К. Р. Бондаренко

Документальная база

* КР «Выкидыш», 2021 (РФ).

* КР «Привычный выкидыш», 2021 г: находится на стадии проекта протокола (РОАГ).

* Протоколы ESHRE.

* Протоколы Американского Общества Репродуктивной Медицины.

* Королевское Общество Акушеров-гинекологов (РФ).

* Гайдлайны отдельных развитых стран.

Статистика

* Самопроизвольный (спонтанный) выкидыш (СВ) — 15% среди всех женщин репродуктивного возраста.

* Привычный выкидыш (2 и > потери подряд) — 5%.

* Привычный выкидыш (3 и > потери подряд) — 0,5-1%.

Привычное невынашивание беременности (ПНБ)

* ASRM: «2 и > потерь беременности (ПБ) подряд» (беременность, подтверждённая УЗИ или гистологически).

* ESHRE: «2 и > ПБ» (включая биохимическую, беременность неясной\локализации, но исключая эктопическую и трофобластическую болезнь).

* RCOG: «3 и > ПБ подряд, включая биохимическую беременность».

* DGGG / OEGGG / SGGG: «≥3 последовательных ПБ».

* Проект протокола, РФ: наличие у женщины 2 и > клинических ПБ в сроках до 22 нед.

Факторы риска

Факторы, связанные с ранней ПБ

* Инфекции у матери.

* Препараты с тератогенными эффектами.

* Ожирение.

* Аномалии внутренних половых органов (п/о).

* Миома матки, операции на шейке матке.

* Профессиональные вредности.

* Дефицит фолиевой кислоты.

* Употребление алкоголя, кокаина, курение.

* Кофе свыше 4-5 чашек в день.

* Возраст матери.

* Лихорадка: температура тела более 37,3^оС.

* АФС.

* СПКЯ.

* СД.

* Заболевания щитовидной железы.

* Травма плода (инвазивные процедуры).

* Целиакия.

* Предыдущие ПБ.

Факторы, ошибочно ассоциируемые с ранней ПБ

* Авиаперелеты.

* Тупая травма живота.

* Использование контрацептивов.

* Физическая активность.

* Вакцинация от ВПЧ.

* Сексуальная активность.

* Стресс.

* Предыдущие аборты по желанию женщины в I тр.

(!) Гиподинамия вредна при беременности!

Материнский возраст — немодифицируемый фактор

Возрастная группа (годы)/% СВ:

20-24 — 11%.

25-29 — 12%.

30-34 — 15%.

35-39 — 25%.

40-44 — 51%.

(!) Важно устранять ятрогенные причины отсрочки возможности забеременеть у женщины/пары, например: запрет на беременность при наличии нарушений флоры или условно-патогенных микроорганизмов (у/п-м/о) в п/о пациентки.

Вероятность повторного выкидыша (ПВ) в зависимости от возраста матери и числа предыдущих выкидышей (N. Andersen A. M., et al., 2000)

25-29 лет:

1 выкидыш: 15%;

2 выкидыша: 22-24%;

>3 выкидышей: 40-42%.

30-34 года:

1 выкидыш: 16-18%;

2 выкидыша: 23-26%;

>3 выкидышей: 38-40%.

35-39 лет

1 выкидыш: 21-23%;

2 выкидыша: 25-30%;

>3 выкидышей: 40-45%.

40-44 года

1 выкидыш: 40%;

2 выкидыша: 40-44%;

>3 выкидышей: 60-65%.

(!) Обследование и тактика наблюдения за женщинами с единственным спонтанным выкидышем в ранние сроки в анамнезе почти не отличается от традиционной, необходимой для женщин без репродуктивных потерь.

СПКЯ

СПКЯ — независимый фактор ранних репродуктивных потерь

Частота выкидышей у женщин с СПКЯ может достигать 20-40%. Механизм ПБ в ранние сроки при СПКЯ неизвестен, но может быть связан с

инсулинорезистентностью (ИР). Эндокринные нарушения при СПКЯ могут вызывать раннюю или позднюю овуляцию, недостаточную восприимчивость эндометрия и нарушения в синтезе / секреции / действии простагландинов и факторов роста / цитокинов яичника.

ИР, диабетическая эмбриопатия и ранние ПБ

Основа нарушений — индукция высоких уровней окислительного стресса, что приводит к нарушению регуляции экспрессии генов (эпигенетические изменения) и избыточному апоптозу в развивающихся органах. Анеуплоидия, по-видимому, не является фактором НБ, поскольку частота обнаружения анэуплоидных эмбрионов не различается у женщин с СД и здоровых. Риск врожденных пороков развития (ВПР) (диабетическая эмбриопатия) у женщин с гипергликемией в 2-4 раза выше и напрямую коррелирует со степенью гипергликемии в периконцепционном периоде.

Метаболизм Мио- и Д-хиро-инозитола регулируется потребностями тканей

Мио-инозитол и Д-хиро-инозитол — это 2 стереоизомера инозитола, являются вторичными мессенджерами инсулина, концентрация которых регулируется организмом через фермент эпимеразу (которая, в свою очередь, зависит от уровня инсулина). В норме соотношение Мио- и Д-хиро-инозитола = 99%/1%. При СПКЯ + ИР + компенсаторной гиперинсулинемии это соотношение смещается в сторону Д-хиро-инозитола.

