Микробиом влагалища и здоровье женщины: возможности коррекции

Герасимов А.М.

ВЗОМТ — группа самостоятельных заболеваний нозологических форм верхних отделов женского репродуктивного тракта (ЖРТ), может включать любую комбинацию:

— эндоцервицит;

— эндометрит (занимает ведущее место в формировании репродуктивных нарушений, но, несмотря на это, не включен в основные КР, а описывается лишь в КР «ВЗОМТ» и «Бесплодный брак»);

— сальпингит/сальпингоофорит (значимая роль в структуре бесплодного брака);

— параметрит (трудно-поддается терапии, встречаются единичные случаи);

— оофорит (нозология сопряжена с реализацией репродуктивной функции);

— тубоовариальный абсцесс (женщины старшего возраста, особенно с ВМС), длительная безуспешная противовоспалительная терапия процесса может косвенно свидетельствовать о CR-ovaria.

— тазовый перитонит.

ВЗОМТ является основной причиной развития бесплодия в 40% случаев, невынашивания беременностей — 45%, хронической тазовой боли — 24% (нарушается качество жизни), эктопической беременности — 3%.

Эпидемиология ВЗОМТ

* В РФ женщины с ВЗОМТ составляют до 60-65% амбулаторных гинекологических больных, до 30% — госпитализированных. Причины: увеличение количества внутриматочных манипуляций (проведение гистероскопий без адекватной подготовки), применение внутриматочных контрацептивов старого поколения. В свою очередь применение ЛНГ-ВМС, является профилактикой развития восходящей инфекции за счет создания «непроницаемой пробки» для сперматозоидов (основных переносчиков ИППП).

* Наиболее подвержены риску возникновения ВЗОМТ сексуально активные женины в возрасте до 25 лет.

* По данным ВОЗ, за последние 10 лет число женщин в возрасте 20-24 лет с диагнозом ВЗОМТ увеличилось в 1.5 раза.

* По данным США, за год впервые диагностируется ВЗОМТ до 1 млн. женщин, из них 25% больных ежегодно госпитализируется, более 100 000 пациенток ежегодно подвергаются оперативному вмешательству.

ВЗОМТ — медико-социальная проблема. Необходимо проведение культуры сексуального воспитания среди подростков и молодых людей для профилактики снижения риска ИППП.

Медико-биологические особенности ВЗОМТ

* Непосредственная связь с ИППП.

* Полимикробная этиология.

* Полимикробный синергизм.

ИППП

Классические венерические заболевания теряют свои лидирующие этиологические позиции, на первый план выходят хламидии, уреаплазмы и микоплазмы. Некоторые серотипы микроорганизмов (МО) могут быть комменсалами, если их количество находится в пределах диагностически незначимых титров и не могут быть причиной заражения полового партнера, терапия не проводится.

Однако в ряде случаев во время обследования для определения причины потери беременности (особенно во 2-ом и 3-ем триместрах), у ребенка выявляется внутриутробная инфекция (пневмония), вызванная, например, условными непатогенными уреаплазмами. Если иной причины не обнаруживается, условно патогенный МО расценивается как этиологический фактор, приведший к нарушению фертильной функции (половой партнер может быть не инфицирован). После проведенного лечения, последующая беременность протекает без больших акушерских синдромов.

Важно правильно и эффективно провести прегравидарную подготовку — создать условия для здорового получения потомства на три поколения вперед (половые клетки, которые будут участвовать в формировании следующего поколения, закладываются внутриутробно).

Полимикробная этиология

Половой тракт (ПТ) имеет свой микробный пейзаж и является экологической нишей, которая не должна содержать нормальных микробионтов из иных экологических локусов организма (попадая в генитальный тракт в сочетании с другими УПМ, способны вызвать воспаление). Классические препараты, рекомендованные для применения с целью эмпирической терапии, в этом случае не всегда работают.

Полимикробный синергизм

Отдельный симбионт, являющийся нормой для других локусов, попадая в ПТ, может не вызывать формирования выраженного патологического процесса. Тогда как сочетание нескольких МО может привести к развитию хронических воспалительных состояний, которые иногда оказываются резистентными к лечению. Причина заключается в том, что симбионт, в каком бы локусе ни находился, макроорганизмом воспринимается как норма, поэтому адекватной реакции системы иммунологического надзора не происходит.

