Бондаренко К.Р.

Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) должна быть частью общей стратегии, включающей рекомендации относительно образа жизни, касающейся диеты, физических упражнений, отказа от курения и безопасных уровней употребления алкоголя для поддержания здоровья женщин в пери- и постменопаузе (IMS).

Становление МГТ

На начальных этапах МГТ (60-70-е гг.) была ориентирована на восполнение дефицита эстрогенов → добавлены прогестины для защиты эндометрия (70-80-е гг.) → дополнительными показаниями стали профилактика/лечение остеопороза, профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и увеличение продолжительности жизни. Не обошлось без ошибочных выводов и подходов.

РКИ «Инициатива во имя здоровья женщины» (WHI)

* N=27 000 в возрасте от 50 до 79 лет (средний возраст 63 года).

* 40 клинических центров США, период — 1993-1998 гг.

* Женщины с интактной маткой принимали 0.625 мг конского конъюгированного эстрогена (ККЭ) + 2.5 мг медроксипрогестерона ацетат (МПА) в сутки; пациентки после гистерэктомии — 0.625 мг ККЭ. Обе группы сравнивались с группой плацебо.

Было показано, что МГТ ↑риск ИБС, инсульта, венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) и рака молочной железы (РМЖ), что оказалось не совсем корректно.

Недочеты

* Возраст начала приема МГТ женщин-участниц варьировал в широком диапазоне.

* Использовались эквинные высокодозные эстрогены (выше риск дозозависимых негативных побочных эффектов) + гестаген со слабым андрогенным и глюкокортикоидным эффектом, стимулирующим пролиферацию эпителия молочных желез (МЖ).

Наблюдение за женщинами, принимавшими участие в WHI, продолжается по настоящее время.

Последствия WHI: сокращение применения МГТ у женщин ˃40 лет на 80% до 4,7% и повышение расходов на хронические заболевания у женщин (РМЖ, ИБС, рак толстой кишки, переломов) в возрасте 50 лет. Отказ от терапии эстрогенами после гистерэктомии привел к ↑показателей среди женщин в возрасте от 50 до 59 лет.

Основная цель МГТ

(международные протоколы)

Облегчение/устранение приливов или вазомоторных симптомов, купирование других менопаузальных расстройств, поддающихся терапии эстрогенами.

Проявления

* Приливы «HOT FLASHES» умеренные тяжелые (80% всех назначений).

* Вагинальная атрофия (топическая терапия эстрогенами).

* Расстройство сна (показаны хорошие результаты).

* Внезапно возникшая депрессия.

* Доказательства взаимосвязи суставных болей и потери памяти с менопаузой пока недостаточно сильные.

Cochrane Library

(2017 г.)

* МГТ не показана для первичной и вторичной профилактики ССЗ/деменции, а также предотвращения дисфункции у женщин в постменопаузе. В ряде случаев можно столкнуться с бо́льшими рисками при назначении МГТ определенным группам женщин с отягощенным соматическим анамнезом.

* МГТ считается эффективной для профилактики постменопаузального синдрома, но рекомендуется только тем женщинам, которым не подходят иные методы лечения остеопороза.

МГТ снижает частоту переломов шейки бедра (WHI)

При комбинированной МГТ (эстрогены+прогестин), на 5 случаев переломов шейки бедра (ШБ) на 10 000 человеко-лет меньше. Однако международным обществом менопаузы (IMS) применение МГТ для профилактики остеопороза пока не рассматривается.

Показания к МГТ

(NAMS, 2017 г.)

* Вазомоторные симптомы.

* Профилактика остеопороза.

* Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) или хирургическая менопауза.

* Урогенитальная атрофия (генитоуринарный синдром).

МГТ и профилактика остеопороза

(РОАГ, 2021 г.)

Рекомендуется назначение МГТ женщинам в пери- и постменопаузе для профилактики постменопаузального остеопороза (А1).

Основные показания

* Вазомоторные симптомы умеренной и тяжелой степени, существенно снижающих качество жизни.

* Генитоуринарный синдром (ГУМС), сексуальная дисфункция.

* Профилактика остеопороза.

* ПНЯ.

* Двусторонняя овариоэктомия.

Противопоказания для МГТ

РОАГ, 2021 г.

* Кровотечение из половых путей неясного генеза.

* Рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе)

* Диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (эндометрия, яичников, матки).

* Острые и хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации функциональных проб печени), в т.ч. злокачественные опухоли печени.

* Тромбозы (артериальные/венозные) и тромбоэмболии в настоящее время/анамнезе, в т.ч. глубоких вен, ТЭЛА, инфаркт миокарда, ишемические/геморрагические цереброваскулярные нарушения.

* Миома матки с субмикозным расположением узла (спорно, зависит от реакции миоматозных узлов на МГТ, возможно, на малых стандартных дозах не будет наблюдаться их роста).

* Полипы эндометрия (временно), после устранения полипа можно рассмотреть МГТ.

