Тандем эндокринолога и репродуктолога. Ведение пациенток с СПКЯ и бесплодием

Тандем эндокринолога и репродуктолога. Ведение пациенток с СПКЯ и бесплодием

Синдром поликистозных яичников. Взгляд эндокринолога

Соболева Е. Л.

Основные нормативные документы

* Синдром поликистозных яичников в репродуктивном возрасте (современные подходы к диагностике и лечению). Клинические рекомендации (КР) (протокол лечения), М3 РФ, 2015.

* Международный гайдлайн: Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome (Fertil steril, 2018 Aug,110 (3):364-379, Teede HJ, et al; International PCOS Network).

В подготовке международного гайдлайна участвовал огромный коллектив из мировых сообществ по репродукции, акушерству и гинекологии, эндокринологии, педиатрии и др. Т. о. Тема СПКЯ затрагивает многие области медицины, не ограничиваясь только акушерством и гинекологией или эндокринологией, и являясь значимой проблемой для здоровья женщины и ее будущего потомства.

СПКЯ — определение, классификация

СПКЯ — полигенное эндокринное расстройство, обусловленное как наследственными факторами, так и факторами внешней среды.

Классификация МКБ10:

* Болезни эндокринной системы Е00-Е90.

* Дисфункция яичников — Е28.

* Синдром поликистоза яичников — Е28.2.

Эпидемиология СПКЯ

* В общей популяции женщин репродуктивного возраста распространенность СПКЯ составляет от 6-9 до 19,9%.

* Среди женщин, имеющих нарушение менструального цикла (НМЦ), частота выявления СПКЯ составляет 17,4-46,4%.

* У пациенток с клиническими проявлениями гиперандрогении СПКЯ встречается в 72,1-82%.

* У женщин с ановуляторным бесплодием — в 55-91%.

Патогенез СПКЯ

Основная теория — теория инсулинорезистентности. Она заключается в компенсаторной гиперинсулинемии на фоне инсулинорезистентности. Повышенный уровень инсулина в организме женщины ведет к:

* повышению синтеза ЛГ;

* повышению синтеза тестостерона яичниками (рецепторы к инсулину в тека-клетках);

* снижение синтеза глобулина, связывающего половые стероиды в печени (ГСПС).

В свою очередь, повышенный уровень тестостерона и снижение ГСПС способствуют повышению уровня свободного тестостерона, который является биологически активным, и приводит к развернутой клинической картине СПКЯ:

* метаболические нарушения;

* появление симптомов андроген-зависимой дермопатии;

* нарушения функции яичников.

Гиперинсулинемия также приводит к нарушению синтеза андрогенов и эстрогенов в жировой ткани (гиперандрогения, компенсаторная гиперэстрогения). Повышенный уровень свободных эстрогенов ведет к гиперплазии эндометрия, а также по механизму положительной обратной связи — к повышению секреции ГнРГ гипофизом, который повышает продукцию ЛГ. То есть, в патогенезе СПКЯ возникает «порочный круг», и до настоящего времени пока не удалось определить первичное звено (единой теории патогенеза на данный момент нет).

Диагностика СПКЯ

Для постановки диагноза СПКЯ необходимо наличие 2-х признаков из 3-х после исключения других причин гиперандрогении (неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников, гиперпролактинемия, синдром Иценко-Кушинга, андрогенпродуцирующие опухоли):

* нерегулярный МЦ/ановуляция;

* клиническая/биохимическая гиперандрогения;

* УЗ-признаки поликистоза яичников.

Дифференциальный диагноз СПКЯ

1. Болезнь Иценко-Кушинга

* Характерная клиническая картина.

2. Гиперпролактинемия (ГПРЛ)

* Определяется в фолликулярную фазу МЦ натощак, но не сразу после пробуждения.

* Согласно российским КР, при обнаружении ГПРЛ анализ необходимо повторить, а также определить уровень макропролактина для исключения феномена физиологической ГПРЛ, который не влияет на функцию яичников.

* Истинная или первичная ГПРЛ (очень высокий уровень ПРЛ — несколько тысяч) может указывать на пролактиному гипофиза.

* Незначительное повышение уровня ПРЛ часто может сопутствовать СПКЯ (вторичная ГПРЛ). Иногда только после лечения основного заболевания становится ясно, была ли ГПРЛ первичной или вторичной. При вторичной ГПРЛ нет показаний для назначения пациентке агонистов дофамина.