Этиология ВЗОМТ

Возбудители ИППП: сhlamydia trachomatis, neisseria gonorrhoeae, mycoplasma genitalium.

Эндогенная микрофлора: mycoplasma hominis, ureaplasma urealyticum.

Анаэробные бактерии: bacteroides spp., peptostreptococcus spp., prevotella spp.

Факультативные (аэробные) бактерии: escherichia coli, gardnerella vaginalis, haemophilus influenzaе, streptococcus spp., streptococcus spp.

N.B. В большинстве случаев ВЗОМТ ассоциированы более, чем с одним возбудителем, а классические ИППП уходят на второй план. Чаще всего приходится сталкиваться с возбудителями респираторных инфекций и бактериального вагиноза в качестве основных этиологических факторов.

Точное определение возбудителей ВЗОМТ затруднено!

* С целью определения возбудителя ВЗОМТ материал для исследования получают только оперативным путем!

* Флора влагалища и ЦК недостаточно точно отражает состав возбудителей ВЗОМТ, в 1/3 случаев из ЦК не удается выделить никаких микроорганизмов.

* Культуральный метод требует времени, не подходит для выявления хламидий и анаэробов.

* Результаты серологических, ПЦР-тестов при диагностике ВЗОМТ трактуются неоднозначно, соответственно лечение назначается неверно. Поэтому завышенная диагностическая оценка зачастую оправдана.

В одной из проведенных работ было продемонстрировано, что более чем в половине случаев при стерильном посеве из цервикального канала, посев менструальных выделений показал обильный рост различной микрофлоры, поэтому важно использовать этот метод дополнительно при наличии такой возможности.

Патогенез ВЗОМТ

Факторы, ассоциированные с ВЗОМТ

* Обусловленные сексуальным поведением: молодой возраст (раннее начало половой жизни), наличие нескольких половых партнеров, недавно появившийся половой партнер (3 мес), ИППП в анамнезе (у пациентки или ее партнера).

* Обусловленные инструментальным вмешательством в полость матки/повреждением цервикального барьера: прерывание беременности, введение внутриматочного средства в течение предшествующих 6 недель, гистеросальпингография, процедура оплодотворения in vitro и внутриматочная инсеминация.

Основа патогенеза ВЗОМТ ⸺ это восходящая инфекция, которая часто проникает в выше лежащие отделы полового тракта, прикрепляясь к сперматозоидам. В свою очередь, погибая сперматозоиды создают хорошую питательную среду для роста и развития патогенной микрофлоры. Избыточный воспалительный ответ со стороны эндометрия, ассоциируются с нарушением его рецептивности, поэтому важно уделить внимание этому моменту после элиминации инфекционного агента.

БВ ⸺ основной фактор риска

Совокупность бактерий, связанных с БВ, могут составлять значительную долю случаев ПИД, в особенности atopobium vaginae, snethia, megasphera.

Во влагалище здоровой женщины выработка молочной кислоты не нарушена и вагинальная среда остается кислой, что обеспечивает защиту не только от бактерий, но и от вирусов, в том числе ВПЧ и ВИЧ. Как только рН влагалища смещается в щелочную сторону, защитный барьер снижается.

В последние несколько десятков лет была опровергнута теория стерильности организма и доказано, что что каждый локус обладает своей уникальной микробиотой, уничтожение которой, негативно сказывается на функционировании локуса. Первым опроверг теорию стерильности влагалища А. Додерляйн ⸺ он показал, что эта ниша заполнена определенным микробным пейзажем и при его нарушении могут развиться серьезные проблемы со здоровьем женщины. Таким образом, здоровье половых путей женщины неотрывно связано с культурой лактобацилл. Именно лактобациллы лежат в основе оздоровления и самоочищения влагалища. Именно этот микробионт определяет утилизацию гликогена и превращение его в молочную кислоту. Причем с точки зрения защитных свойств важны оба изомера молочной кислоты ⸺ и L и D.