Биологические функции Мио-инозитола

* Стимуляция поглощения глюкозы (расходование энергии) → мозг, сердечная мышца.

* Т. о. — метаболизм глюкозы, что важно при СПКЯ и ИР.

* В яичниках: утилизация глюкозы, мессенджер ФСГ.

Биологические функции Д-хиро-инозитола

* Стимуляция синтеза гликогена (запасание энергии) → жировая ткань, печень, мышцы.

* В яичниках: инсулин-зависимый синтез тестостерона.

(!) Т. о. при СПКЯ необходимо быть крайне внимательным при назначении инозитола (соотношения стереоизомеров) в комплексную терапию. Правильное соотношение Мио- и Д-хиро-инозитола в препаратах = 40 : 1. Нельзя начинать терапию с Д-хиро-стереоизомера.

СПКЯ — модификация образа жизни

* Важно: здоровый образ жизни — правильное питание + регулярная физическая активность.

* Потеря веса на 5-10% за 6 месяцев у лиц с избыточной массой тела считается успешным снижением веса и может привести к восстановлению овуляторных циклов.

* Старше 37 лет — не более 3 месяцев для снижения веса (или одновременно в процессе зачатия).

Ожирение/избыточный вес и беременность при СПКЯ

2 РКИ: частота овуляции и живорождения у женщин с СПКЯ:

* Женщины с ожирением без 16-недельного приема КОК vs принимающие КОК: различия не выявлены.

* Женщины с модификацией образа жизни и лекарственными препаратами (до 6,5% потеря веса) vs без предварительного снижения веса: частота овуляции 62% и 45%, частота живорождения 25% и 10,2% соответственно.

(!) KOK при СПКЯ не увеличивают частоту овуляции и живорождения.

Медикаментозное лечение ИР при СПКЯ — метформин

* Побочные эффекты (п/э) метформина дозо-зависимы и связаны с нарушением функции ЖКТ (диарея, тошнота или рвота, метеоризм, расстройство желудка и дискомфорт в животе).

* Для минимизации п/э необходимо стартовать с низкой дозы, с шагом

500 мг 1-2 р/нед и использовать препараты с пролонгированным высвобождением.

* Длительное использование метформина считается безопасным.

* (!) Метформин также снижает всасывание вит. В₁₂ в кишечнике на 30% и его концентрацию в сыворотке у 5-10%, и в редких случаях вызывает мегалобластную анемию. При приёме метформина рекомендован мониторинг В₁₂ и клинический анализ крови, это особенно важно при планировании беременности, поскольку этот витамин играет значительную роль в развитии нервной системы плода и профилактики расстройств аутистического характера у ребенка в будущем.

* Meтформин противопоказан к применению при беременности.

Инозитол (метформин) в международных КР

4.7. Инозитол — клиническая потребность альтернативного лечения ИР в связи с п/э метформина (2017 г).

* «…Инозитол действует как вторичный мессенджер и доказано играет важную роль при передачи сигналов от инсулиновых рецепторов».

* «…В недавних систематических обзорах продемонстрировано, что инозитол положительно влияет на овуляцию и МЦ у пациенток с СПКЯ».

* «…Инозитол (в любых формах) должен рассматриваться как терапия с имеющимися свидетельствами эффективности и назначаться после консультации с врачом».

Эффективность мио-инозитола в качестве инсулин-сенситайзера сопоставима с лекарственным средством (ЛС)

Метанализ 6 РКИ (1994-2017 гг; 355 пациенток) по оценке эффективности и безопасности применения метформина и мио-инозитола в лечении пациенток с СПКЯ в прямых сравнительных исследованиях.

Продемонстрировано:

1. Мио-инозитол так же эффективно, как и метформин, влияет на:

* уровень инсулина натощак (SMD = 0,08 pU/ml, 95% CI: -0,31-0,46, р=.697);

* индекс НОМА (SMD = 0,17, 95% CI: -0,53-0,88, р=.635);

* тестостерон (SMD = -0,01, 95% CI: -0,24-0,21, р=.922);

* уровень ГСПГ (SMD = -0,50 nmol/1, 95% CI: -1,39-0,38, р=.263);

* индекс массы тела (BMI) (SMD = -0,22, 95% CI: -0,60-0,16, р=.265).

2. Риск развития п/э (ЖКТ) значительно выше у пациенток, получавших метформин (RR =5,17, 95% CI: 2,91-9.17, р<.001).

Мета-анализы Cohrane: Инозитол и СВ у женщин с СПКЯ

* В группе плацебо частота выкидыша — 9%, мио-инозитола — 2-8%.

Неиспользованные возможности коррекции эндокринно-метаболических нарушений при СПКЯ

Влияние приема Фертина® на композиционный состав тела пациенток без «истинного» ожирения.

* Снижение объема висцерального жира подтверждали с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.

* У 2/3 пациенток с нормальным ИМТ при СПКЯ выявлено «скрытое» ожирение. Через 6 месяцев приема его частота уменьшилась в 2 раза (64,7% vs 39%).

* Вывод: применение негормонального нутриентного комплекса Фертина® является эффективным методом коррекции гормонально-метаболических параметров, композиционного состава тела, нарушений МЦ и овуляторной дисфункции.