3. Андрогенпродуцирующие опухоли

* Диагностика несложная.

* Крайне высокий уровень общего тестостерона в крови (в разы), в отличие от СПКЯ, когда он повышен не столь значительно.

* Как результат гиперандрогенемии развивается быстрая манифестация клинической картины — не просто симптомы андрогенизации, а вирилизации.

4. Неклассическая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников (НФ ВГКН):

* ВГКН и СПКЯ очень похожи по клинической картине, и все симптомы их неспецифичны для дифференциального диагноза.

* Это группа аутосомно-рецессивных наследственных болезней, обусловленных генетическими дефектами ферментов стероидогенеза.

* Наиболее часто (95%) встречается дефицит фермента 21-гидроксилазы. Ген 21-гидроксилазы локализован на коротком плече 6 хромосомы (известно более 130 мутаций данного гена). Именно эту форму ВГКН важно диагностировать для дифференцировки с СПКЯ.

Критерии постановки диагноза НФ ВГКН:

* Базальный уровень 17-ОНР в крови в фолликулярную фазу — более 30 нмоль/л (10 нг/мл).

* при уровне 17-ОНР более 6 нмоль/л или 2нг/мл («серая зона») проводят АКТГ-стимуляционный тест с внутривенным введением 0,25 мг АКТГ — в России данный препарат отсутствует.

* Наличие мутаций в гене 21-гидроксилазы (CYP21B) — проводится при уровне 17-ОНР более 6 нмоль/л (2нг/мл), который не дает четкого понятия о наличии ВГКН.

Первый признак СПКЯ — НМЦ/овуляторная дисфункция при СПКЯ

* > 3 лет после менархе и до перименопаузы: короткий цикл < 21 или > 35 дней или < 8 циклов в год.

* Первичная аменорея в возрасте 15 лет или в течение 3-х лет после телархе.

* Ановуляция — оценивается уровень прогестерона в крови (при сохраненном цикле — на 20-24 д. ц.).

* Хроническая овуляторная дисфункция — отсутствие овуляции в 2-х циклах из 3-х.

Второй признак СПКЯ — клиническая гиперандрогения

* Гирсутизм: > 8 по модифицированной шкале Ферримана-Галвея, согласно российским КР, 2015 г. (или > 4-6 баллов, согласно Международному гайдлайну, 2018). Гирсутизм — основной признак заболевания.

* Акне.

* Алопеция (по Людвигу).

2 и 3-й пункты — в сочетании с овуляторной дисфункцией или поликистозной морфологией яичников.

Андрогенетическая алопеция у женщин — прогрессивное выпадение волос, не диффузное, по мужскому типу, начинается в височных областях, прорежается пробор — становится толщиной с палец (в норме — толщина пробора должна быть «с ниточку»). Далее облысение распространяется на теменную и затылочную области. У женщин с андрогенетической алопецией никогда не бывает очагового, тотального или диффузного облысения.

Лабораторная диагностика гиперандрогенемии

* Повышение уровня общего тестостерона — 20-30% женщин с СПКЯ.

* Повышение уровня свободного тестостерона — 50-60% женщин с СПКЯ. Определяется только методом масс-спектрометрии (или использовать расчетный индекс свободного андрогена — ИСА). В РФ метод масс-спектрометрии практически недоступен, поэтому используется расчет ИСА.

ИСА= (Тестостерон / ГСПГ) х 100 (в %)

* Если ИСА выше 10% — биохимическая гиперандрогения.

* При нормальном уровне тестостерона — можно определить андростендион и ДЭА-С — имеют низкую информативность для диагностики СПКЯ.

* Если пациентка до обращения получала КОК, и у врача есть сомнения в диагнозе, то обследование проводится через 3 и более месяца после отмены КОК, поскольку на фоне их приема уровень андрогенов и морфология яичников на УЗИ будут нормальными.

Клинические проявления СПКЯ

Метаболические нарушения

* Ожирение.

* Дислипидемии — даже у молодых пациенток и у женщин с нормальным или сниженным ИМТ.

* Жировой гепатоз.

* Нарушения углеводного обмена.

* Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) 30-35%.

* Сахарный диабет 2 типа (СД 2) — 7,5-10%, часто встречается даже у молодых женщин с СПКЯ.

Сердечно-сосудистые нарушения

* Гипертония.

* Инфаркт миокарда.