Второй по значимости компонент защитной системы влагалища является перекись водорода. Но роль ее неоднозначнаи дозозависима. До определенной концентрации играет защитную роль, но при ее превышении проявляет мощный бактерицидный эффект, приводящий к стерилизации вагинального биотопа.

Настоящий прорыв в диагностике произошел с внедрением методов секвенирования, которые позволили выявлять даже минимальные количества микроорганизмов вне зависимости от культурального метода. Масштабный проект ВОЗ «Микробиом человека», который продолжался в течение 10 лет, показал что нет стерильных систем, а микробиом человека является неотъемлемым компонентом поддержания здоровья и иммунной системы. В ходе проекта было продемонстрировано, что у 100% здоровых женщин обнаруживают те или иные штаммы лактобактерий и они являются маркером благополучия вагинальной микроэкосистемы.

Проект «Микробиом человек» позволил изучить структуру и состав микробиома в различных местах тела и показал, что микробиота женского репродуктивного тракта составляет примерно 9% от общей бактериальной нагрузки у людей и занимает 3 место в организме после ЖКТ и кожи, опережая дыхательные пути.

Микробиом и репродукция

Микробиом человека влияет на все аспекты размножения от гаметогенеза до исходов беременности. Микробиота полости матки не столь обширна как микробиота влагалища, но для нее также считается нормой преобладание лактобациллярной флоры, а нарушение этого равновесия приводит к различным акушерским осложнениям. Микробиота плаценты схожа с таковой в ротовой полости, поэтому по нарушению микробиоты ротовой полости можно предполагать сложности в течении беременности.

Также следует отдельно выделить состояние здоровья младенцев, рожденных путем кесарева сечения. Эти дети чаще и тяжелее болеют по причине колонизации респираторного желудочно-кишечного трактов микробиотой кожи, а не влагалища, как происходит в норме. Поэтому имеет место неадекватная реакция системы иммунологического надзора.

Морфофункциональные и микробиологические изменения во влагалище в течение всей жизни женщины

Микробиота влагалища зависима от количества гликогена, соответственно от гормональной стимуляции и отличается в разные периоды жизни.

Нейтральное детство ⸺ у здоровых девочек в периоде младенчества и детства в связи с низким уровнем половых гормонов и нейтральной средой влагалища, микробиологическая картина характеризуется преобладанием анаэробной микрофлоры. С началом полового развития биоценоз влагалища претерпевает изменения.

Первая фаза пубертата ⸺ увеличение содержания лактобациллярной флоры, однако сохраняется относительно высоким уровень анаэробов и представителей кишечной микрофлоры, может обнаруживаться мико-уреаплазменная микрофлора. Именно по этой причине раннее начало половой жизни чревато развитием восходящей инфекции ⸺ нормальная для этого возрастного периода флора, является патогенной для вышележащих отделов полового тракта, и может проникнуть туда, прикрепившись к сперматозоидам. Кроме этого, именно кишечной микрофлоре отводится определенная роль в развитии эндометриоза.

Вторая фаза пубертата ⸺ прогрессивное увеличение лактобациллярной флоры и снижение анаэробно-кишечной.

Видовой состав микробиоты влагалища

К сожалению, отсутствует четкое ядро лактобациллярной флоры, характерное для всех женщин, но наиболее частые представители это: L.crispatus, L.gasseri, L.iners, L.jensenii.

Всего в вагинальной микробиоте определяется 282 таксона. Лактобактерии составляют общее количество до 90% всего видового состава концентрацией 10⁷-10⁹ КОЕ/мл у 100% здоровых женщин. Концентрация всей остальной микрофлоры не должна превышать 10³ КОЕ/мл. Превышение этой концентрации требует лечения, поскольку даже при отсутствии клинических признаков, может привести к развитию хронического эндометрита.

5 типов сообществ микробиоты в репродуктивном периоде

1 тип ⸺ преобладают L.crispatus, рН менее 4. Характерен для европеоидной расы.

2 тип ⸺ преобладают L.gasseri, рН 4-5.

3 тип ⸺ преобладают L.iners, рН 4-5.

4 тип ⸺ лактофлора отсутствует и преобладает условно-патоенная, рН более 5, но эти женщины асимптомны. 4 тип характерен для негроидной расы.