* Аллергия к компонентам МГТ, кожная порфирия.

* Прогестаген-зависимые новообразования (например, менингиома) — для гестагенов.

Не являются противопоказаниями к МГТ: миома матки, эндометриоз, артериальная гипертензия (АГ), избыточный вес и мигрень.

В состав МГТ входят несинтетические эстрогены, их эквивалентность несопоставима с эстрогенами, входящими в состав КОК.

NAMS

* Аномальные маточные кровотечения (АМК) из половых путей неясной этиологии.

* Тяжелое активное заболевание печени.

* РМЖ ЭР+, рак эндометрия (в анамнезе).

* Ишемическая болезнь сердца (ИБС).

* Инсульт.

* Деменция.

* Личная или семейная история ВТЭО (высокий риск).

* Поздняя кожная порфирия.

* Гипертриглицеридемия.

С осторожностью (под наблюдением): рост очагов эндометриоза/лейомиомы, возможно усиление мигренозных головных болей.

Приливы — основной менопаузальный синдром, нарушающий качество жизни

* Приливы начинаются как внезапное ощущение жара в груди/на лице, которое быстро становится генерализованным.

* Продолжительность 2-4 минуты.

* Часто сопровождаются обильным потоотделением, иногда — сердцебиением, ознобом, дрожью, чувством беспокойства.

* Частота вариабельна: от одного/двух раз в день — до одного раза в час.

* «Ночные» приливы.

Классификация приливов

1. Нет приливов.

2. Легкие — не мешают обычной активности.

3. Умеренные — несколько нарушают обычную ежедневную активность.

4. Тяжелые — настолько навязчивые, что нормальная активность невозможна.

Пункты 3 и 4 — показания для назначения МГТ.

N.B. Нет необходимости в подсчете приливов, важно понимать их влияние на повседневную активность.

Нарушения сна

* Женщины страдают нарушениями даже при отсутствии приливов.

* Распространенность проблем со сном составляет 32-40% в начале менопаузального перехода (МПП), увеличиваясь до 38-46% в конце МПП.

* Обструктивное апноэ во сне или «синдром беспокойных ног» — угроза для сердечно-сосудистой системы (ССС).

Нарушения сна не являются отдельным показанием для МГТ, но его качество необходимо активно уточнять у женщины. Пациентки не всегда осознают, что сон нарушается из-за дефицита эстрогенов.

Вагинальная сухость

* Распространенность сухости во влагалище составляет 3%, 4%, 21% и 47% женщин в репродуктивном возрасте, раннем периоде ММП, позднем периоде ММП и первые три года постменопаузы.

* Применяется терапия только топическими эстрогенами (ТЭ).

* Возможно одновременное применение с системной МГТ.

Сексуальная дисфункция

* Топические/системные препараты для МГТ обеспечивают эффективное лечение вагинальной атрофии и сексуальных проблем за счет увеличения смазки, усиления кровотока и повышения чувствительности.

* Не обнаружено какого-либо значительного влияния МГТ на либидо, возбуждение, частоту и выраженность оргазмов.

* Если необходима системная МГТ у женщин с низким либидо, предпочтительней использовать трансдермальные эстрогены (ТДЭ), поскольку пероральные эстрогены (ПЭ) усиливают синтез в печени глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что ↓уровень биологически активного тестостерона.

Депрессия

* В 8-летнем продольном исследовании диагноз депрессия встречался в 2.5 раза чаще в период ММП по сравнению с репродуктивным периодом.

* Распространенность тревожно-депрессивных расстройств в перименопаузе достигает 30-60%.

* Только каждый третий из опрошенных акушеров-гинекологов проводил скрининг на депрессию (опросники Бека, Гамильтона).

* Назначение МГТ, СИОЗС или их сочетание.

Суставные боли

* Встречаемость — 50-60%.

* Чаще у женщин, страдающих ожирением или депрессией.

* Неясно связана ли боль с дефицитом эстрогенов или ревматологической патологией.

* WHI показало: женщины с болью в суставах испытывали облегчение на фоне МГТ.

Основные принципы IMS по МГТ

* Назначение индивидуально подобранной МГТ, в т.ч. при необходимости препаратов андрогенов, может улучшить как сексуальность, так и общее качество жизни.

* МГТ должна быть индивидуализирована и адаптирована в зависимости от симптомов/необходимости профилактики, персонального и семейного анамнеза, результатов соответствующих исследований и ожиданий женщины.

* Не следует назначать МГТ при отсутствии четких показаний (значимых симптомов/физических последствий дефицита эстрогенов).

* Следует подбирать наименьшую эффективную дозу.

Минимально-эффективная доза эстрогена

Рекомендовано титрировать дозу препарата МГТ от самой низкой до наиболее эффективной дозы: меньше нежелательных реакций, риска ВТЭО и инсультов.

Корректировка дозы

* Начало МГТ с минимальных доз эстрогенов — до достижения эффекта. Осуществить легче при использовании топических средств.

