Преконцепционная подготовка в 21 веке: больше означает лучше?

Бондаренко К.Р.

40% всех беременностей незапланированные. 80% сексуально активных женщин до 40 лет, не использующих контрацепцию, забеременеют в течение 1 года. Еще 10% в течение 2 года. Поэтому важно при каждом визите уточнять у женщины ее репродуктивные планы для выбора дальнейшей стратегии.

Рекомендации пациентам

* Вероятность зачатия максимальна при частоте половых контактов ⸺ каждые 1-2 дня

* У мужчин с нормальным качеством спермы, ее концентрация и подвижность остаются нормальными даже при ежедневной эякуляции, но интервалы воздержания более 5 дней могут отрицательно влиять на качество сперматозоидов.

* Зачатие возможно в течение 5 дней до и 1 день после овуляции.

13 медико-социальных направлений преконцепционных вмешательств ВОЗ с доказанной эффективностью

Характер питания, вакцинация, генетика, условия окружающей среды, бесплодие/сниженная фертильность, калечащие операции на женских половых органах, беременность до 20 лет и малый интергенетический интервал, ИППП, ВИЧ, насилие в семье, психическое здоровье, злоупотребление психоактивными препаратами, курение.

Наиболее важный фактор ⸺ нутритивный статус женщины в прекоцепционном периоде. Дефицит или избыток определенных нутриентов в этот период программирует метаболически зависимые неинфекционные заболевания ребенка в будущем.

Витамины Е и С при беременности

Не несут негативных последствий, однако и положительного влияния на течение беременности не оказывают, как и на здоровье плода в целом.

Фолиевая кислота в преконцепционном периоде

Добавки ФК изолированно или в составе поливитаминов снижают на 70% риски дефектов нервной трубки (ДНТ), распространенность которых ⸺ 0,5-5 на 1000.

Фолатный цикл ⸺ это каскадный процесс, основная задача которого ⸺ нейтрализация токсичного гомоцистеина и превращение его в метионин, необходимый для процесса клеточного деления и роста, особенно при активном синтезе ДНК и усиленном делении клеток в период активного роста эмбриона. Дефицит фолатов нарушает эти процессы, оказывая наибольшее влияние на формирование тканей плода и гемопоэз. Учитывая, что основная пролиферативная активность завершается к 6 неделе беременности, важно обеспечить их оптимальный уровень в крови еще в преконцепционном периоде!

Уровень фолатов в сыворотке крови не отражает фолатный статус!

Это алиментарно-зависимый показатель, отражающий уровень фолатов в пище, которую употребила женщина накануне. Реальную картину показывает содержание фолатов в эритроцитах, поскольку фолаты поступают в эритроциты во время гемопоэза и циркулируют около 120 суток. Однако, определение концентрации фолатов в эритроцитах нецелесообразно, достаточно назначение ФК.

Тестирование на полиморфизмы в гене MTHFR не имеет клинического значения!

Это было подтверждено в ходе большого метаанализа, в котором не было обнаружено взаимосвязи между полиморфизмом генов фолатного цикла и привычной потерей беременности (за исключением населения Китая). Полиморфизмы MTHFR не влияют на выбор лекарственной формы фолатов и дозу!

Разновидности фолатов

Фолаты ⸺ общее название множества различных форм фолатов, содержащихся в определенных пищевых продуктах.

Фолиевая кислота ⸺ синтетическая форма фолатов, которая содержится только в обогащенных продуктах и добавках. Все исследования, демонстрирующие пользу фолатов были проведены с применением фолиевой кислоты.

5-метилтетрагидрофолат ⸺ активный метаболит фолатов, содержится в виде кальциевой соли в некоторых продуктах и добавках. Для ее метаболизма не требуется присутствия MTHFR.

Данные последних исследований не показали отличий в эффективности этих трех форм при их введении здоровым донорам! Поэтому нет необходимости отдавать предпочтение какой-то определенной форме фолатов.

Избыток ФК ⸺ последствия

* Задержка диагностики дефицита витамина В12.

* Увеличение частоты атопических заболеваний и респираторных болезней, неврологических нарушений у потомства.

* Некоторое увеличение риска рака молочной железы.

Дозы ФК в различных клинических ситуациях

Начало приема за 3 месяца до зачатия и в течение первых 12 недель беременности.