Схемы приема мио-инозитола 1000 мг и L-метилфолат кальция (метафолин) 100 мкг (Фертгифолин)

Подготовка к беременности:

* 4 пакетика-саше/сут: 2 — утром и 2 — вечером;

* сут. доза: 4000 мг мио-инозитола, 400 мкг метафолина;

* длительность курса: от 3-х мес.

Подготовка к ЭКО:

* 4 пакетика-саше/сут: 2 — утром и 2 — вечером;

* сут. доза: 4000 мг мио-инозитола, 400 мкг метафолина;

* курс: за 3 мес. до и во время стимуляции овуляции.

В комплексном лечении СПКЯ / при функциональных нарушениях МЦ:

* 2-4 пакетика-саше/сут.;

* 2000-4000 мг мио-инозитола 200-400 мкг метафолина /сут.;

* курс: 6 мес.

Способ приема: содержимое 2 пакетиков-саше растворить в 200 мл воды комнатной t^o, размешать, принимать во время еды.

Протокол индукции овуляции:

* с 5-го дня МЦ летрозол в маленьких дозах — по 2,5 мг 1 р/д — 5 дней;

* через 5 дней после приема последней таблетки — УЗИ + фолликулометрия.

Выбор летрозола против кломифена цитрата (КЦ) обусловлен тем, что применение этого протокола в 1,5 раза чаще приводит к живорождению. Кроме того, на летрозоле наблюдается, как правило, монофолликулярный рост — профилактика многоплодной беременности и ее осложнений (что часто наблюдается на фоне КЦ). Применение летрозола требует информированного согласия пациентки.

Bed-rest режим для профилактики раннего выкидыша (2005 г.)

Существует недостаточно доказательств, подтверждающих необходимость постельного режима для предотвращения выкидышей у женщин с живым плодом и вагинальным кровотечением в первой половине беременности.

Препараты, расслабляющие миометрий (2005 г.)

Существует недостаточно доказательств в поддержку использования токолитиков и спазмолитиков для «лечения тонуса матки» у женщин с угрозой раннего выкидыша.

Хромосомные мутации

Мета-анализ 2020 года

* Анализ 55 исследований, опубликованных с 2000 г: изучение структурных и других клинически значимых хромосомных аномалий, обнаруженных с помощью обычного кариотипирования, сравнительного анализа геномных массивов, гибридизацией (aCGH), массива однонуклеотидного полиморфизма (SNP), флуоресцентной гибридизации in-situ (FISH).

* Распространённость хромосомных аномалий составила 48% (95% ДИ 39-57).

* Процент выявленных аномалий не отличался у женщин со СВ — 46% (95% ДИ 39-53) или ПВ — 46% (95% ДИ 39-52).

* Ввиду высокой распространенности хромосомных аномалий в ткани при ПБ и низкой вероятности повторения той же хромосомной аберрации был сделан вывод, что обнаружение специфических хромосомных аномалий в ткани при ПБ не имеет клинической пользы.

* Не рекомендуется рутинное тестирование ткани при ПБ на хромосомные аномалии.

Хромосомные аномалии у родителей

* Обнаруживаются в 2-5% пар с ПНБ (по сравнению с 0,7% основной популяции).

* В ~ 85% случаев сбалансированные транслокации: реципрокные транслокации (~ 60%) и робертсоновские транслокации (~ 40%).

* ASRM и DGGG / OEGGG / SGGG рекомендуют кариотипирование родителей.

* RCOG, ESHRE рекомендует избирательно проводить кариотипирование.

* РОАГ (проект): на прегравидарном этапе рекомендовано направлять пациентку с ПВ и ее партнера на цитогенетическое исследование (кариотипирование) с целью исключения сбалансированных хромосомных перестроек (В-2).

ЭКО с PGT-A (преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидии) при отсутствии хромосомных аномалий не решит проблему ПНБ

Отсутствуют убедительные доказательства того, что PGT-A перед ЭКО у женщин с ПНБ без хромосомных аномалий увеличивает шансы на живорождение или уменьшает количество выкидышей до достижения успешной беременности.

Нужно ли обследовать на кариотип?

На прегравидарном этапе рекомендовано направлять пациентку с ПВ и ее партнера на цитогенетическое исследование (кариотип) с целью исключения сбалансированных хромосомных перестроек (В-2).

(!) РКИ по лечению хронического эндометрита (ХЭ) с помощью гирудо-, озоно- или физиотерапии не проводились!

ХЭ / вагинальные инфекции и ПНБ

Статья: «ХЭ и плазматические клетки, факт или фикция?» (ASRM, журнал Sterility and Fertility):

* Иммуногистохимическое обнаружение CD 138 в качестве единственного диагностического критерия ХЭ может привести к гипердиагностике ХЭ.

* Строма эндометрия в пролиферативной фазе, железы эндометрия в секреторной фазе, метапластический плоский эпителий и некоторые другие клеточные структуры могут давать положительный ответ на CD138.

* Различные лаборатории имеют разные подходы при исследовании CD138.

Проблемы постановки диагноза ХЭ:

* Количество CD138, необходимое для постановки ХЭ?

* Из скольких и каких локусов производить забор материала?

* Количество полей зрения, необходимое для постановки ХЭ?