* Инсульт.

Адекватная терапия СПКЯ нивелирует поздние сердечно-сосудистые осложнения — инсульты и инфаркты.

Синдром инсулинорезистентности. Клинико-лабораторные знаки

Диагноза ИР в классификации МКБ-10 нет.

* Классические проявления патологии углеводного обмена (НТГ/СД 2).

* Чёрный акантоз (acanthosis nigricans) — яркий и достоверный клинический маркер ИР. Черный акантоз часто проявляется в виде потемнения кожи в местах ее наибольшего трения — задняя поверхность шеи, под молочными железами большого размера, подмышки, паховые складки.

* Центральный тип ожирения (по типу «яблока»).

* Индексы ИР.

Индексы ИР

* Индекс Саго = глюкоза базальная/инсулин базальный.

* Индекс НОМА = инсулин базальный х глюкоза базальная/22,5

Данные индексы не являются целесообразными для определения наличия ИР и лечения пациента, как больного с ИР.

Диагностика нарушений углеводного и жирового обмена при СПКЯ

Оценка углеводного обмена (уровень достоверности — В):

* уровень гликемии натощак;

* пероральный глюкозо-толерантный тест (ПГГТ);

* НЬА1С .

Последовательность обследования углеводного обмена

1. Уровень гликемии натощак (рутинный анализ, доступный повсеместно);

2. При нормальном уровне гликемии натощак проводится ПГГТ. Данный анализ рекомендуется повторять каждые 3-5 лет (С), поскольку риск развития СД 2 у женщин с СПКЯ возрастает с каждым годом, независимо от того, принимает ли пациентка лечение от основного заболевания или нет. При наличии центрального ожирения, большой прибавки веса или симптомов СД — чаще (С).

3. При невозможности проведения ПГГТ по какой-либо причине определяется уровень НbА1С хотя бы для того, чтобы исключить наличие явного СД 2.

4. Исследование уровня инсулина в крови в большинстве случаев нецелесообразно (С).

5. Оценка жирового обмена: липидограмма, а также ИМТ, окружности талии, определение типа ожирения (центральный или периферический), контроль АД (СПКЯ — группа риска по гипертонической болезни) (В).

6. Оценка тревожности и депрессивных симптомов. При повышенной тревожности не показаны антиандрогены, поскольку они могут усугубить тревожность и приводить к депрессивным состояниям пациенток с СПКЯ.

Ультразвуковые признаки СПКЯ

1. При использовании высокочастотного вагинального датчика: > 8 МГц

* Хотя бы в одном яичнике — более 25 фолликулов диаметром от 2 до 10 мм или объем яичника > 10 см3.

2. При использовании датчика с более низкой частотой

* Объем одного из яичников > 10 см3.

3. Измеряются 3 размера яичника, ведется точный подсчет фолликулов, а также оценивается эндометрий.

При обнаружении доминантного фолликула или желтого тела, УЗИ необходимо повторить в следующем цикле.

Что не учитывается при постановке диагноза СПКЯ

* Уровень антимюллеровского гормона (АМГ) — продолжаются исследования. АМГ, как правило, повышен при СПКЯ, но его повышение только в сочетании, например, с УЗИ-признаками не означает подтверждение диагноза.

* ФСГ, ЛГ — не учитываются, но берутся во внимание при обследовании, поскольку они позволяют установить диагнозы гипергонадотропного нарушения, гипогонадотропной недостаточности яичников, помимо СПКЯ. Эти гормоны входят в список обследования женщин с нерегулярным МЦ.

* Дигидротестостерон. Это периферический мужской гормон, который вызывает появление андрогензависимых кожных симптомов, но не имеет отношения к становлению СПКЯ.

Цели лечения СПКЯ

Выбор лечения зависит напрямую от жалоб пациентки — «лечим то, что беспокоит женщину»:

* Устранение проявлений андрогензависимой дермопатии.

* Нормализация массы тела и коррекция метаболических нарушений.

* Восстановление овуляторного МЦ и фертильности.

* В целом, общей целью лечения СПКЯ является предупреждение поздних осложнений.

Методы лечения СПКЯ

* КР М3 РФ от 2015 г.

* Первая линия — КОК для терапии НМЦ, гирсутизма и акне.

* Вторая линия — метформин при непереносимости или противопоказаниях к применению КОК.

* Коррекция метаболических нарушений и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний.

* Лечение бесплодия.