* Группа высокого риска (ранее ДНТ у детей одного из родителей или в анамнезе у одного из родителей) ⸺ 4 мг.

* Группа умеренного риска:

⸺ личная или семейная история фолат-чувствительной врожденной аномалии, кроме ДНТ ⸺ 1 мг;

⸺ семейная история ДНТ (родственник 1 или 2 линии родства) ⸺ 1 мг;

⸺ СД 1 и 2 типа ⸺ 1 мг;

⸺ мальабсорбция у матери ⸺ 1 мг;

⸺ медицинские состояния, связанные с риском (прогрессирующее заболевание печени, диализ, злоупотребление алкоголем, прием некоторых лекарственных препаратов) ⸺ 1 мг.

Рецидивы ДНТ

Несмотря на высокие дозы ФК (4 мг), частота рецидивов ДНТ остается на уровне 1%. Лишь 70% всех ДНТ можно предупредить при помощи ФК.

Механизмы формирования фолат-резистентных ДНТ

* Аутоантитела к фолатным рецепторам.

* Фолат-независимые механизмы: анеуплоидия, неконтролируемая гипергликемия, гипертермия в 1 триместре и специфические генетические синдромы, сопровождающиеся формированием ДНТ.

Противорецидивные мероприятия

* Гликемический контроль до зачатия у женщин с плохо контролируемым СД.

* Использование жаропонижающих средств в 1триместре при необходимости.

* Исключение саун/горячих ванн в 1 триместре.

Перспективы (изучаются): инозитол.

Инозитол

Ранее считался витамином В8. 75% инозитола синтезируется в организме (почках), 25% поступает извне с продуктами питания, суточная потребность 4-8 гр. Из всех 9 стереоизомеров инозитола, биологически значимы мио- и Д-хиро-инозитол.

Основная функция инозитола ⸺ регуляция клеточных функций путем превращения в инозитол-3 фосфат, принимающий участие в пролиферативных процессах при закрытии нервной трубки. Вторая роль инозитола ⸺ вторичный мессенджер для ТТГ, ФСГ. В экспериментальном исследовании с мышами, устойчивыми к фолатам (смоделированная гипергликемия), инозитол предотвращал развитие ДНТ.

С целью продемонстрировать аналогичный эффект у людей, было проведено пилотное двойное слепое РКИ с участием 47 женщин из группы высокого риска по ДНТ. 2 группы получали ФК (5 мг) + инозитол (1 г) или плацебо. В группе инозитола все наступившие беременности завершились рождением здоровых детей, в группе плацебо из 19 беременностей, у 1 плода была зарегистрирована анэнцефалия.

Йодопрофилактика при планировании беременности

Прием в пищу обогащенных йодов продуктов обеспечивает поступление 100 мкг йода. Этого недостаточно для йодопрофилактики в преконцепционный период. Отечественные рекомендации не разработаны. Согласно американским рекомендациям (АТА) назначается 150 мкг за 3 месяца до зачатия; нет необходимости проводить йодопрофилактику у беременных, которые получают лечение гипертиреозаили терапию левотироксином. Следует избегать употребления йода в суммарной дозе более 500 мкг/сутки. На этапе планирования необходимо определить уровень ТТГ!

Тактика ведения в зависимости от уровня ТТГ

* До 2,5 мЕд/л ⸺ лечение и наблюдение не требуется.

* Более 10 мЕд/л ⸺ назначение левотироксина.

* Серая зона ТТГ от 2,5 до 10 мЕд/л требует определения уровня антител к ТПО.

⸺ ТТГ 2,5-4 мЕд/л и аТПО (-) ⸺ без назначений.

⸺ ТТГ 2,5-4 мЕд/л и аТПО (+) ⸺ может быть назначен левотироксин.

⸺ ТТГ 4-10 мЕд/л и аТПО (-) ⸺ может быть назначен левотироксин.

Витамин Д

Дефицит витамина Д ассоциируется с преэклампсией, преждевременными родами и синдромом задержки роста плода. Но важно не злоупотреблять высокими дозами витамина Д во время беременности (более 1000 мЕд), поскольку пока недостаточно данных о их безопасности. Более того, отдельные исследования свидетельствуют о риске преждевременных родов и рождения маловесных детей на фоне применения высоких доз.