Распространённость ХЭ от 13,95% до 57,55% у женщин с повторными неудачами ЭКО, от 7% до 56% у женщин с ПНБ и от 1,4% до 52% — у женщин с АМК. Такая разница свидетельствует об отсутствии единых стандартов диагностики ХЭ.

Что скрывает диагноз «ХЭ» в реальной клинической практике в РФ?

* Посттравматические внутриматочные синехии вследствие повреждения базального слоя (сд. Ашермана).

* «Тонкий эндометрий» вследствие гипоэстрогении.

* Инфекционный процесс, связанный с хламидиозом, гонореей или бактериальным вагинозом (БВ).

* Инфекционный процесс, этиологически обусловленный актиномикозом или туберкулёзом, в т. ч. вследствие наличия ВМС.

Из-за того, что под диагнозом ХЭ каждый специалист понимает «что-то свое», то и в лечении применяются самые разные группы препаратов и необоснованных методов: противовирусные, стволовые мезенхимальные клетки, метаболическая терапия, депротеинизированный гемодериват крови телят, преформированные физические и бальнеологические факторы, гормоны, иммуномодуляторы, гирудотерапия, парацервикальное введение аутоплазмы, PRP, орошения газовой смесью, филграстим, метилпреднизолон, контрастный массаж, иглорефлексотерапия, йоготерапия, силденафила цитрат и т. д.

Что скрывает диагноз «ХЭ» в международной клинической практике?

* Инфекционный процесс, связанный с хламидиозом, гонореей или БВ.

* Инфекционный процесс, этиологически обусловленный актиномикозом или туберкулёзом, в т. ч. вследствие наличия ВМС.

Лечение: антибактериальное.

Есть ли взаимосвязь ХЭ с привычным выкидышем? Мнения авторитетных организаций и сообществ.

ASRM: никакие конкретные инфекционные заболевания или м/о в рамках причин ПНБ не рассматриваются вообще.

ESHRE

Было обнаружено, что а/б эффективны при ХЭ и улучшают показатели живорождения (Cicinelli el al., 2014, McQueen et al., 2014). Однако эта концепция не была проверена в РКИ.

Заключение: необходимы дальнейшие исследования, включая проспективные обсервационные исследования и РКИ, обследование женщин на наличие ХЭ.

Немецкий протокол — диагностика инфекционных факторов

* ХЭ обнаруживается у 7-67% бессимптомных женщин с ПНБ и у 30-66% женщин с повторяющимися неудачами имплантации.

* Биопсия эндометрия может быть рекомендована женщинам с ПНБ для исключения ХЭ (подтверждается иммуногистохимически обнаружением CD138 на поверхности плазменных клеток). С консенсусным заявлением согласились 57-75% экспертов.

* Устранение инфекционных факторов — а/б-терапия: доксициклин (200 мг — 14 дней); в случае отсутствия эффектов от лечения (персистенция плазматических клеток) — ципрофлоксацин с/без метронидазола.

РОАГ

* Не рекомендована рутинная биопсия эндометрия у пациенток с ПНБ (С-5).

Однако

* На прегравидарном этапе у пациенток с идиопатическим ПВ, повторными неудачами имплантации после программ ВРТ и/или УЗ-признаками ХЭ, необходима биопсия эндометрия с последующим иммуногистохимическим исследованием на плазматические клетки (экспрессия CD138) (С-5).

* На этапе прегравидарной подготовки пациентке с ПВ и ХЭ рекомендована а/б-терапия (С-5).

Тромбофилии, АФС и ПНБ

Скрининг на наследственную тромбофилию

Первые международные рекомендации по ПНБ опубликованы ESHRE в ноябре 2017 г.:

* Мутация FV Leiden.

* Мутация в гене протромбина (фактор II свертывания крови).

* Дефицит протеина С.

* Дефицит протеина S.

* Дефицит антитромбина.

Важно!

* При ПНБ не проводить скрининг на наследственную тромбофилию, кроме как в контексте исследований или у женщин с дополнительными факторами риска ВТЭО.

* Назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) не повышает вероятность вынашивания беременности.

Наследственные тромбофилии и ПНБ в ранние сроки

Парадокс: наличие одной или нескольких материнских тромбофилий снижало риски повторных выкидышей в сроки <10 недель (ОШ 0,55, 95% ДИ 0,33-0,92 для одной мутации и ОШ 0,48, 95% ДИ 0,29-0,78 — для нескольких тромбофилий, соответственно).

Клинические критерии АФС

* >3 последовательных выкидыша <10 нед. беременности.

* 1 или 2 потери нормально развивающегося плода >10 нед.

* >1 преждевременных родов (ПР) (нормальным новорождённым) до 34 нед. из-за тяжелой преэклампсии, эклампсии или тяжёлой плацентарной недостаточности.

Лабораторные маркеры АФС

1) В плазме присутствует волчаночный антикоагулянт (ВА), обнаруженный >2-кратно с интервалом в >12 нед.

2) Наличие в сыворотке или плазме Ат к кардиолипину (аКЛ) класса IgG или IgM в средней или высокой концентрации (т. е. >40 GPL или MPL, или >99. центилей), выявленных >2-кратно с интервалом >12-недели стандартизированным методом ИФА (ELISA).