Механизм действия КОК

I. За счет блокады выброса ЛГ гипофизом происходит уменьшение продукции андрогенов в яичниках и/или надпочечниках.

II. За счет действия этинилэстрадиола происходит повышение уровня в печени ГСПС и, как следствие, снижение уровня свободных андрогенов (тестостерона).

Антиандрогенный эффект КОК с ципротерона ацетатом, спиронолактоном, хлормадиноном

Усиленный эффект — двойной эффект данной группы препаратов — выраженное уменьшение андрогензависимых симптомов.

*Антиандрогенное действие этинилэстрадиола (влияние на синтез ГСПС).

* Прямое антиандрогенное действие гестагена — этинилэстрадиола (конкурентная блокада андрогеновых рецепторов, снижая шансы андрогенов проявить свои клинические эффекты).

* Уменьшение активности 5-а редуктазы под действием гестагена.

* Уменьшение синтеза тестостерона в яичниках (антигонадотропный эффект гестагенов).

Лечение андрогензависимой дермопатии

* Для лечения гирсутизма — любой КОК, при неэффективности монотерапии или в случае умеренного или выраженного гирсутизма: КОК в сочетании с антиандрогенами.

* Оценка эффекта — не ранее чем через 6 месяцев.

* Монотерапия антиандрогенами — при наличии абсолютных противопоказаний к применению КОК: в России зарегистрированы 2 антиандрогенных препарата — спиронолактон, ципротерона ацетат, которые назначаются в циклическом или непрерывном режиме. При монотерапии этими лекарственными средствами необходима надежная контрацепция (ВМС).

* Косметические методы удаления волос — лазерная, фото-, электроэпиляция.

* Изотретиноин — системный ретиноид — для лечения акне (назначается дерматологом). Необходима надежная контрацепция.

* Метформин — не рекомендован для лечения гирсутизма.

Международные рекомендации — Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome, 2018

1. Для взрослых женщин с СПКЯ следует использовать только КОК для лечения гиперандрогении и/или нерегулярных МЦ.

2. Препараты этинилэстрадиол плюс ципротерона ацетат не следует считать первой линией в СПКЯ из-за неблагоприятных последствий, в т. ч. венозных тромбоэмболических рисков.

3. При назначении КОК у взрослых и подростков с СПКЯ:

* различные препараты КОК имеют одинаковую эффективность при лечении гирсутизма;

* самые низкие эффективные дозы эстрогена (например, 20-30 мкг этинилэстрадиола — микродозы препарата), и препараты с натуральным эстрогеном могут использоваться (учитывая эффективность, профиль метаболического риска, побочные эффекты, стоимость и доступность).

4. При неэффективности лечения в течение 6 месяцев можно добавить антиандрогены.

5. Также антиандрогены добавляются для лечения алопеции.

6. В настоящее время нельзя рекомендовать конкретные типы или дозы антиандрогенов.

Осложнения СПКЯ. Рак эндометрия

Самым грозным поздним осложнением СПКЯ является рак эндометрия (РЭ).

* Частота РЭ в 3-6 раз выше популяционной (более 95% — аденокарцинома) при СПКЯ.

* Рутинный скрининг на гиперплазию эндометрия или РЭ не является оправданным, хотя наблюдение за эндометрием с помощью трансвагинального УЗИ или биопсии эндометрия целесообразно проводить при длительной аменорее или аномальном влагалищном кровотечении.

* Постоянное применение КОК является профилактической мерой.

При наличии противопоказаний к терапии КОК или их непереносимости

* 2-я линия терапии СПКЯ — метформин при нарушении МЦ (В). М3 РФ, 2015.

* 2-я линия — гестагены. Guideline, 2018.

Метформин

Если есть показания к применению метформина, необходимо учитывать следующее:

* побочные эффекты, включая желудочно-кишечные побочные эффекты, которые обычно являются дозозависимыми;

* прием начинается с низкой дозы, с шагом 500 мг 1-2 раза в неделю.

Препараты метформина с пролонгированным высвобождением могут минимизировать побочные эффекты.

Инозитол (КР из Guideline, 2018)

* Inositol (в любой форме) в настоящее время следует рассматривать как экспериментальную терапию СПКЯ, с появляющимися доказательствами эффективности, подчеркивающими необходимость дальнейших исследований.

