аменорея становится необратимой, заранее установить невозможно.

Диагностика манифестной ПНЯ

* 4 месяца аменореи в возрасте до 40 лет.

* Повышение уровня ФСГ более 40¹, 30², 25³ МЕ/л, проведенных дважды на 2-3 день МЦ с интервалом 4-6 недель.

Иногда дополнительно исследуется эстрадиол и АМГ. Если эстрадиол более 100 пг/мл, определение уровня ФСГ повторяют.

Принципы медикаментозного лечения ПНЯ

!!! КОК не используются!

ЗГТ проводится до возраста естественной менопаузы биоидентичными эстрогенами (отдавая предпочтение трансдермальным формам в качестве 1 линии выбора) с использованием более высоких доз эстрогенов.

Прогестерон в ЗГТ

Для защиты эндометрия, а не молочной железы. Наиболее изученная и безопасная схема ЗГТ со стандартной дозой микронизированного прогестерона (Утрожестан) ⸺ 200 мг/сутки в течение последних 12 дней месяца на фоне приема эстрогенов ⸺ прициклическом режиме или 100 мг/сутки ежедневно при непрерывном режиме. Метаболически нейтрален, не повышает риски рака молочной железы.

Режимы ЗГТ при ПНЯ

* Непрерывный режим возможен при наличии аменореи более года.

* Женщины, пытающиеся восстановить репродуктивную функцию ⸺ циклический.

Обследование с учетом этиологии ПНЯ: кариотипирование, тестирование на премутацию FMR1, аутосомно-генетическое тестирование в настоящее время не показано у женщин с ПНЯ, скрининг на антитела к 21-гидроксилазе, скрининг на антитела к ТПО.

5-10% женщин с ПНЯ могут спонтанно забеременеть!

У женщин, желающих забеременеть, могут использоваться различные методы терапии, но все они не имеют доказательной базы. Один из препаратов, который показал свою эффективность ⸺ миоинозитол .

Высокая концентрация мио-инозитола в фолликулярной жидкости ⸺ признак хорошего качества ооцитов. В качественных ооцитах выше содержание мио-инозитола. Он играет важную роль в формировании фолликула и качественного ооцита.

Лечение с помощью ВРТ ⸺ донорская яйцеклетка. Частота живорождения 50-70% на цикл (с собственными 1-10% на цикл).

Железодефицит, ановуляция, нарушения имплантации, субфертильность: связь?

Железодефицит и функционирование женской репродуктивной системы (Tonai S et.al, 2020 г.)

Проведен эксперимент на лабораторных мышах. При диете со ↓содержанием Fe → блокирование МЦ, в яичниках ↓уровеня АТФ и 17β эстрадиола. Питание, обогащенное Fe, в течение 3-х недель приводило к восстановлению функции яичников.

Вывод: Fe необходимо для синтеза АТФ и пролиферации клеток на всех этапах фолликулогенеза.

Бесплодие и прием добавок (проспективное когортное исследование)

N=18 555 женщин, не страдавших бесплодием (наблюдение с 1991 г. по 1999 г.). Было показано, что у женщин, принимавших добавки с Fe, риск ановуляторного бесплодия ниже на 40% в сравнении с теми, кто не получал дополнительно Fe.

Дефицит железа как игнорируемая причина бесплодия (РКИ, начало в 2020 г.)

N=62 (трубное бесплодие, идиопатическое бесплодие, мужское бесплодие и железодефицит). Цель: оценка влияния в/в введения препаратов Fe на качество эмбрионов при ЭКО (количество бластоцист хорошего качества). Результаты ожидаются.

Пациенты с бесплодием и дефицитом железа (ранее — неудачные попытки ЭКО)

Было показано, что у пациенток с идиопатическим фактором бесплодия+дефицитом Fe после инфузии препаратами Fe в 55% случаев наступала беременность, с трубным бесплодием+дефицитом Fe — в 75%.

Железодефицит и повторные неудачи имплантации: серия наблюдений в пилотном исследовании (Бондаренко К.Р. и Ермолаева А.С.)

N=19 с первичным бесплодием и неудачными попытками ЭКО. Латентный дефицит железа (ЛДЖ) выявлен у 8 пациенток (ферритин ˂20 нг/мл, Hb ≥120 г/л), после нормализации уровня ферритина (≥30 нг/мл) беременность наступила у 5-ти пациенток из 8-ми (62.5%).

За беременность женщина теряет 1/3 запасов железа. Необходимы дальнейшие исследования по изучению влияния железодефицита на овуляцию и имплантацию.

Клинические рекомендации: «Женское бесплодие», «Привычный выкидыш», «Нормальная беременность (2020-2021 гг.)

Определяют подходы к диагностике анемии/ЛДЖ. Раннее обследование/выявление анемии способствует своевременной терапии и ↓рисков негативных перинатальных исходов. Для подтверждения ЛДЖ м.б. рекомендована оценка концентрации сывороточного ферритина, как наиболее точного показателя определения уровня Fe.

Выводы: основа диагностического поиска при аменорее: ЛГ, ФСГ, эстрадиол!