Омега-6 и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК)

В последние годы возросла доля потребления омега-6 ПНЖК и снизилась доля омега-3 ПНЖК: 80% взрослого и детского населения РФ не получает достаточного количества омега-3 ПНЖК. Для беременных потребность в омега-3 ПНЖК на 25% выше, чем для небеременных женщин того же возраста. Оптимально восполнение омега-3 из добавок.

Положительные эффекты омега-3 ПНЖК

* Повышение частоты имплантации эмбриона.

* Улучшение качества ооцитов.

* Снижение риска ановуляции.

* Увеличение вероятности зачатия.

Омега-3 ПНЖК влияют на экспрессию некоторых генов, регулирующих синтез простагландина F2-альфа в эндометрии, который приводит к дегенерации желтого тела и снижению секреции прогестерона.

ДГК ⸺ важный «строительный материал» для ЦНС плода уже с ранних сроков беременности

В человеческом мозге уровень ДГК (докозагексаеновая кислота)в 250-300 раз выше, чем ЭПК (эйкозапентаеновая кислота). ДГК преимущественно содержится в фосфолипидной фракции серого вещества головного мозга. Играет значимую роль в развитии ЦНС и органов зрения с 5 акушерской недели беременности и до 2-х лет. Повышает синаптическую активность и способствует регенерации нейронов у плода и новорожденного.

Согласно кохрановскому обзору, омега-3 ПНЖК способствуют снижению риска преждевременных родов (на 42% до 34 недели и на 11% до 37 недели) при приеме с ранних сроков беременности и улучшению перинатальных исходов (на 10% снижается риск рождения маловесных детей, снижается перинатальная смертность).

Рекомендуемая доза ДГК (рекомендации РФ) не менее 200 мг ДГК в день.

Но! Выбор препарата крайне важен, поскольку во время обработки и хранения рыбий жир легко окисляется, что приводит к образованию различных метаболитов, которые повышают инсулинорезистентность у матери и ассоциируются со значительным увеличением неонатальной смертности. 20% продуктов из рыбьего жира имеют избыточное окисление, которое маскируется ароматизаторами, а в некоторых образцах максимальный допустимый уровень прогорклого масла был превышен в 11 раз.

Один из препаратов, содержащих ДГК в высокой дозе ⸺ Витажиналь. Омега-3 в этом препарате высокого качества с инновационной защитой молекул жирных кислот от окисления с сохранением органолептических свойств без вкуса и запаха. Содержит витамин Е в малых дозах, который служит дополнительной защитой от окисления. Это комплекс, содержащий 4 базовых микронутриента с доказанной значимостью для здоровья матери и плода с этапа прегравидарной подготовки до окончания лактации: ФК 400 мкг, йод 150 мкг, омега-3-ПНЖК 200 мкг ДГК, витамины Д и Е в небольших дозах. Состав витаминного комплекса наиболее соответствует клиническим рекомендациям МЗ РФ 2019 года «Нормальная беременность».

NB! Польза и целесообразность назначения поливитаминных комплексов, содержащих 13-15 компонентов и более не доказана и не изучена!

Железодефицитные состояния ⸺ одна из причин неудач беременности

Важно разграничивать два состояния: железодефицитная анемия и латентный дефицит железа. Если первый характеризуется низким уровнем гемоглобина, то во втором случае снижается депо железа, что также рассматривается как крайне важная проблема, поэтому согласно рекомендациям ВОЗ в апреле 2020 года, для оценки iron-статуса необходимо определять уровень ферритина.

NB! Ферритин также является белком острой фазы, поэтому его чрезмерно высокий уровень может свидетельствовать о наличии воспалительного процесса. В этом случае при высоком уровне С-реактивного белка, нельзя расценивать ферритин в качестве маркера iron-статуса.

NB! Уровень ферритина ниже 30 мкг/кг во время беременности свидетельствует о дефиците железа, но уровень ферритина выше 30 мкг/л не исключает дефицит железа.

За период беременности женщина теряет до 1/3 всех запасов железа, поэтому важно оценить его уровень на прегравидарном этапе.

Дефицит железа как игнорируемая причина бесплодия

Одно из крупных ретроспективных исследований, продолжительностью 8 лет, включило почти 19 000 женщин, не страдавших ранее бесплодием. Среди всей когороты у женщин, не принимавших добавки с железом оказался на 40% выше риск развития ановуляторного бесплодия. Эти женщины чаще страдали субфертильностью.

