Солнечные вспышки или что мы знаем о гиперответе

«Солнечные вспышки» или что мы знаем о гиперответе

Калугина А.С.

Осложнения программ ВРТ

* Частота СГЯ в программах ВРТ — 0.3-1%.

* Индукция овуляции — малоуправляемый процесс, сопровождающийся большим % СГЯ: 20-30% — легкой степени, 3-6% — средней степени, 0.1-0.2% — тяжелой) и при многоплодной беременности (36%). Тяжелейшие осложнения развиваются при комбинации СГЯ и многоплодной беременности.

* Необходима правильная координация действий и тесный контакт между специалистами, чтобы вовремя перейти на управляемый процесс → ВРТ и отсроченный перенос эмбриона (ПЭ).

Частота развития СГЯ

* Частота клинические значимого СГЯ — около 2-3%.

* СГЯ средней степени тяжести — 20-30% в программах IVF (Papanicolaou et.al, 2006 г.) особенно в длинных протоколах (Pellicer et.al., 1999 г.).

* Средняя и тяжелая степень СГЯ может развиваться и в протоколах с антагонистами ГнРГ (ант-ГнРГ), при использовании ХГЧ в качестве триггера у пациентов с высоким овариальным резервом (Tarlatzis et.al., 2012 г.).

Определение СГЯ

Ятрогенное летальное осложнение индукции овуляции и овариальной стимуляции, возникающее в раннюю лютеиновую фазу или ранние сроки беременности.

Синдром развивается очень быстро и остро, нередко отсутствует четкая последовательность стадий СГЯ (нет перехода: легкая → средняя → тяжелая). Нередко в течение суток сразу может развиться тяжелая степень СГЯ.

Патогенез СГЯ

* Первичные физиологические изменения, лежащие в основе развития СГЯ — увеличение сосудистой проницаемости, в результате чего жидкость выходит из сосудистого русла в третье пространство и скапливается в полостях (брюшной, плевральной, перикарде).

* Про-ангиогенный васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF) — основной медиатор СГЯ, запускающий процесс его развития.

* Также активное участие принимают и другие медиаторы СГЯ: angiotensin II, insulin-like growth factor I (IGF-1), interleukin-6 (IL).

Разновидности СГЯ по времени дебюта

* До 10 дней после введения триггера — ранее начало.

* Более 10 дней — позднее начало.

Классификация СГЯ

По тяжести

* Легкая.

* Средняя.

* Тяжелая.

Признаки СГЯ:

— увеличение веса ˃0.91 кг/день (в течение 2-х дней 2.27 кг) от исходной массы тела (наиболее показательно);

— тахикардия;

— тахипноэ;

— олигурия.

Симптомы, свидетельствующие о серьезных изменениях в организме пациентки, которые патогенетически приводят к развитию асцита:

— I стадия, изменения визуализируются только на УЗИ (наличие жидкости в брюшной полости);

— II стадия, наличие жидкости в брюшной полости оценивается перкуторно и при осмотре;

— III стадия — асцит.

Изменение лабораторных показателей при СГЯ

* Значительно возрастают (≥ 2 раза) биохимические показатели/печеночные функциональные тесты: АЛТ, АСТ, билирубин, GGT.

* Отмечается изменение уровня электролитов (калий ˃5 mEq/l, натрий ˂132 mEq/l) и гематокрита (˂46%).

* Оценивается почечная функция (↑креатинин).

Клиника СГЯ

Изменения лабораторных показателей в совокупности с клиническими проявлениями (тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, ↑веса, тахикардия, тахипное и др.) и данными УЗИ позволяет определить степень/стадию развития СГЯ.

Оценка проводится даже если имеет место нормальный ответ на контролируемую овариальную стимуляцию (КОС).

В случае замены триггера на агонисты, обязательно проводится скрининг и наблюдение за пациенткой, поскольку развитие СГЯ не исключается.

Факторы риска

* Возраст ˂30 лет (за счет хорошего ОР).

* Низкий ИМТ.

* СПКЯ/мультифолликулярные яичники.