* Хотя доказательств в настоящее время в пользу инозитола (во всех формах) недостаточно, чтобы сделать основанные на доказательствах рекомендации, есть некоторые новые данные, предполагающие метаболические, гормональные и овуляторные преимущества.

* Из вышесказанного следует, что инозитол можно назначать пациенткам с СПКЯ, особенно при противопоказаниях к метформину, поскольку инозитол относится к классу инсулиносенситайзеров.

Коррекция метаболических нарушений при СПКЯ

КР Москва, 2015 г:

* Модификация образа жизни: диета, умеренная (не значительная) физическая активность.

* Не рекомендуется применение метформина с целью лечения ожирения.

* При наличии СД 2 типа или при НТГ — метформин.

* Медикаментозная терапия ожирения.

КР Guideline, 2018

* Метформин в дополнение к образу жизни следует рассматривать у женщин с СПКЯ и ИМТ более/равно 25 кг/м2 для контроля веса и метаболических эффектов.

* Фармакологические средства для лечения ожирения.

Следует учитывать стоимость, противопоказания, побочные эффекты препаратов при лечении СПКЯ, а также избегать беременности во время лечения.

Выбор метода лечения избытка массы тела (КР Guideline, 2018)

ИМТ 25-26,9

* Модификация образа жизни.

ИМТ 27-29,9

* Модификация образа жизни.

* Фармакотерапия — при сопутствующих заболеваниях.

ИМТ 30-34,9

* Модификация образа жизни.

* Фармакотерапия.

ИМТ 35-39,9

* Модификация образа жизни.

* Фармакотерапия.

* Хирургические методы (бариатрическая хирургия) — при сопутствующих заболеваниях.

ИМТ 40

* Модификация образа жизни.

* Фармакотерапия.

* Хирургические методы (бариатрическая хирургия) — при сопутствующих заболеваниях.

Фармакотерапия ожирения

Разрешены к использованию в РФ

* Сибутрамин.

* Орлистат.

* Лираглутид.

В идеале — лечение ожирения должен назначать эндокринолог.

СПКЯ и ЭКО

Исходы беременности ухудшаются с увеличением ИМТ: ретроспективное когортное исследование (Fertil Steril, 2016)

* N=239, 127 циклов ЭКО. Период: 2008-2010 гг.

* Самые высокие результаты достигаются в группах с нормальным ИМТ, в т. ч. у пациентов с СПКЯ или мужским фактором бесплодия.

* Существует прогрессивное и статистически значимое ухудшение результатов в группах с более высоким ИМТ.

* Ожирение негативно влияет на частоту наступления и вынашивания беременности.

Влияние ИМТ на результаты инъекции in vitro сперматозоидов / внутрицитоплазматической инъекции сперматозоидов у пациентов с СПКЯ (Cell Physiol Biochem. 2016; 39(5))

* У женщин с ожирением и СПКЯ значительно более высокий риск выкидыша и низкий уровень клинической беременности в результате ЭКО/ИКСИ, чем у пациенток с СПКЯ без ожирения.

Заключение

* Ожирение у пациенток с СПКЯ привело к плохим результатам ЭКО/ИКСИ.

Планирование беременности

* Всем женщинам с СПКЯ при планировании беременности или при бесплодии проводится 75-граммовый глюкозо-толерантный тест, учитывая высокий риск гипергликемии до беременности и гестационного СД во время беременности (риск гестационного СД достигает 50%, поэтому важно диагностировать проблему еще до наступления беременности).

* При выявленных нарушениях проводится коррекция.

* При ожирении проводится терапия, направленная на снижение массы тела минимум на 5-10% от исходного уровня.

Наблюдение во время беременности (Guideline, 2018, вскоре данные международные КР будут перенесены на новые российские КР)

* Если до беременности ПГТТ не проводился, то его следует назначать на сроке < 20 недель беременности.

* При нормальном ПГТТ до беременности, всем женщинам с СПКЯ он проводится на 24-28 неделе беременности.

* Если до беременности были выявлены нарушения углеводного обмена, в период гестации — контроль уровня гликемии и диетотерапия. ПГТТ в этом случае не проводится!

Синдром поликистозных яичников. Взгляд репродуктолога

Исакова Э. В.

Лечение бесплодия при СПКЯ

КР М3 РФ «СПКЯ», 2016

* Цель лечения бесплодия у пациенток с СПКЯ — восстановление овуляторных МЦ. При этом должны быть исключены другие причины бесплодия в супружеской паре (трубно-перитонеальный, НГЭ, мужской факторы и другие).