Масса тела и фертильность

Время, необходимое для зачатия увеличивается на 5% на каждые 5 лишних кг по сравнению с весом в 18 лет.

При ИМТ более 27-30 снижается фертильность: нарушение менструального цикла (олигоменорея, аменорея), ановуляторное бесплодие, патология эндометрия (гиперплазия), сексуальная дисфункция.

ИМТ более 25 ассоциирован с риском ранней потери беременности на 70%.

У женщин с инсулинорезистентностью и избыточным весом, частота анеуплоидий не отличается от таковой у здоровых женщин. Но высокий уровень окислительного стресса при ожирении приводит к эпигенетическим нарушениям и диабетической эмбриопатии, соответственно к порокам развития, которые в 2-4 раза чаще встречаются у женщин с гипергликемией.

Ожирение при СПКЯ

У 50% женщин с СПКЯ регистрируется ожирение. У трети пациенток с СПКЯ без ожирения отмечается увеличение объема висцерального жира. Висцеральная жировая клетчатка имеет высокую плотность бета-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов к инсулину, что определяет ее повышенную чувствительность к липолитическому действию катехолоаминов и низкую к антилиполитическому действию инсулина. В свою очередь разрушенные адипоциты на фоне стресса приводят к повышению уровня окислительного стресса и развитию эмбриопатий или спонтанному выкидышу. Указанное усугубляется повышенной активностью симпатической нервной системы у женщин с СПКЯ.

Инсулинорезистентность при СПКЯ (50-80% пациенток) обладает тканеспецифичностью ⸺ все ткани остаются устойчивыми к действию инсулина, кроме яичников, которые отвечают увеличением продукции андрогенов. Кроме этого, инсулинорезистентность также оказывает влияние на уровень ГСПС, что также приводит к повышению андрогенов в крови, которые негативно сказываются на фолликулогенезе.

ИР при СПКЯ не связана с нарушением секреции инсулина, а с дефектами внутриклеточной передачи сигнала. У подавляющего большинства пациенток с СПКЯ отмечается низкий уровень инозитола и это один из ключевых звеньев патогенеза СПКЯ.

Соотношение изомеров инозитола мио- и Д-хироинозитола у здоровых женщин составляет 40:1. Их активация происходит при помощи фермента эпимераза. У женщин с СПКЯ и гиперинсулинемией увеличивается синтез ДХИ из мио-инозитола, что приводит к увеличению соотношения ДХИ/МИ, что в свою очередь ведет к дефициту МИ в яичниках. Это приводит к нарушению внутриклеточной передачи сигналов ФСГ и снижению качества ооцитов.

Модификация образа жизни для женщин с СПКЯ

Важно рекомендовать правильное питание и регулярную физическую активность. Потеря веса на 5-10% за 6 месяцев может привести к восстановлению овуляторных циклов.

Метформин для фармакологической коррекции СПКЯ

Рекомендуется женщинам с ИМТ более 25. Восстанавливает овуляторную функцию у 50% женщин. Для назначения не требуется консультации эндокринолога. Необходимо стартовать с низкой дозы в 500 мг/сутки с шагом в 500 мг 1-2 раза в неделю до 2000 мг (предпочтение пролонгированным формам). Многие женщины отказываются от приема из-за побочных эффектов со стороны ЖКТ. В РФ не разрешен во время беременности, снижает всасывание витамина В12, в редких случаях вызывает мегалобластную анемию. Поэтому фармакологической альтернативой может стать инозитол, что прописано в международном консенсусе по лечению СПКЯ (2018).

Витожиналь инозит ⸺ уникальный расширенный состав 5 в 1

Комбинация мио-инозитола и ФК, усиленная витамином Д, хромом, EGCG (антиоксидант ⸺ экстракт зеленого чая).

По результатам исследования в группе, получавшей экстракт зеленого чая наблюдалось значительное снижение массы тела, инсулина натощак и уровня свободного тестостерона.

Пиколинат хрома в синергизме с EGCG играет основополагающую роль в усвоении глюкозы; участвует в углеводном, белковом и липидном обменах; снижает ИР, усиливает воздействие инсулина на ткани, активирует рецепторы инсулина; уменьшает тягу к сладкому, снижает аппетит; способствует потере именно жировой ткани, сохраняет мышцы; активирует сжигание жира во время физических тренировок.