5 тип ⸺ преобладают L.jensenii, рН 4-5.

Динамика микробиоты в течение менструального цикла

В течение одного менструального цикла, видовой состав микробиоты влагалища будет отличаться, что может стать причиной неадекватной оценки результатов исследования. Наиболее стабильная микрофлора определяется в дни максимального пика эстрогенизации организма ⸺ перед овуляцией и в раннюю секреторную фазу. Чем ближе к менструации, тем выше будет вариабельность микрофлоры. Также у женщин с нарушением менструальной функции с более длительной менструацией, чаще встречаются дисбиотические состояния во влагалище.

Состояние микробиома при беременности

* Сокращение видового многообразия бактерий в 1 триместре с преобладанием лактофлоры.

* К концу беременности состав вагинальной микробиоты становится более похожим на таковой у небеременных женщин.

* Наиболее уязвимый период для микробного равновесия ⸺ послеродовый. Происходит резкое снижение эстрогенной насыщенности, что способствует снижению количества лактобацилл и формированию 4 типа, что является фактором риска развития гнойно-септических осложнений.

Динамика микробиоты в перименопаузе

* Прогрессивное снижение содержания лактобактерий вплоть до полного исчезновения более чем у 50% женщин в постменопаузе.

* При сохранении лактобациллярной флоры, ее концентрация к постменопаузе может снижаться в 10-100 раз по сравнению с репродуктивным периодом.

* Начинает превалировать условно-патогенная микрофлора, формируется 4 тип микробиома.

Оптимальная концентрация лактофлоры и низкий рН продолжают сохраняться у женщин, получающих гормональную заместительную терапию.

Причины формирования дисбиоза влагалища

В первую очередь ⸺ это неадекватное использование средств гигиены (ощелачивающие среды), тампонов, некоторых КОК.

Воздействие эндогенных и экзогенных факторов (триггер) → изменение рН влагалища → индукция лизогении в лактофлоре → уничтожение лактобактерий → снижение колонизационной резистентности = нарушение в системе местного и общего иммунитета.

Дисбиоз ⸺ это лишь нарушение структуры микробиома и его можно предотвратить или устранить, нередко лишь изменив рН, без применения системной терапии. В то же время, системное применение антибактериальной терапии может стать причиной развития дисбиоза, поэтому требует соответствующей профилактики.

Проблемы диагностики ВЗОМТ

* ВЗОМТ тяжелого течения ⸺ 4%.

* ВЗОМТ легкой и средней степени тяжести с клиническими проявлениями ⸺ 36%.

* Субклиническое течение ВЗОМТ ⸺ 60%. Отсутствуют клинические признаки!

Сочетание критериев диагностики

Диагноз ВЗОМТ вероятен при выявлении двух предположительных симптомов + хотя бы одного дополнительного или специфического симптома.

Рекомендуемые алгоритмы обследования

* Опрос.

* Клиническое обследование: лейкорея и метроррагия; масса, пальпируемая при влагалищном исследовании; боль при смещении матки и болезненные придатки; лихорадка.

* Лабораторные обследования: лейкоцитоз, С-реактивный белок, СОЭ, СА 125, прокальцитонин.

* Гистологическое обследование: биопсия эндометрия, биопсия фимбрии.

* Визуализация: УЗИ, доплер, КТ, МРТ, ПЭТ КТ

ВЗОМТ ⸺ диагноз исключения: аппендицит, внематочная беременность или разрыв кисты, эндометриоз, перекрут ножки кисты, камень мочеточника, инфекции мочевыводящих путей.

Показания к госпитализации: любые воспалительные заболевания, сопряженные с беременностью, непереносимость пероральной терапии, тяжелый ВЗОМТ, тубоовариальные образования, наличие перитонеальных симптомов, появление общей симптоматики.

Лечение ВЗОМТ

Мета-анализ, опубликованный в 2021 год, который включил 39 исследований с 1994 по 2020гг с участием 6894 женщин, показал что основным лечением при ВЗОМТ являются антибиотики широкого спектра действия в/м, в/в или per os. Но ни одно из включенных исследований не сообщало о фертильности или лапароскопических доказательствах разрешения ПИД, а данные о пребывании в больнице были очень скудными. Т.е нет данных о влиянии на фертильность и эффективность лечения без гистологической верификации.