* Если симптомы исчезли и нет нежелательных эффектов/побочных реакций, выбранный режим МГТ продолжается в течение нескольких лет.

* Через 3 года (между 3 и 5 годами) приема можно пересмотреть дозу для отмены МГТ или уменьшения дозы (зависит от возраста пациентки и тяжести менопаузальных симптомов).

* При принятии решения об отказе от дальнейшего приема МГТ, возможно постепенное уменьшение дозы.

Гипотеза «терапевтического окна»

Начало МГТ в возрасте до 60 лет или при длительности постменопаузы менее 10 лет — преимущества МГТ преобладают над потенциальными рисками.

Режимы МГТ

* Монотерапия эстрогенами — после гистерэктомии.

* Циклический — для менструирующих женщин или если не прошел год с момента последней естественной менструации.

* Непрерывный (год после наступления менопаузы).

Основные риски МГТ

Две большие группы: сердечно-сосудистые риски и онкологические заболевания.

Основные принципы IMS, касающиеся МГТ

Консультирование должно донести преимущества и риски МГТ в четких и понятных формулировках — например, в абсолютных цифрах, а не в процентных изменениях исходных данных, представленных в виде относительного риска (или в дополнение к ним). Это позволяет женщине и ее врачу принять обоснованное решение относительно МГТ. Полезна письменная информация по рискам/преимуществам МГТ и наглядные пособия, помогающие принять решение.

Консультирование по риску/пользе МГТ в абсолютных цифрах (MHRA)

Разработаны специальные листовки, в которых описаны конкретные цифры: насколько неблагоприятных событий в год увеличивается — например, риск РМЖ, инсультов, ВТЭО в зависимости от режимов терапии и возраста.

МГТ и тромбозы

* МГТ в целом без деления на возрастные группы и без учета форм препаратов эстрогенов повышает риск ВТЭО у женщин в постменопаузе.

* Максимальный риск в первый год приема, но не исчезнет в течение первых 5 лет наблюдения.

* В возрасте 50-59 лет риски ВТЭО составляли 4.7 и 1.3 дополнительных случая на 1000 женщин в течение 5 лет применения комбинированной и монотерапии эстрогенами соответственно.

* К дополнительным факторам, увеличивающим риски ВТЭО на фоне МГТ, относятся пожилой возраст, ожирение, наличие мутации V фактора Лейдена.

Путь доставки эстрогенов и тромбозы

* ТДЭ не увеличивают риски ВТЭО даже у женщин с мутациями Лейдена.

* Риск ВТЭО не увеличивается при использовании только ТДЭ или при их комбинации с прогестинами.

* Риск ВТЭО был дозозависимым: возрастал почти на 50% при монотерапии ПЭ, а также на фоне комбинированной пероральной МГТ.

МГТ и инсульт

Трансдермальные формы по сравнению ПЭ не увеличивали риск инсульта у женщин в постменопаузе (по данным популяционного исследования случай-контроль, включившее приблизительно 16 000 случаев инсульта и 60 000 здоровых женщин).

МГТ и артериальная гипертензия

* МГТ через 5.2 года (16 000 женщин) вызвало небольшое повышение систолического давления по сравнению с плацебо.

* Использование комбинированной МГТ эстрогенов с прогестинами или монотерапия не влияло на АД через 3 года использования у 875 здоровых женщин.

* МГТ не следует назначать исключительно для защиты ССС и профилактики АГ.

МГТ и РМЖ

Объединенная группа по изучению гормональных факторов РМЖ

* Эпидемическое исследование (наблюдательное).

* 1992-2018 гг. (58 исследований проанализированы ретроспективно).

* 108 647 женщин в постменопаузе, у которых развился РМЖ, из которых 55 575 использовали МГТ.

Было показано, что в 5-летнем диапазоне прием комбинированной МГТ был сопряжен с появлением 1-го дополнительного РМЖ на 75 женщин, монофазной МГТ — одного дополнительного РМЖ на 50 женщин. Наиболее безопасным явился режим монотерапии эстрогенами, ассоциировавшийся с увеличением риска РМЖ — 1 дополнительный РМЖ на 200 женщин. Удвоение рисков происходит при увеличении длительности приема МГТ с 5-ти до 10-ти лет.

Заявления профессиональных организаций (BMS, AMS, NAMS, IMS, RCOG)

Общая позиция: согласно полученным данным, на фоне МГТ риски РМЖ несколько выше, но у проведенных исследований имеются погрешности (не учитываются другие риски как в основной, так и в группах контроля).

По данным эпидемиологического анализа, опубликованного в «Lancet»

* Было показано, что вероятность заболеть РМЖ без МГТ составила 6.3% (3 женщины из 50), при применении МГТ, вероятно, заболеют 4 женщины из 50 (но 3 из них заболели бы и без МГТ) — увеличение заболеваемости на 1/3.

* Данное исследование эпидемиологическое, т.е. оценивает количество заболеваний, а не их исходы (вероятность умереть от сердечно-сосудистой патологии или остеопороза выше).