3) Анти-β2-ГП-1 антитела присутствуют в сыворотке или плазме крови (в титре >99. центилей), обнаружены >2-кратно с интервалом в >12 нед. стандартизированным методом ИФА (ELISA).

Некритериальный АФС — вероятностный АФС — АФС, который не полностью укладывается в предложенные критерии диагностики. Тактика ведения таких пациенток такой же, как и с классическим АФС.

Лечение АФС

3 мета-анализа

* Приём аспирина vs аспирина + НМГ приводило к снижению риска ПБ в целом (ОШ 0,46, 95% ДИ 0,29-0,71), ПБ в I тр. (ОШ 0,39, 95% ДИ 24-0,65) и увеличение числа живорождений (ОШ 1,3, 95% ДИ 1,04-1,63).

Лечение АФС при ПНБ

ACOG и др.

1) Аспирин с началом приема до зачатия вплоть до 36 нед.

2) НМГ с начала беременности до 6 нед. после родов (терапевтическая или профилактическая).

Традиционное лечение не позволяет предотвратить акушерские осложнения в 20% случаев.

3) В редких случаях — гидроксихинолин — попытка воздействия на аутоиммунные механизмы.

ESHRE

Для женщин, соответствующих лабораторным критериям АФС с наличием 3 и более выкидышей, предлагается начало приема аспирина в низких дозах (от 75 до 100 мг/д) до зачатия и профилактическая доза НМГ, начиная с момента положительного теста на беременность.

РОАГ

* На прегравидарном этапе или при 1-м визите во время беременности рекомендовано направлять пациентку с ПНБ группы высокого риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО) и акушерской патологии на молекулярно-генетическое исследование мутации GI691A в гене фактора V (мутация Лейдена в V факторе свертывания) с целью своевременной профилактики данных осложнений (В2).

* Комментарий: к группе высокого риска ТЭО и акушерской патологии относятся пациентки, имеющие отягощенный семейный тромботический или личный тромботический анамнез, неразвивающиеся беременности в сроках от 10 до 22 нед., анамнез антенатальной гибели плода, мертворождения.

* Пациентке с ПВ и АФС рекомендовано назначить препараты НМГ (предпочтительнее) или гепарина натрия в профилактической дозе, начиная с установления факта маточной беременности на протяжении всей беременности и 6 недель послеродового периода (А1).

* Пациентке с ПВ и АФС после 12 недель беременности рекомендовано назначить пероральный прием ацетилсалициловой кислоты с 12 до 36 нед. беременности по 150 мг/д (В1).

Т. о. в российских и международных рекомендациях есть ряд несоответствий.

D-димеры при ПНБ (немецкий гайдлайн)

* D-димер — продукт распада фибрина, образуется в процессе лизиса тромба, референсные значения для беременных отсутствуют.

* Консенсусная рекомендация 3-8.Е37: мониторинг маркеров плазменной коагуляции (D-димеры, фрагменты протромбина и т. д.) во время беременности у женщин с ПНБ не рекомендуется. Определение этих маркеров не должно использоваться в качестве показаний для начала терапии, направленной на предотвращение выкидыша (уровень +++).

ПНБ и антинуклеарные антитела

* ESHRE, 2017: рекомендовано тестирование на антинуклеарные Ат. Сила рекомендаций — умеренная.

* ASRM не рекомендует.

* РОАГ не рекомендует.

Антинуклеарные Ат (РОАГ)

* Не рекомендовано направлять пациентку с ПВ на рутинное проведение

иммунологических и иммуногенетических тестов (В-2). Комментарий: Исследования аллоиммунных факторов, таких как соотношениеTh1-/Т2- или Т4-/Т8-лимфоцитов, анализ содержания NK клеток в периферической крови и децидуальной ткани, исследование цитотоксичности NK-клеток, функциональной активности лимфоцитов, молекулярно-генетическое исследование с определением неклассических кластеров HLA или рецепторов семейств KIR, а также типирование HLA, определение антиотцовских, антиспермальных антинуклеарных анти-HLA Ат, уровней цитокинов и их полиморфизмов женщинам с ПВ без признаков аутоиммунного заболевания, на настоящий день не имеет доказательной базы.

* Обследование на аллоиммунные и редкие аутоиммунные факторы ПВ может быть проведено в специализированных центрах, имеющих опыт работы с парами с идиопатическим ПВ.

Аутоантитела к ХГЧ и ПВ

(!) Аутоантитела к ХГЧ — 100% «фейк», не имеющий отношения к реальной клинической практике.

Избыток фолиевой кислоты

* Фолиевая кислота отвечает за пролиферацию, может задержать диагностику дефицита витамина В12, что ведет к прогрессированию неврологических нарушений у плода, может привести к отдаленным неблагоприятным последствиям для детей: увеличение частоты атопических заболеваний и респираторных болезней, неврологические нарушения у потомства.

* Учитывая противоречивость данных, >1 мг фолиевой кислоты в день должны получать женщины с самым высоким риском развития ДНТ.

Полиморфизмы в гене MTHFR С677Т и ПНБ

* Метаанализ 2006 г (26 РКИ): 2120 женщин с неясной этиологией ПНБ и 2949 здоровых женщин не подтвердил взаимосвязи генотипа MTHFR С677Т и ПНБ, за исключением населения Китая. Следовательно, тестирование на полиморфизмы в гене MTHFR не имеет клинического значения!