* Повышение или быстрый рост уровня эстрадиола (Е2) на фоне контролируемой овариальной стимуляции (КОС). Мониторинг Е2 обязателен у пациенток из группы риска по развитию СГЯ.

* Наличие в анамнезе СГЯ. Каждая предыдущая ситуация СГЯ анализируется и оценивается индивидуально: уточняется примененная стартовая доза препарата, общая доза гонадотропинов (ГТ), использованный протокол стимуляции и др.

* Большое количество растущих фолликулов (8-12 мм) на фоне КОС.

* Использование ХГЧ в качестве поддержки лютеиновой фазы (ЛФ).

* Получение большого количества ооцитов и наступление беременности после ПЭ.

* Высокие концентрации антимюллерова гормона (АМГ).

* Этническая принадлежность: у афроамериканских женщин ↑риск СГЯ.

Профилактика СГЯ

* Персонализация проведения КОС (выбор стартовой дозы/препарата, ведение пациентки под Е2 и УЗ-мониторингом).

* Оценка индивидуальных факторов риска у пациентки по СГЯ.

* Отдельная оценка овариального резерва (ОР) и опыта предыдущих стимуляций.

* Информирование пациентки о персональном риске возможного развития СГЯ.

Особое внимание!!!

* СПКЯ.

* СГЯ в анамнезе.

* Наследственные тромбофилии.

* Тромбофилии в анамнезе.

* Антифосфолипидный синдром (АФС).

Меры профилактики СГЯ

* Показано использование протоколов с ант-ГнРГ у пациенток, угрожаемых по развитию СГЯ.

* Применение различных вариантов триггера: а-ГнРГ, кисспептин, низкие дозы ХГЧ (предпочтительнее использовать рекомбинантный ХГЧ). По ХГЧ — подход спорный, но в литературе встречается такая рекомендация. Иногда низкие дозы ХГЧ используются в комбинации с агонистами (при учете индивидуальных рисков для каждой конкретной пациентки).

* Назначение карбеголина (используется широко). Опубликованы работы, подтверждающие эффективность его использования для профилактики СГЯ.

* Сегментация цикла и по технологии «freeze all», именно благодаря этой тактике низкий % СГЯ.

* Назначение макромолекулярных препаратов гидроксиэтилкрахмала (HEAS), на фоне их применения ↑осмотическое давление в кровеносном русле, что может служить мерой профилактики СГЯ.

От ооцита — к новорожденному

Помимо профилактических мер СГЯ, важной задачей является разработка тактики (даже на фоне угрозы СГЯ) для получения зрелого ооцита высокого качества, хорошего эмбриона и рождения здорового ребенка.

Контролируемая овариальная стимуляция — ключевой фактор успеха ВРТ

Цель: при отсутствии СГЯ, получение достаточного количества зрелых ооцитов, необходимого для проведения программы ВРТ.

Факторы, влияющие на выбор протокола для КОС

Со стороны пациентки:

— возраст (базальный уровень ФСГ, Е2);

— количество антральных фолликулов (КАФ): по 5-6 в каждом яичнике, что оценивается до начала протокола;

— уровень АМГ;

— этиология бесплодия (СПКЯ и др.);

— исход предыдущей стимуляции;

— ИМТ (низкий — риск СГЯ, высокий — особенности подбора дозы).

Со стороны клиники ВРТ:

— возможности персонала и оборудования;

— опыт;

— возможность выполнения криоконсервации.

Предикторы исходов овариального ответа следует рассматривать комплексно

Оцениваются основные маркеры: возраст, КАФ, АМГ, анамнез. Изолированная оценка одного маркера маловероятно может служить предиктором исходов беременности.

Необходимое количество ооцитов для наилучших результатов?

По данным разных авторов, частота клинической беременности (ЧКБ) в расчете на перенос эмбрионов наиболее оптимальная при получении 9-15 ооцитов.

Однако если у пациентки мультифолликулярные яичники, иногда, начиная с малых стартовых доз, возможна инициация роста бо́льшего числа фолликулов.

Сколько нужно ооцитов для получения хотя бы одной эуплоидной бластоцисты?