* Не учитываются преимущества МГТ (купирование симптомов менопаузы, ↑качества жизни, ↓рисков переломов).

Клинические рекомендации NICE (Национальный институт здоровья): «Преимущества от применения ЗГТ при менопаузе перевешивают ее риски».

РМЖ на фоне МГТ

Эпидемиологические исследования показали, что РМЖ у женщин, принимающих МГТ (монотерапия эстрогенами/комбинированный режим), имеют относительно благоприятный прогноз и лучшую выживаемость по сравнению с РМЖ, который развивается у женщин, не принимающих МГТ.

Увеличение рисков РМЖ при МГТ незначительно по сравнению с влиянием факторов образа жизни пациентки

По данным Британского общества по изучению рака (Cancer Resarch UK)

* Минимизация МГТ — предотвращение 1.400 случаев онкопатологии в год.

* Снижение массы тела может предотвратить 13.200 случаев.

* Отказ от курения — 22.000 случаев.

Однако Комитет по оценке фармаконадзорных рисков на территории Евросоюза дал следующее заключение: необходимо внести корректировки во все протоколы и указывать данные касательно существующих рисков. В свою очередь, объединенная группа по изучению гормональных факторов риска РМЖ (BMS, IMS, EMAS, AMS и RCOG (май, 2020 г.)отметила, что помимо рисков женщина должна понимать и пользу МГТ (мета-анализ CGHFBC), а при оценке рисков необходимо учитывать и другие исследования, указывающие на крайне низкий риск РМЖ при использовании микронизированного прогестерона в МГТ по сравнению с другими гестагенами

Типы прогестинов и РМЖ

Исследование Е3N (Франция, 8.1 год наблюдения в постменопаузе, 80 377 женщин, 2354 случаев РМЖ)

* Эстроген и микронизированный прогестерон — риски практически не превышаются.

* Эстроген и дидрогестерон: почти на 70% ↑риски РМЖ, что определяется синтетическим гестагеновым компонентом.

* Эстроген и другие синтетические прогестины.

Расхожее мнение: андрогенная активность метаболитов прогестинов определяет риск РМЖ. Ни один из прогестинов, используемых в составе МГТ, не обладал ни преимуществами, ни недостатками в зависимости от андрогенной активности в отношении повышения риска РМЖ.

Продолжение исследования «Инициатива во имя здоровья женщины»

27 347 женщин в постменопаузе (принимали МГТ 1993-97 гг.) — 20-летние средние кумулятивные данные о заболеваемости и смертности от РМЖ

* Монотерапия ККЭ по сравнению с плацебо среди женщин с предшествующей гистерэктомией была связана со снижением ежегодной заболеваемости РМЖ и более низкой ежегодной смертностью от РМЖ.

* ККЭ+МПА ассоциировалось с более высокой ежегодной заболеваемостью РМЖ и отсутствием различий по ежегодной смертности от РМЖ (в сравнении с плацебо), т.е. прогностически более благоприятно.

Информированное согласие (вывод экспертов объединенной группы, май 2020 г.)

* Риск РМЖ следует рассматривать в контексте общих преимуществ и рисков, связанных с приемом МГТ, включая купирование менопаузальных симптомов, улучшение качества жизни, долгосрочное воздействие на костную систему и ССЗ.

* Решение о приеме, дозировке и продолжительности использования МГТ следует принимать в индивидуальном порядке после обсуждения преимуществ/рисков с женщиной, чтобы помочь ей сделать осознанный выбор в отношении своего здоровья.

МГТ и РМЖ у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2

* Для женщин-носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 рекомендуется двусторонняя сальпингоовариоэктомия в возрасте 35-40 и 40-45 лет соответственно.

* Для носителей мутаций BRCA1 использование МГТ не увеличивает частоту РМЖ.

* По носителям BRCA2 данные ограничены.

По данным ограниченных наблюдательных исследований BRCA-положительные женщины, по-видимому, получают аналогичные преимущества от приема МГТ до возраста естественной менопаузы с минимальным/нулевым повышенным риском РМЖ.

МГТ и рак яичников (РЯ)

* Существенно не увеличивает риска РЯ.

* Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований, в т.ч. 21 488 женщин в постменопаузе с РЯ, свидетельствует о том, что при использовании МГТ существует небольшой избыточный риск РЯ. Риск РЯ был выше у женщин на МГТ, чем у тех, кто никогда не принимал МГТ.

* Риск РЯ был одинаковым для монотерапии эстрогеном или эстроген-гестагенами с различным ИМТ.

* 5 лет использования МГТ у женщин в возрасте от 50 до 54 лет приведет к одному дополнительному случаю РЯ на 1000 пользователей и одной смерти от РЯ на 1700 пользователей.

МГТ и рак эндометрия (РЭ)

* Монотерапия эстрогенами у женщин с интактной маткой ↑риск гиперплазии и РЭ, который зависит от дозы эстрогена и продолжительности приема (в среднем — в 10-13 раз).