* Полиморфизмы MTHFR не влияют на выбор лекарственной формы фолатов и дозу!

* Не рекомендовано направлять пациентку с ПВ на исследование полиморфизма генов MTHFR и исследование уровня гомоцистеина в крови (А1).

Нарушения микробиоты влагалища и ПНБ

* Ureaplasma parvum даже в клинически значимых количествах не является причиной репродуктивных неудач.

* Распространенность Ureaplasma parvum в популяции — до 90%.

* В качестве «моновозбудителя» самостоятельного клинического значения не имеет.

* Однако в КР РФ (проект) все же до сих пор присутствует следующая информация: «На прегравидарном этапе рекомендовано направлять пациентку с ПВ на микроскопическое исследование влагалищных мазков с целью диагностики инфекционно-воспалительных и дисбиотических состояний (В-2). Комментарий: нарушение флоры влагалища увеличивает риск СВ. При выявлении нарушения флоры влагалища следует направлять пациентку на определение ДНК Gardnerella vaginalis. Atopobium vaginae, Lactobacillus spp. и общего количества бактерий во влагалищном отделяемом методом ПЦР и молекулярно-биологическое исследование отделяемого женских п/о, на у/п генитальные микоплазмы (Ureaplasma parvurn, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis)».

Совет экспертов заседания «Заболевания, сопровождающиеся патологическими выделениями из п/п женщин» рекомендует

Новое поколение комбинированных ЛС для терапии микст-инфекций, обоснованное с позиций доказательной терапии — Эльжина® (рекомендации IUSTI):

Для терапии оптимально использовать комбинированный препарат для

интравагинального применения в виде вагинальных таблеток, содержащих:

* орнидазол 500 мг;

* неомицин (в форме сульфата) 65 000 ME;

* преднизолон (в форме натрия фосфата) 3 мг;

* эконазол (в форме нитрата) 100 мг.

Способ приема и дозы: по 1 ваг. таб. на ночь в течение 6-9 дней.

Отечественные КР по лечению БВ

На первом этапе рекомендуется местный антисептик хлоргексидин, чего не встретишь в КР других авторитетных сообществ и стран. Считается, что применение антисептиков могут привести к неблагоприятным результатам терапии в силу их неселективного воздействия на вагинальную флору. В качестве альтернативной схемы предлагается комплексный препарат Эльжина, что более обоснованно.

Lactobacillus spp. устойчивы к производным 5-нитроимидазолов

* Результаты исследования а/б-резистентности у 34 штаммов пробиотических Lactobacillus и Bifidobacterium показали, что практически все штаммы чувствительны к ампициллину, бацитрацину, клиндамицину, эритромицину, диклоксациллину, новобиоцину, пенициллину G, рифампицину. Поэтому целесообразнее делать выбор между клиндамицином и метронидазолом в сторону последнего.

Безопасность и переносимость орнидазола

Входит в состав супп. ваг. (Эльжина) неомицин + эконазол + орнидазол + преднизолон.

П/э препаратов группы 5-НИМЗ:

* Со стороны ЖКТ: неприятный (металлический) вкус или и сухость во рту, тошнота, диарея, боли в животе, рвота.

* Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, нарушение сна и координации движений, атаксия.

* Кожно-аллергические сыпи, кожный зуд.

* П/э на фоне приема метронидазола — 59%.

* П/э на фоне приема орнидазола — 3,7%.

Алкоголь и метронидазол: разрушение легенды (CDC, 2021)

* Метронидазол не ингибирует алкогольдегидрогеназу, как дисульфирам.

* «Дисульфирамоподобная реакция» при использовании метронидазола является либо нежелательной реакцией на ЛС, либо на употребление алкоголя (этанол).

* Избегать употребления алкоголя при приеме метронидазола (или тинндазола) не требуется.

Лечение неосложненного кандидозного вульвовагинита (КВВ), вызванного С. albicans (IUSTI, 2018)

Перорально:

* флуконазол 150 мг однократно;

* итраконазол 200 мг 2 р/д — 1 день.

Вагинально:

* клотримазол 500 мг однократно или 200 мг 1 р/д — 3 дня;

* миконазол 1200 мг в виде разовой дозы или 400 мг 1 р/д — 3 дня.

* эконазол 150 мг однократно.

Эконазол входит в состав супп. ваг.: неомицин + эконазол + орнидазол + преднизолон. Также он воздействует на С. non-albicans.

Лечение аэробного вагинита (АВ) (РОАГ, 2019 г.)

Терапевтический выбор при АВ — а/б широкого спектра действия против большинства бактерий кишечного происхождения, бактерицидный эффект и слабое или полное отсутствие влияния на нормальную вагинальную микробиоту. Также могут рассматриваться препараты с предполагаемым влиянием на анаэробную и аэробную вагинальную и ректальную микробиоты. Предпочтительны местные формы препаратов.

Неомицин в составе Эльжина

* Спектр действия неомицина включает бактерии кишечной и респираторной групп — этиологических агентов АВ: Staphylococcus spp., Streptococcus, Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Proteus spp.

* Неомицин применяют на прегравидарном этапе, нельзя использовать во время беременности.

Глюкокортикоиды (ГК) в клинических протоколах (IUSTI, 2018 г.)