Не было найдено убедительных доказательств того, что один режим безопаснее или эффективнее другого. Единственным сравнением, которое явно указывало на разницу в эффективности лечения азитромицином и доксициклином, был анализ эффективности лечения ВЗОМТ легкой и средней степени тяжести. Было показано, что азитромицин превосходит доксициклин в достижении клинического излечения. Не найдено убедительных доказательств разницы между использованием или отсутствием нитроимидазолов в показателях излечения при легкой, умеренной или тяжелой форме ВЗОМТ. Кроме того, не было четких свидетельств разницы в частоте побочных эффектов. Результаты о применении или неприменении нитроимидазола следует интерпретировать с осторожностью. Обоснованием применения нитроимидазола является покрытие анаэробных бактерий и улучшение показателей клиренса анаэробных бактерий по сравнению с плацебо. Фторхинолоны не отличаются по эффективности от цефалоспоринов или от сочетания клиндамицин + аминогликозиды.

Выводы

Существует необходимость в высококачественных РКИ для оценки методов лечения женщин с ВЗОМТ. Сравнение с нитроимидазолами должно проводиться с препаратами, не обладающими активностью в отношении анаэробных бактерий. Существует явная необходимость в разработке основных конечных мер, учитывающих различные меры воздействия. Долгосрочные последствия, такие как бесплодие, хроническая тазовая боль и частота внематочной беременности, должны быть собраны и проанализированы проспективно в РКИ.

Отечественные рекомендации: использование цефалоспоринов 3 поколения ограничено по спектру на анаэробы, поэтому важно для лечения ВЗОМТ рассматривать возможность добавлять нитроимидазолы в схему лечения.

Основные подходы к коррекции нарушений микробиоценоза

* Генная инженерия.

* Трансплантация «нормальной флоры» (пробиотики).

* Фаготерапия.

* Экофармакология.

Систематический обзор 2021 доказывает эффективность и обоснованность назначения второго этапа терапии дисбиотических нарушений при помощи пробиотиков. Пробиотики должны быть назначены не только при лечении нарушений микрофлоры влагалища, но в терапии ВЗОМТ, что также прописано в отечественном протоколе.

Эльжина — оригинальный комбинированный препарат нового поколения для лечения вагинальных инфекций, включенный в КР

Вагинальные таблетки (№6 и №9) = 5 действий: антибактериальное, антианаэробное, противопротозойное, противогрибковое, противовоспалительное.

Препарат имеет высокую комплентность, что эквивалентно успешному лечению

* Используется один раз в день (на ночь), покой 10 минут после введения.

* За счет сухой формы удобен в использовании, не вытекает не вызывает зуда (за исключением случаев выраженной воспалительной реакции, о чем нужно предупредить пациентку). Выпускается с удобным аппликатором, не травмирующим слизистую и повышающим удобство использования.

* Курс лечения от 6 дней.

* Отсутствие перерыва в лечении на время менструации.

* Современный состав, гарантирующий результат.

Состав

* Орнидазол 500 мг (последнее поколение нитроимидазолов). Анаэробная флора, в т.ч. простейшие и условно-патогенные бактерии при БВ. Оптимальный выбор среди 5-НИМЗ по соотношению высокой эффективности и безопасности терапии. Единственный представитель НИМЗ не вступающий в реакцию с алкоголем.

* Неомицин 65 000 Ед. Аэробная, неспецифическая флора.

* Эконазол 100 мг. Грибковая флора (перекрывает как c. Albicans, так и non-albicans).

* Преднизолон в микродозе 3 мг. Быстро устраняет неприятные симптомы ⸺ зуд, жжение, отек. Уменьшает воспаление. Преднизолон (натрия фосфат) создает благоприятные условия для жизнедеятельности нормальной микрофлоры и неблагоприятные для условно-патогенной микрофлоры. Находится в неактивной форме и активируется только в очаге воспаления.

NB! Важно назначение вторым этапом пробиотических препаратов, но необходимо помнить, что экзогенные лактобактерии никогда не колонизируют влагалище, а лишь на время возьмут на себя антагонистические свойства.