* Использование гестагенов для защиты эндометрия ↓уровень риска РЭ среди женщин, использующих МГТ до уровня популяционного.

N.B. Прогестины не применяются для защиты МЖ (несколько повышают риск РМЖ).

Гестагены в МГТ

* Использование микронизированного прогестерона и дидрогестерона могут быть связаны с меньшими рисками, чем МПА, прием которого ассоциируется с повышенным риском РМЖ, возможно, ИБС и неблагоприятным изменением липидного профиля.

* Схемы: в циклическом режиме — последние 12 дней месяца по 200 мг/сут., непрерывном — 100 мг/сут. микронизированного прогестерона.

N.B. Некоторые женщины плохо переносят прогестины из-за их седативного действия, влияния на психоэмоциональную сферу, склонность к депрессивным состояниям и др.

Внутриматочная левоноргестрел-содержащая система (ЛНГ-ВМС) и МГТ

* При непереносимости пероральных прогестинов и ожидаемом сроке приема ˃3-х лет, можно рассмотреть ЛНГ-ВМС.

* ЛНГ-ВМС обеспечивают очень высокие внутриматочные, но низкие системные концентрации ЛНГ — почти у всех женщин развивается атрофия эндометрия.

* ЛНГ-ВМС — привлекательный вариант для женщин в перименопаузе, которые нуждаются в контрацепции, обильно менструируют, либо имеет место и то, и другое.

* Обсервационное исследование в Финляндии показало, что, когда ЛНГ-ВМС использовался для защиты от гиперплазии эндометрия в период менопаузы, возрастал риск РМЖ независимо от приема эстрогенов. Исследование, возможно, не оценивало другие факторы риска РМЖ в постменопаузе (например, ожирение).

На фоне ЛНГ доза эстрогенов определяется тем, насколько купируются проявления эстрогендефицита.

Гендерные аспекты COVID-19: только факты

* Инфицирование SARS-CoV-2 мужчин происходит несколько чаще (58.1%), чем женщин (48.9%).

* Летальность выше среди мужчин, чем среди женщин (63.8% vs 36.2%).

* Летальность при COVID-19 ниже у женщин, чем у мужчин: на 72% — в репродуктивном возрасте, 49.6% — в постменопаузальном периоде.

* Риск летального исхода для женщин старше 50 лет, получающих МГТ, снижается по сравнению с женщинами, не получающими МГТ.

* Менопауза — независимый фактор риска для пациенток с COVID-19.

При COVID-19 рекомендуется продолжить прием МГТ (предпочтительны трансдермальные формы), за исключением тяжелых форм заболевания.

Предложения по использованию МГТ в период пандемии COVID-19:

— у здоровых женщин с недавно наступившей менопаузой (при отсутствии противопоказаний) в сочетании с циклическим приёмом прогестерона;

— рассматривать как часть комплексного лечения новой коронавирусной инфекции (КВИ) в постменопаузе у женщин, ранее не принимавших МГТ.

Трансдермальные эстрогены и COVID-19

Зарегистрировано исследование по оценке способности ТДЭ, используемых в течение 7 дней у женщин с COVID-19 снижения тяжести течения заболевания по сравнению со стандартным лечением. Подход: опрос участниц 6 раз в течение 45 дней. Оценка: госпитализация, перевод в ОРИТ, перевод на ИВЛ, смертность.

Профессиональными организациями/сообществами, в т.ч. и РФ, в области МГТ отдается предпочтение ТДЭ в связи самыми низкими у них рисками ВТЭО (отсутствует первичный метаболизм в печени и минимальное влияние на гепатобилиарную систему).

Трансдермальные формы эстрогенов

Являются препаратами выбора при:

— гипертриглицеридемии;

— заболеваниях желчного пузыря;

— подтвержденных тромбофилиях (с или без личной истории ВТЭО);

— мигрень с аурой.

Различия между пероральными эстрогенами и трасдермальными эстрогенами

* ПЭ оказывают более благоприятное влияние на липидные профили (↑ЛПВП, ↑ЛПНП), но нет клинических доказательств, что это приводит к преимуществам в долгосрочной перспективе.

* ПЭ связаны с ↑уровня триглицеридов с клиническими последствиями.

* ПЭ также увеличивают кортизол-связывающий глобулин, приводя к ↑уровня общего сывороточного глобулина.

Необходимо учитывать при назначении

* Прием противосудорожных препаратов (карбамазепин) — отдавать предпочтение ТДЭ (ПЭ изменяют метаболизм карбамазепина).

* Прием L-тироксина (эстрогены ↑синтез тироксинсвязывающего глобулина, что ↓биодоступность Т4) — доза L-тироксина пересматривается.

* Прием алкоголя: ↓клиренс эстрогенов.