* ВВК: при наличии выраженного зуда возможно использование местных ГК для быстрого облегчения симптомов.

* АВ: трансвагинальные стероиды (гидрокортизон 300-500 мг интравагинально — 7-21 день)

* Отдельные ГК-лекарственные формы не зарегистрированы в РФ.

Преднизолон в составе неомицин + эконазол + орнидазол + преднизолон активируется только в очаге воспаления

* Гидролитическое превращение пролекарства в активное соединение требует участия ферментов, т. е. не происходит спонтанно.

* Активность таких ферментов из класса гидролаз возрастает при воспалительной реакции/в очаге воспаления.

* Преднизолона фосфат не оказывает своего действия в отсутствии метаболической активации.

Супп. неомицин + эконазол + орнидазол + преднизолон с аппликатором

* Правильное глубокое введение в задний свод влагалища, избегая раздраженного нижнего его отдела.

* Повышение приверженности лечению.

* Защита слизистой от микроповреждений.

Как предотвратить рецидивы БВ? (РОАГ, CDC, IUSTI)

* Рецидивы БВ — у 15-30% женщин в течение 30-90 дней после стандартного лечения.

* В случае частых рецидивов БВ в настоящее время нет оптимальных режимов терапии.

* Имеются ограниченные данные по лечению рецидивов БВ.

* Профилактика рецидивов БВ не может гарантировать отсутствие эпизодов БВ при отмене лечения.

Противорецидивная терапия БВ (IUSTI)

* А/б-препараты (0,75% (5 г) метронидазол геля 2 р/нед 4-6 мес.).

* Пробиотики.

* Молочная кислота.

А/б и самопроизвольные выкидыши

Канада, выборка беременных 1998-2009 гг. — значимая статистика — выкидыш на фоне:

* азитромицина;

* кларитромицина;

* метронидазола;

* сульфонамидов;

* тетрациклинов;

* хинолонов.

В РФ применение метронидазола в I тр. не разрешено.

Пробиотики для лечения рецидивов БВ

* IUSTI: недостаточно доказательств в поддержку или против приёма пробиотиков для лечения БВ.

Частота колонизации пробиотическим штаммом L. crispatus CTV-05 в зависимости от начального «L. crispatus-статуса» женщин

* Штамм L. crispatus CTV-05 10⁶-10⁸ КОЕ — желатиновые капсулы 2 р/д, 3 дня интравагинально.

* Всего у 28% женщин через неделю обнаруживались штаммы экзогенного м/о.

* Колонизация влагалища эндогенным L. crispatus, по-видимому, препятствует успешному заселению экзогенным штаммом L. crispatus за счёт механизмов бактериальной конкуренции.

Комплекс «молочная кислота + гликоген» для лечения рецидивов БВ (IUSTI, 2018)

Интравагинальный гель с молочной кислотой 5 мл 3 дня после менструаций — 6 месяцев — у 88% женщин удавалось добиться профилактики рецидивов БВ против 10% в группе плацебо.

Применение молочной кислоты при рецидивирующем БВ (Anderch В.)

* 42 женщины с рецидивирующим БВ применяли гель молочной кислоты (Лактат-гель, 5 мл, pH 3,8) ежедневно в течение 7 дней.

* Вторым этапом провели двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ и ежемесячно в течение 3 дней на протяжении 6 мес. использовали молочную кислоту или плацебо.

Результаты

* Исчезновение симптомов в 88% случаев при применении молочной кислоты и в 10% — плацебо.

* Лактобактерии обнаруживали в 83% случаев при применении молочной кислоты и в 16% — плацебо.

Вывод

Интравагинальное применение молочной кислоты безопасно, эффективно и является предпочтительной альтернативой а/б-терапии у женщин с рецидивирующим БВ.

Рекомендуемые схемы приёма комплекса гликоген-молочная кислота (лактат-гель)

1. Альтернативное лечение БВ:

* по 1 тюбику интравагинально, ежедневно, 7 дней.

2. Для профилактики рецидивов БВ:

* первые 1-3 дня после менструации по 1 тюбику интравагинально, в течение 6 мес.;

* 2 р/нед. по 1 тюбику интравагинально — 6 мес.

* (?) Посткоитально — по 1 тюбику после полового контакта.

Определение ТТГ в группах риска при наступлении беременности, определение АТ-ТПО при уровне ТТГ 2,5-10 мЕд/л

Достаточная доказательная база о том, что назначение L-T4 женщинам с эутиреозом и носительством АТ-ТПО приводит к снижению риска СВ, отсутствует. Тем не менее это назначение может быть сделано женщинам с выкидышами в анамнезе, учитывая возможный позитивный эффект при минимальном риске. В этих случаях L-T4 обычно назначается в стартовой дозе 25-50 мкг. Слабая рекомендация, низкая доказательность.

Низкие дозы аспирина (75-100 мг). Проспективное исследование

* 1227 женщин 18-40 лет с ПБ в анамнезе.

* Приём аспирина минимум 5 дней в неделю в циклах зачатия.

* Количество беременностей увеличивалось на 8 случаев на каждые 100 женщин, количество живорождений — на 15, число ПБ снижалось на 6.

* Пока результаты не входят в КР.