Для компенсации негативного влияния возраста на имплантацию и наступления беременности необходимо:

— ˂35 лет → 8 ооцитов;

— 36-39 лет → 11 ооцитов;

— 40-42 года → 17 ооцитов;

— ˃ 42 лет → 33 ооцита.

Следует учитывать, что:

— эндометриоз негативно влияет на овариальный резерв (ОР);

— пациентки позднего репродуктивного возраста угрожаемы по развитию «бедного» ответа.

Необходимо индивидуально подбирать протокол КОС у пациенток из групп риска.

Возраст и частота наступления беременности (ЧНБ)

Возраст матери и частота потерь беременности

* ˂30 лет — 8%.

* 30-34 года — 12%.

* 35-37 лет — 16%.

* 38-39 лет — 22%.

* 40-41 лет — 33%.

* 42-43 года — 45%.

* 44-46 лет — 60%.

Как избежать гиперответа?

Во многих работах представлено, что кумулятивная частота родов (ЧР) связана с ответом яичников на стимуляцию: чем больше получаемое количество яйцеклеток, тем выше ЧР.

Риски развития СГЯ и остановки протокола лечения в зависимости от количества получаемых ооцитов

При увеличении количества получаемых ооцитов:

— значительно возрастает риск отмены переноса;

— значительно повышается риск СГЯ средней и тяжелой степени.

При отмене цикла, как правило, отменяется перенос в цикле стимуляции, но сама стимуляция и проведение пункции не отменяется (при замене триггера).

Риск отмены переноса минимален и некритичен, поскольку все хорошие эмбрионы криоконсервируются, при этом ↓риск развития тяжелых форм СГЯ. При развитии тяжелого СГЯ, его можно быстро купировать инфузионной терапией и рядом профилактических мероприятий.

Один цикл: получение эмбрионов на все дальнейшие репродуктивные планы?

* Чем больше количество получаемых ооцитов, тем выше риски СГЯ.

* Количество СГЯ средней степени тяжести выше в группе 15-20 ооцитов, что, вероятно, связано с недооценкой состояния.

Чрезмерная стимуляция не только опасна, но и неэффективна

* Увеличение общей дозы ГТ на каждые 500 МЕ ↓шансы наступления беременности и родов на 3%.

* При гиперответе и большом количестве фолликулов, часть из этих яйцеклеток незрелые либо низкого качества.

Количество ооцитов и время до наступления беременности (La Marca et al., 2016 г.)

Было показано, что в группе10-15 ооцитов (оптимально) наиболее высокая кумулятивная ЧНБ и частота родов как в «свежих», так и отсроченных циклах.

Чем больше ооцитов, тем больше эмбрионов, пригодных для переноса:

— больше эуплоидных эмбрионов;

— выше вероятность получения хотя бы одного эуплоидного эмбриона;

— лучше клинические исходы.

Ретроспективный анализ (Asa Magnuson, Швеция)

N=39 387 (ЭКО/ИКСИ), из них 77 956 — «свежих» циклов, 36 270 — криоциклов.

Было показано, что вплоть до аспирации 20 яйцеклеток наблюдалось постепенное повышение частоты рождения живого ребенка (ЧРЖР).

ЧРЖР в цикле со свежими эмбрионами повышалась с увеличением количества аспирированных яйцеклеток: уровень плато достигался при аспирации 11 яйцеклеток.

Количество яйцеклеток, аспированных в рамках ЭКО: соотношение эффективности и безопасности: совокупная ЧРЖР — 45.8%.

Вывод: ЧРЖР повышалась вплоть до аспирации 20 яйцеклеток, при получении ˃20 яйцеклеток снижается их качество и результаты программ.

Различный прогноз частоты живорождения (ЧЖ) и кумулятивной частоты живорождения (КЧЖ) в соответствии с полученным количеством полученных ооцитов (Drakopoulos et al., 2016 г.)

Было показано, что показатели ЧЖ и КЧЖ выше в группе ˃ 15 ооцитов (гиперответ), наиболее оптимальная ЧЖ и КЧЖ отмечалась в группе 10-15 ооцитов.