Пероральное применение эстрогенов — наиболее привычная для пациентов форма приема препаратов

* Величина пресистемной элиминации достигает 90-95%. После перорального приема концентрация 17-β эстрадиола в портальной вене (т.е. до прохождения в печени) в 3-4 раза выше, чем в циркулирующей крови.

* Биодоступность оральных форм эстрогенов в среднем — 3%.

Трансдермальное введение эстрогенов — самый безопасный путь

* Первичное прохождение через печень отсутствует.

* Фармакокинетика эстрогенов связана с депонированием в подкожно-жировой клетчатке, проградиентным высвобождением → достигается ровный стабильный эффект без скачков → минимальное влияние на гемостаз.

*В кровь всасывается сразу активное действующее вещество — эстрадиол (биодоступность — 82%).

Формирование нефизиологического соотношения эстрадиола и эстрона при использовании оральной формы эстрогена

Было показано, что отсутствие прохождения через печень и метаболизма в кишечнике обеспечивают трансдермальной форме эстрадиола близкое к физиологическому соотношение метаболитов + высокий уровень безопасности. Повышение уровня эстрона ↑риск развития РМЖ и РЭ.

Сравнение разных форм ТДЭ показало, что применение трансдермального геля обеспечивает стабильную плазменную концентрацию эстрадиола, сводя к минимуму риск нежелательных реакций.

Сравнительная эффективность и безопасность трансдермальных препаратов эстрадиола при лечении вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе: мета-анализ непрямых сравнений (NAMS)

Мета-анализ 5 РКИ (6 публикаций), в которые вошли женщины с вазомоторными менопаузальными симптомами, получавшими различные формы эстрадиол-содержащих продуктов (гели/спреи) или плацебо в течение не менее 12 недель.

Гель 0.1% vs гель 0.6%

* Показатели эффективности эстрадиола в виде геля 0.1% в дозе 0.5 мг аналогичны таковым для геля 0.06% в дозах 0.75 мг и 1.5 мг.

* Эстрадиол в виде 0.1% геля демонстрировал статистически значимое уменьшение частоты вазомоторных симптомов ко 2-5 неделе, в виде геля 0.06% — только через 6-9 недель.

МГТ и эндометриоз

Рекомендуется назначение монотерапии эстрогенами в непрерывном режиме женщинам с удаленной маткой вне зависимости от фазы климактерия для лечения климактерических симптомов и/или профилактики остеопороза (С5).

Комментарий

Необходимо учитывать показания к гистерэктомии, объем операции (тотальная/субтотальная). Монотерапия эстрогенами показана только при тотальной гистерэктомии. При высокой надвлагалищной ампутации матки и пациенткам с распространенным наружным генитальным эндометриозом в анамнезе, показано назначение комбинированной МГТ.

Используются препараты, содержащие 17-β эстриол и его эфиры (эстрадиола гемигидрат, эстрадиола валерат). Пути введения: пероральный, трансдермальный (накожно — гели/пластыри) в непрерывном режиме.

Эндометриоз и МГТ (мета-анализ, 2019 г.)

* Нет данных высокого качества: из-за отсутствия качественных исследований остается неясным как консультировать женщин с эндометриозом в анамнезе.

* Абсолютный риск рецидива заболевания и злокачественной трансформации невозможно определить количественно и влияние МГТ на эти результаты неизвестно. Необходимы крупные РКИ/наблюдательные исследования.

*Эндометриоз, являясь заболеванием фертильного возраста, регистрируется у 2.2% женщин в постменопаузе.

* Некоторые данные свидетельствуют о том, что женщинам не следует отказывать в МГТ из-за эндометриоза в анамнезе. Требуется тщательное консультирование по преимуществам/рискам и участие пациентки в принятии терапевтического решения.

* Основываясь на доказательствах низкого качества и по литературным данным, авторы рекомендуют отдавать предпочтение комбинированной МГТ, избегая монотерапии эстрогенами или тиболона.

Миома и МГТ

* В одной из работ был показан несколько более интенсивный, но клинически незначимый рост миоматозных узлов (МУ) при применении трансдермальных форм эстрадиола и МПА, что может быть связано с более высокой биодоступностью ТДЭ или выраженными пролиферативными эффектами МПА.

* Женщин с лейомиомами матки, получающих МГТ, следует периодически обследовать и искать альтернативные пути лечения менопаузальных расстройств в случае быстрого увеличения МУ.

* Рекомендуется использовать для МГТ минимально эффективную дозу прогестина.

Клинические рекомендации РОАГ (2021 г.)

Назначение МГТ возможно при наличии миомы матки не более 2-3 см узлов (с межмышечным/субсерозным расположением) диаметром не более 3 см при условии проведения УЗИ матки и придатков не реже 1-го раза в шесть месяцев на фоне МГТ. При росте количества и изменении структуры узлов, МГТ следует отменить.

Клинические исследования (КИ) по влиянию МГТ на миомы в постменопаузе

* Несколько проспективных КИ показали, что рост узлов достигает пика первые два года применения, затем после 3-го года замедляется.