Препарат может быть использован на этапе прегравидарной подготовки и во время беременности (предупреждение развития гестационного СД).

Недостаток массы тела и фертильность

РОАГ: время зачатия увеличивается в 4 раза при ИМТ менее 18.

NICE: вне зависимости от наличия нарушений МЦ ⸺ фертильность снижается при ИМТ менее 19.

Инфекционный скрининг при планировании беременности

Исказился с появлением большого количества методов исследования, в том числе и из-за применения в рутинной практике методов, используемых только в научных целях.

Инфекционный скрининг женщин перед планированием беременности должен включать: ВИЧ, гепатиты В и С, антитела к краснухе, Сl. Trachomatis и ИППП (необходимость определения решается индивидуально). Традиционный TORCH-комплекс сегодня уходит в прошлое. Так, например, определение антител к ЦМВ нецелесообразно, потому что часто приводит к необоснованному лечению препаратами с недоказанной эффективностью. Вакцины не существует, а наличие антител не гарантирует повторного заражения.

Вакцинация на прегравидарном этапе крайне рекомендуется! Ревакцинация 1 раз в 10 лет: столбняк, дифтерия, коклюш, гепатит В. Зачатие не раньше, чем через 2 месяца после вакцинации корь-краснуха-паротит и не раньше, чем через 3 месяца после вакцинации против ветряной оспы.

Уреаплазменная и микоплазменная инфекция ⸺ несуществующие диагнозы! Согласно рекомендациям IUSTI рутинный скрининг этих возбудителей не рекомендуется! Это ассоцианты других условно-патогенных микроорганизмов, которые могут быть причиной неблагоприятных исходов беременности.

Условно-патогенные микоплазмы стоит рассматривать только в аспекте диагностики бактериального вагиноза, который и нужно лечить, а не отдельных его возбудителей.

Бактериальный вагиноз значительно (в 2,5 раза) повышает риск доклинической потери беременности, вероятно за счет контаминации эндометрия БВ-ассоциированными бактериальными пленками.

Лечение БВ, согласно всем международным протоколам, включает применение метронидазола или клиндамицина. В отечественном протоколе дополнительно используется 2 этап ⸺ обеспечение численного превосходства вагинальной микрофлоры. Рекомендуются препараты, содержащие LCR-35 по 2 капсулы/день в течение 7 дней или по 1 кап/день в течение 14 дней.

Эффекты пробиотиков: прямая бактерицидная активность, снижение доступности энергетических и питательных субстратов, протекция эпителиальных барьеров, модуляция интенсивности воспалительной реакции со стороны макроорганизма.

LCR-35 в составе препарата Лактожиналь способствует нормализации рН уже в течение первых суток применения. Вырабатывает молочную кислоту в 6 раз сильнее, чем обычные лактобактерии. In vitro было установлено, что при одновременном использовании с метронидазолом пробиотические штаммы лактобактерий способны разрушать биопленки из БВ-ассоциированных лактобактерий. Клиндамицин также не угнетает рост LCR-35, что позволяет назначать их одновременно и повышать эффективность терапии. LCR-35 ⸺ один из 4 штаммов лактобактерий, применяемых в лечении БВ согласно канадским рекомендациям.

Лечение ВВК на прегравидарном этапе

В лечении неосложненного ВВК используются топические азоловые, а не полиеновые антимикотики! Во время беременности и на прегравидарном этапе пероральные препараты не назначаются.

При рецидивирующем ВВК также отдается предпочтение топическим азолам, либо используются пробиотики. Кохрановский обзор 10 РКИ без финансирования фармкомпаний показал, что в качестве адъювантной терапии пробиотики увеличивают частоту клинического и микологического излечения и снижают частоту рецидивов через месяц через 1 месяц на 64%. LCR-35 включен в отечественные рекомендации по профилактике рецидивов ВВК и разрешен во время беременности. Назначается по 1 капсуле в течение 21 дня. Такой режим применения препарата Лактожиналь согласно исследованию Револакт, снижает риск рецидивов ВВК в 2 раза.

Антибактериальное лечение аэробного вагинита: клиндамицин крем 5 г интравагинально в течение 7-21 дня; в случае со значительным компонентом атрофии могут быть добавлены местные эстрогены. Системные препараты не рекомендуются.