Клинические результаты стратегии «all freeze» (Roque M et al., 2013 г.)

Мета-анализ демонстрирует преимущества криопротоколов по ключевым показателям (имплантации, клинической и развивающейся беременности) перед переносами в свежих циклах. Объяснением этому может быть оптимальная возможность в криопротоколе подготовки и синхронизации эндометрия перед переносом эмбриона и избегание рисков СГЯ.

Результаты

* В криопротоколах выше ЧНБ прогрессирующей и ЧНБ клинической, при этом частота прерываний беременности в «свежих» протоколах и криоциклах примерно одинаковая.

* Кумулятивная частота родов значительно превосходит в циклах со стратегией «freeze all».

Циклы со стратегией «freeze all» предпочтительнее, политика направлена на как на снижение рисков развития СГЯ, так и повышение эффективности программ ВРТ.

Рекомендации по отмене цикла при проведении индукции овуляции

* Наличие ˃2-х фолликулов диаметром ≥16 мм (ASRM, 2020 г.).

* Пиковый уровень Е2 1000-1500 пг/мл (ASRM, 2008г.).

* При чрезмерной реакции яичников рассмотреть возможность перехода к ВРТ с пункцией фолликулов и получением ооцитов (ASRM, 2020 г.) → использование стратегии «freeze all» или замена триггера.

Тандем гинеколога и репродуктолога

* Удобство для пациента: проведение 1-го этапа (естественный цикл — рост фолликула или КОС дома у своего доктора).

* Спокойствие доктора: проведение 1-го этапа «своими руками» → передача пациента в «надежные руки».

* Пациент после проведения ВРТ наблюдается у своего доктора.

Осложняющие моменты

* Кто несет основную ответственность за проведение и результат ВРТ в случае развития СГЯ?

* Кому больше доверяет пациент?

* Взаимодействие гинеколога и репродуктолога должно быть тесным.

Почему так важно количество полученных фолликулов?

Было показано, что кумулятивная частота живорождений увеличивается с числом полученных ооцитов.

Дизайн

* N=14 469.

* 1-ый этап стимуляции ЭКО/ИКСИ 2009-2014 гг.

* Протоколы с анти-ГнРГ.

* Кумулятивная частота живорождений определялась как рождение ребенка ˃24 недель гестации в «свежих» циклах и в последующих циклах после криоконсервации в зависимости от числа полученных ооцитов.

Описаны два случая развития СГЯ

* Первый — у пациентки 29 лет (ОАЭ). Госпитализирована в день пункции, прибавка в весе за сутки составила 4 кг, гемоконцентрация, из брюшной полости удалено 2500 жидкости.

* Второй — у пациентки 27 лет (Индия), донор ооцитов. Госпитализация на 6-ой день после пункции фолликулов, олигурия, прибавка в весе составила 2 500 г.

В обоих случаях использовался протокол с ант-ГнРГ, триггером а-ГнРГ и технологией «freeze all».

Исследование эндокринного профиля

(Humaidan, Fatemi et al., 2013 г.)

Доноры ооцитов — группы

* А — триггер ХГЧ + стандартная поддержка ЛФ.

* В — триггер а-ГнРГ + через 35 часов 1500 ХГЧ + стандартная поддержка ЛФ.

* С — триггер а-ГнРГ + стандартная поддержка ЛФ.

* D — триггер а-ГнРГ без поддержки ЛФ.

Ведение

* Исследован уровень ГТ и стероидных гормонов в раннюю ЛФ.

* Донорам использовался протокол КОС с ант-ГнРГ.

* Однократная болюсная инъекция а-ГнРГ эффективно снижает пик ФСГ и ЛГ.

* Показатели уровня Е2, прогестерон (Р4), ЛГ, и ФСГ в значительной степени зависели от типа поддержки ЛФ.

* Достоверная разница была получена при сравнении групп: триггер ХГЧ и группа с триггером а-ГнРГ и поддержкой ХГЧ при сравнении с группами с триггером а-ГнРГ при стандартной поддержке и без поддержки.