* Было показано, что трансдермальный эстроген и высокие дозы (5 мг) МПА могут увеличить риск роста МУ. Следовательно, если МГТ включает прогестин, используется минимально эффективная доза во избежание роста МУ.

* При старте МГТ, женщины с миомой матки должны проходить УЗИ каждые три месяца, если отмечается рост размера МУ, МГТ следует прекратить.

* Женщинам после гистерэктомии в связи с миомой матки гестагенный компонент не добавляется. Используется только в случае эндометриоза.

Мониторинг на фоне МГТ

(РОАГ, 2021 г.)

Рекомендуется мониторирование эффективности лечения и выявления нежелательных эффектов на фоне МГТ через 1-2 месяца после начала лечения, затем — каждые шесть месяцев, далее — 1 раз в год (С5).

* УЗИ матки и придатков не реже 1-го раза в год, для пациенток с миомой матки — 1 раз в шесть месяцев.

* Рентгеновская маммография в 2-х проекциях в возрасте после 40 лет, УЗИ МЖ — до 40 лет → с оценкой по шкале BI-RADS ежегодно.

* ОАК, определение биохимических показателей (глюкоза крови, гликированный гемоглобин, общий белок, билирубин и его фракции, липидограмма), ТТГ.

* По показаниям: коагулограмма и Д-димер, 25-ОН витамина D, определение тромбофилических мутаций, ДЭРА поясничного отдела позвоночника и шейки бедра.

Мониторинг эндометрия

* При АМК у женщин в постменопаузе, перед началом МГТ — биопсия эндометрия.

* В пременопаузе нерегулярные менструации распространены, поэтому рутинная биопсия эндометрия обычно не требуется (если кровотечения необильные).

* Периодически в течение первых 6-ти месяцев приема МГТ возможны кровянистые выделения из половых путей.

* При продолжающихся кровотечениях ˃6-ти месяцев или обильных кровотечениях (˃7-8 дней и объеме ˃80 мл) — биопсия эндометрия.

УЗИ при мониторинге

* ТV-УЗИ не исключает и не подтверждает с высокой степенью надежности гиперплазию эндометрия/РЭ (в пре- и постменопаузе) у женщин, использующих МГТ.

* Минимальная толщина эндометрия по ТV-УЗИ, указывающая на высокую степень вероятности гиперплазии эндометрия/РЭ, не установлена.

* Биопсия эндометрия — золотой стандарт для исключения гиперплазии эндометрия/РЭ.

* При АМК у женщин, принимающих МГТ в циклическом режиме, ТV-УЗИ проводится в начале цикла.

* При длительном АМК, требуется биопсия эндометрия вне зависимости от результатов ТV-УЗИ.

Длительность МГТ

* Ранее некоторые эксперты советовали ограничить использование МГТ 5-тью годами (сегодня — наиболее безопасный вариант).

* Приливы могут длиться намного дольше, поэтому можно рассмотреть более длительное назначение МГТ женщинам, страдающим от менопаузальных симптомов.

* Для женщин, выбирающим длительное использование МГТ (˃5 лет или старше 60 лет), доза эстрогена должна быть минимальной, затем предпринимаются попытки отмены МГТ. При таком подходе выше риски (например, риск РМЖ удваивается), МГТ продолжается под мониторингом.

* Обсервационные исследования показывают, что 40-45% женщин, начинающих МГТ, завершают ее в течение года, 65-75% — двух лет.

Не стоит боятся МГТ

* Чаще МГТ необходима относительно молодым женщинам в возрасте 40-50 лет, страдающим от менопаузальных расстройств.

* Абсолютный риск осложнений для здоровых молодых женщин, принимающих МГТ в течение 5-ти лет, очень низок, особенно при использовании трансдермальных форм — например, эстрадиола в виде 0.1% геля.

* Гипотетическая (пока) защита от тяжелого течения новой КВИ.

Вопросы

Как реагирует мигрень на эстрогены и прогестины при МГТ? Рекомендуемая схема приема?

Наиболее оптимально: трансдермальные формы эстрогенов ежедневно в дозе 0.5-1 г Дивигеля в сочетании с ЛНГ-ВМС (Мирена^®).

Является ли противопоказанием двукратная отслойка плаценты в анамнезе для МГТ? Необходимо ли дообследование с последующим назначением МГТ.

Нет, не является. При отслойке плаценты до 34 недель гестации и завершении беременности преждевременными родами, целесообразно обследовать пациентку на врожденные генетические тромбофилии и АФС. Трансдермальные формы эстрогенов обходят потенциальные риски, связанные с ВТЭО, являясь наиболее безопасным подходом для женщин с отягощенным анамнезом.

Противопоказаны ли ТДЭ при тромбоэмболии глубоких вен нижних конечностей в анамнезе?

Согласно КР РФ, при наличии тромбозов/глубоких тромбозов — использование только по жизненным показаниям. При индивидуальной оценке всех факторов риска (ожирение, курение, длительная иммобилизация) вопрос обсуждаемый и, возможно, применение МГТ коротким курсом, но такой подход не регламентирован документами (юридически врач не защищен).