* Исходя из того, что малые дозы аспирина безопасны, можно рассмотреть возможность подписания информированного согласия женщиной для применения такой тактики лечения.

Прогестерон в лечении ПНБ (РОАГ)

* Пациентке с ПВ рекомендовано назначить дидрогестерон или препараты прогестерона со 2-й фазы предполагаемого фертильного цикла или при 1-м визите во время беременности до 20 недель (А-1).

* Пациентке с угрозой выкидыша (УВ) рекомендовано назначить дидрогестерон или препараты прогестерона с целью сохранения беременности (В-1). Комментарий: профиль безопасности этих ЛС в рекомендованных дозах на ранних сроках беременности хорошо изучен и является благоприятным.

Прогестерон и ПНБ

ESHRE, 2017

Существует недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать использование препаратов прогестерона для повышения частоты рождения живых детей у женщин с ПНБ и недостаточностью лютеиновой фазы.

* Вагинальный прогестерон не увеличивает частоту рождения живых детей у женщин с необъяснимым ПНБ.

* Сила рекомендаций — умеренная.

Субанализ результатов исследования PRISM

Чем хуже анамнез (больше предыдущих потерь), тем лучше работает микронизированный прогестерон (тем больше живорождений).

(!) Для 1 живорождения 29 женщин будут безрезультатно получать микронизированный прогестерон (NNT = 29).

(!) Прогестерон имеет смысл назначать не только при ПНБ, но и при 1-м выкидыше в анамнезе.

Обзор Cochrane 2021

* Вагинальный микронизированный прогестерон может увеличить частоту живорождений у женщин с кровотечением на ранних сроках беременности и в анамнезе одного или нескольких выкидышей.

* Не было различий в частоте ВПР и п/э при применении вагинального

микронизированного прогестерона по сравнению с плацебо.

* Не было достаточно информации о безопасности и ВПР, чтобы мы могли проанализировать остальные методы лечения.

* По-прежнему существует неопределенность относительно эффективности и безопасности альтернативных прогестагенов для лечения угрожающего и ПВ.

Прогестерон в рекомендациях NICE (2021)

* Рекомендовано назначить интравагинальный микронизированный прогестерон 400 мг 2 р/д женщинам с маточной беременностью, подтвержденной УЗИ, при наличии у них вагинального кровотечения и выкидыша в анамнезе.

* Если сердцебиение плода выслушивается, рекомендовано продолжить прием микронизированного прогестерона до 16 недель.

Неэффективно по данным РКИ и мета-анализов

* Глюкокортикоиды (гестационный СД, артериальная гипертензия, ПР, низкий вес при рождении и нарушения неврологического развития у новорожденного).

* В/в введение иммуноглобулина.

* ЛИТ.

* Интралипид.

* Ат к TNF-a.

* Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF).

Фрагментация ДНК сперматозоидов

* Исследования продолжаются.

Прогноз для женщин с ПНБ

Совокупные шансы на успешную беременность в течение 2-5 лет составляют 60-75% только при условии адекватной поддерживающей терапии.

Вопросы

Если беременная вакцинировалась от COVID-19 на ранних сроках, можно ли ее ревакцинировать через 3 недели?

Сегодня вакцина Спутник® запрещена во время беременности. В случае применения других рекомендованных вакцин лучше прибегнуть к ревакцинации во 2-м триместре беременности, поскольку частично женщина уже защищена.

Если пациентка применяла инозитол до наступления беременности, то в какой дозировке и до какого срока беременности продолжать его прием?

До 12 недели — Фертифолин по 2 пакетика-саше утром и вечером.

При аденомиозе, гиперплазии и АМК какова будет тактика при отсутствии репродуктивных планов у пациентки?

КОК. При непереносимости / нежелании / противопоказаниях к КОК — микронизированный прогестерон в циклическом режиме в течение 12 дней для созревания эндометрия в секреторный тип для менструалоподобной реакции — ежемесячно в конце каждого МЦ.

Почему в случае сочетания СПКЯ и аденомиоза у пациентки, Вы делаете акцент только на СПКЯ и инсулинорезистентности?

В этом случае СПКЯ можно управлять в отличии от аденомиоза. При адномиозе единственное, что можно предпринять в преконцепционном периоде — назначение НПВС. Но их применение также стоит ограничить, поскольку они нарушают овуляцию и могут быть самостоятельной причиной отсутствия беременности.

Требует ли информированного согласия, назначение инозитола во время беременности?

Нет, инозитолы разрешены во время беременности.

Насколько оправданы аспирин и прогестерон у пациентки 30 лет с СПКЯ и стимуляцией в анамнезе, а также дриллингом яичников? После этих мероприятий беременность наступила, но прервалась на сроке 5 недель, вероятнее всего, на фоне перенесенного COVID-19.

Потеря беременности на этом сроке, вероятнее всего имеет под собой генетическую или инфекционную природу и на современном этапе с учетом имеющихся данных, применение аспирина и прогестерона нецелесообразно.

Целесообразно ли проведение обследования на CYP21 у пациентки с 17ОН в серой зоне вне и во время беременности, если до беременности не получала ГКС, а в анамнезе 1 роды и 2 самопроизвольных аборта?

Обследования на CYP21 — единственный выход у женщин с 17ОН в серой зоне, поскольку синктен в нашей стране не используется.