Эндокринный профиль в раннюю ЛФ

* На следующий день после введения триггера в группе с ХГЧ и группе с а-ГнРГ уровни Е2 были похожи.

* ФСГ значительно ниже при триггере ХГЧ.

* На 5-ый день цикла после проведения пункции Е2 был ниже при триггере а-ГнРГ и стандартной поддержке ЛФ.

* ЛГ при триггере ХГЧ был статистически достоверно ниже, чем при триггере а-ГнРГ.

* На 5-ый день после пункции ЛГ одинаковый при триггере ХГЧ и а-ГнРГ.

* Р4 выше в группе с триггером ХГЧ, Р4 достоверно ниже в группах С и D (триггер а-ГнРГ).

Причины дефекта ЛФ в циклах КОС

Сбой приводит к тому, что ЧНБ в «свежих» циклах ниже, чем в крипротоколах.

В циклах КОС под действием ГТ наблюдается:

— супрафизиологический уровень стероидных гормонов, секретируемых большим количеством желтых тел в раннюю ЛФ;

— прямое подавление ЛГ действует как отрицательная обратная связь на гипоталамо-гипофизарный уровень гормонов;

— аспирация клеток гранулезы при трансвагинальной пункции ТВП;

— укорочение ЛФ.

Эти факторы приводят к нарушению рецептивности эндометрия и дефекту ЛФ, что требует проведения поддержки ЛФ во всех протоколах КОС.

Подбор стартовой дозы и правильная сегментация дозы препарата

* Выбор протокола — в зависимости от предикторов овариального ответа.

* Предпочтительно использование рекомбинантных ГТ.

* Тщательный подбор дозы ГТ с целью получения бо́льшего числе зрелых ооцитов.

Регламентирующей документ

Женское бесплодие (современные подходы к диагностике и лечению). Клинические рекомендации (Клинический протокол), 2019 г. КР направлены письмом МЗ РФ от 15.02.2019 г. N 15-4/И/2-1218.

Препараты 1-ой линии

Приемлемы различные протоколы с а-ГнРГ.

Технологии «freeze all» признаны наиболее безопасными

* Снижение зависимости от лабораторных показателей.

* Улучшение безопасности профиля КОС.

* Возможно проведение ПГТ-А.

* Разделение процессов стимуляции и имплантации.

* Не снижается эффективность.

Стратегия «freeze all» рекомендована для полного устранения рисков развития раннего и позднего СГЯ.

* Необходим учет числа полученных ооцитов (зависит от возраста пациента).

* Циклы с ант-ГнРГ и триггером а-ГнРГ (у пациенток с риском СГЯ).

* Селектированный перенос одного эмбриона (выбор эмбриона наилучшего качества для переноса), чаще выполняется в криоцикле.

Концепция «одна доза для всех» устарела

* У пациентов с высоким овариальным резервом ↑риск СГЯ.

* У женщин с разной массой тела учитывается дозозависимость фармакодинамики и особенности фармакокинетики ФСГ.

При расчете дозы учитывается в совокупности маркеры: АМГ+ ФСГ+ИМТ и КАФ.

Влияние ожирения на КОС

* Снижен ответ яичников на стимуляцию ГТ.

* Снижение ответа яичников на кломифен цитрат.

* Увеличение стартовой и общей дозы ГТ.

* Риски развития СГЯ при увеличении дозы ГТ.

* Выбор триггера и увеличение его дозы.

* Ниже доля растущих фолликулов (FORT index).

* Меньшее количество зрелых ооцитов.

* Ниже частота оплодотворения.

* Меньше эмбрионов хорошего качества.

* Выше частота ранних потерь беременности.

Выбор стартовой дозы

Разработана шкала La Marca, позволяющая с учетом показателей/маркеров подобрать индивидуальную стартовую дозу препарата на основании возраста, КАФ и базального уровня ФСГ.

Также возможен подбор стартовых доз по другим шкалам на основании КАФ или на основании возраста, АМГ и ФСГ.