Женщине 75 лет, менопауза с 55 лет, крауроз вульвы, приливы сохраняются. Тактика?

«Окно терапевтического» воздействия закрыто. Любое начало даже самого безопасного варианта МГТ сопряжено с высокими рисками. При продолжении приливов, рекомендуется использование СИОЗС. Возможны хорошие результаты при приеме информированного плацебо (пациентка инициатор) — например, использование коротким курсом фитоэстрогенов.

Местная терапия при урогенитальной сухости?

Используется местно эстриол (суппозитории, гель). NAMS в 2020 г. выпустило протокол по ГУМС, допускающих использование топических средств с эстриолом даже у женщин, перенесших РМЖ. Препараты с пребиотиками и МК, лубриканты и смазки не приводят к улучшению симптомов ГУМС.

41 год, приливы, аменорея в течение полугода. Курение — по 15-20 сигарет в день. Тромбофилический семейный анамнез: у отца ОНМК в возрасте 38 лет. Возможно ли назначение МГТ?

Имеет место ПНЯ. Курение — самостоятельный фактор высокого риска. Потенцирование эффектов не ожидается. Назначение ЗГТ показано — до возраста естественной менопаузы для ↓риска ИБС, инсульта, деменции и остеопороза. Предпочтение отдается трансдермальным формам эстрогенов (наиболее безопасные). При отсутствии терапии, риски выше.

45 лет, в течение года нерегулярные менструации, появились приливы и боли в тазобедренных суставах. Врачом прописана Клайра®. На фоне приема приливы сохраняются. Тактика?

После 40 лет первой линией контрацепции не являются КОКи. Клайра® не предназначена для купирования приливов, хотя КОКи могут маскировать вазомоторные симптомы. При длительном и успешном приеме КОК, трудно сориентироваться о наступлении времени перехода на МГТ. Нерегулярные менструации/укорочение цикла не является показанием для МГТ (характерно для ММП). Пациентке показана МГТ. Рекомендуется ЛНГ-ВМС (Мирена®) + трансдермальные формы эстрогенов. Боли в тазобедренных суставах могут быть проявлением эстрогенодефицита, если они не устраняться на фоне МГТ, необходимо обратиться к профильным специалистам.

Период пременопаузы, менструации нерегулярные, приливы снижают качество жизни. Показано начало с циклической МГТ или можно сразу перейти на непрерывный режим МГТ?

Начало с циклической МГТ. Непрерывный режим назначается через год после последней самостоятельной менструации.

Женщина принимает метипред 4 мг/сут. по поводу аутоиммунного заболевания. Возможно ли назначение МГТ?

Да.

При МГТ микронизированный прогестерон лучше принимать per os или интравагинально?

Сопоставима эффективность обоих подходов. При приеме per os микронизированный прогестерон, оказывает больше системного воздействия. Интравагинально использование снижает приверженность к терапии. Необходимо обсудить все нюансы с женщиной.

Пациентке 56 лет. Непрерывная МГТ Фемостон — мини в течение 1-го года. Периодически отмечаются скудные мажущие выделения из половых путей. Онкоцитология — в норме. По УЗИ органы малого таза — без особенностей. Пайпель-биопсия — атрофический эндометрий. Тактика?

Нередко в своей практике сталкиваюсь с АМК на Фемостоне. МГТ целесообразно продолжить. Необходимо проанализировать ситуацию в целом. Возможно, имеются проблемы с ЖКТ (воспаление, СРК) и плохое усвоение — ограничение для приема пероральных форм МГТ. При приеме каких-то лекарственных препаратов параллельно с МГТ, может иметь место нарушение их взаимодействия. Если причина не найдена, вероятно, дозировка недостаточная и следует поменять вид терапии.

Препарат Тиболон. Преимущества и недостатки?

Оказывает положительное влияние при сексуальной дисфункции, способствует эффективному восстановлению минеральной плотности костей. Ограничено применение препарата при ССЗ/ИБС (за счет андрогенной активности). Не одобрен FDA для применения на территории США, но в Европе и РФ разрешен для использования.

Допустимо ли использование МГТ после гистероскопии с подтвержденной гиперплазией эндометрия?

При простой гиперплазии без атипии, да.

Допустимая толщина эндометрия на МГТ?

Согласно КР, у женщины в пременопаузе — до 6-7 мм, постменопаузе — всегда 4-5 мм (в зависимости от возраста женщины).

Гемангиома почки. Допустимо ли назначение МГТ?

Да. Гемангиома почки не относится к эстроген-зависимым опухолям.

Метаболический синдром или диабет 2-го типа. Предпочтительный вариант МГТ?

Трансдермальные формы.

Как лучше переходить с циклической МГТ на непрерывную?

По достижении возраста естественной менопаузы, можно сразу переходить на непрерывный режим (монофазные препараты) без перерыва.