Бластоцисты и ооциты

РКИ мультицентровое исследование третьей фазы (2016 г.) продемонстрировало, что количество бластоцист хорошего и отличного качества остается на том же уровне, несмотря на увеличение числа получаемых ооцитов.

Выводы

* СГЯ — тяжелое, ятрогенное, летальное и неконтролируемое осложнение программ ВРТ.

* Выбор правильного режима дозирования ГТ — основа профилактики СГЯ.

* Использование протоколов с ант-ГнРГ и замена триггера на а-ГнРГ — основные меры профилактики СГЯ.

* Сегментация цикла и технологии «freeze all» необходимы для предотвращения риска развития СГЯ.

Мероприятия позволяют снизить тревожность пациентов и вероятность оказав от лечения.

Заключение

* Безопасность проведения ВРТ — один из наиболее важных аспектов.

* Индивидуальный подбор дозы ГТ дает возможность ↓риски осложнений и обеспечить безопасность проведения программы.

* Использование шкалы La Marca позволяет избежать ошибок молодым специалистам и повысить вероятность успеха.

Вопросы

Какие показатели системы гемостаза необходимо определять для выявления группы риска при подготовке к беременности?

На этапе подготовки и вступления пациентки в программу ВРТ, показатели гемостаза должны быть в пределах нормы (необходимое условие), наличие изменений является противопоказанием к применению протокола. Нарушения в системе гемостаза развиваются на фоне СГЯ: гемоконцентрация, гиперкоагуляция и др.

При подготовке к беременности, оценивается как стандартная, так и расширенная коагулограмма: волчаночный антикоагулянт, показатели АФС и др.

Пациентка планирует первую беременность. Обнаружены эндометриоидные кисты обоих яичников. Оперативное вмешательство по поводу эндометриоза чревато снижением ОР. Имеется ли шанс на наступление самостоятельной беременности без проведения операции?

Зависит от ситуации. Следует учитывать возраст пациентки, особенности ОР и др.

Если пациентка молода и у нее хороший ОР, размеры эндометриоидных кист до 3-х см (не оказывают существенного влияния на ОР), можно выполнить симуляцию и пункцию без проведения операции.

При размере кист ˃3-х см и уровне АМГ 5-6 нг/мл, целесообразнее кисты удалить перед КОС. Поскольку возрастают риски при стимуляции и ТВП фолликулов (кисты могут увеличиться в размерах, возможна контаминация содержимым эндометриоидной кисты, пиовар, химический перитонит).

В случае эндометриоидных кист размерами до 4-х см и низком ОР, можно провести стимуляцию — шанс получить несколько собственных яйцеклеток. Затем выполнить оперативное вмешательство.

Несмотря на высокие дозы прогестерона, продолжается угроза беременности. Возможна ли гипоплазия хориона? Тактика?

Угроза прерывания беременности зависит от многих факторов (генетические, коагуляционные, иммунологические и др.), поэтому добавление прогестерона не всегда позволяет решить проблему. Необходимо провести оценку состояния здоровья женщины, что, возможно, позволит найти причину (не всегда удается) и действовать исходя из этого.

Имеется ли необходимость контроля АМГ до и после оперативного вмешательства по поводу эндометриомы?

Да, имеется. Сразу после операции АМГ всегда снижен, поэтому контроль АМГ целесообразнее проводить спустя не менее 3-х месяцев (более достоверный результат).

Поводились ли исследования по оценке ОР при подготовке к ВРТ у женщин с эндометриозом в сочетании с миомой матки?

Оценка ОР стандартная. Пациентки с эндометриозом, как правило, угрожаемы по низкому ОР и «бедному» ответу, при сочетании эндометриоза (стоит на первом месте по ↓ОР) с миомой матки ситуация еще больше усугубляется.

Подход к ведению пациенток с эндометриозом зависит от локализации процесса. При поражении яичников, подход стандартный: учитывается возраст, ОР, односторонний/двусторонний процесс и др. Если размеры эндометриоидных кист не превышают 4-х см и имеют рецидивирующее течение, возможно проведение КОС с получением ооцитов. Дальнейшая тактика зависит от конкретной ситуации.