* Лечение ожирения, коррекция гиперандрогении и инслинорезистентности должны предшествовать индукции овуляции.

Лечение бесплодия при СПКЯ (КР МЗ РФ «СПКЯ», 2016)

Требования к проведению индукции овуляции (ИО)

* Перед проведением ИО необходимо исключить беременность, особенно у пациенток с нерегулярным МЦ.

* Перед ИО — УЗ-мониторинг за ростом фолликулов и овуляцией в каждом МЦ, поскольку при СПКЯ высок риск гиперстимуляции яичников.

* Как только доминирующий фолликул достигает диаметра 17-19 мм, ХГЧ вводится для индукции овуляции в овуляторной дозе 5000-10000 ЕД.

Лечение бесплодия при СПКЯ посредством кломифена цитрата (КР М3 РФ «СПКЯ», 2016)

Все существующие КР — отечественные и зарубежные рекомендуют т. н. поэтапный подход к лечению бесплодия у пациенток с СПКЯ.

* Рекомендуется использовать кломифена цитрат (КЦ) в качестве терапии первой линии для лечения ановуляторного бесплодия при СПКЯ (А1а).

* КЦ назначается со 2-5 дня спонтанного или индуцированного МЦ в течение 5 дней. Стартовая стандартная начальная доза составляет, как правило, 50 мг в день (начинать необходимо с меньшей дозы КЦ, опасаясь высокого риска гиперстимуляции яичников при СПКЯ). При отсутствии роста фолликулов на такой дозировке в следующем цикле дозу КЦ повышают на 50 мг, максимальная суточная доза — 150 мг.

* Лечение КЦ проводится, как правило, в течение не более 3-4 овуляторных циклов. Первая причина — данная тактика у данной пациентки неэффективна, и следует ее поменять. Вторая причина заключается в том, что дополнительные циклы могут подвергнуть пациентку повышенному риску развития пограничных опухолей яичников, хотя не было получено убедительных данных наличия такого риска из-за небольшого числа зарегистрированных случаев.

Лечение бесплодия при СПКЯ с помощью КЦ (SOGC clinical practice guideline, 2018)

* Отсутствие беременности, несмотря на признаки овуляции, может быть связано с антиэстрогенным воздействием КЦ на эндометрий, которое может проявляться как «тонкий» эндометрий на УЗИ.

* Также с антиэстрогенным воздействием КЦ на зрительную кору могут быть связаны такие необычные визуальные симптомы как: размытое зрение или постоянные остаточные изображения, которые отмечаются у 1-2% пациенток, принимающих данный препарат.

Критерии, прогнозирующие кломифен-резистентность (Назаренко Т. А., 2020)

* Возраст более 30 лет.

* ИМТ более 25 кг/м2.

* Уровень ЛГ более 15 МЕ/л.

* Уровень Е2 менее 150 пмоль/л.

* Отсутствие успеха от предшествующей терапии с использованием КЦ.

Ингибиторы ароматазы в лечении бесплодия при СПКЯ (SOGC clinical practice guideline, 2018)

* Альтернативная медикаментозная терапия первой линии — это ингибиторы ароматазы (Летрозол), которые использовались в течение последнего десятилетия в качестве вспомогательных методов лечения рака молочной железы.

* Использование ингибиторов ароматазы в индукции овуляции было впервые введено в 2001 году. Хотя эти агенты, по-видимому, оказывают меньшее антиэстрогенное действие на эндометрий, данные о влиянии на эндометрий противоречивы, и большинство исследований показывают эквивалентность с КЦ.

* Пока в России ингибиторы ароматазы остаются препаратами off label, несмотря на их примерно равную эффективность и меньшие побочные эффекты в сравнении с КЦ.

Метформин при СПКЯ (KP М3 РФ «СПКЯ», 2016)

* Не рекомендуется рутинное использование метформина для индукции овуляции (В2b).

* Рекомендуется использование метформина у пациенток с СПКЯ и бесплодием только при нарушениях углеводного обмена и ожирении (В 2b) или для профилактики синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) у женщин с СПКЯ (С4).

Метформин, данные ESHRE, 2018:

* Метформин может использоваться для индукции овуляции и как монотерапия, и в сочетании с КЦ или гонадотропинами.

Гонадотропины и лапароскопия (КР М3 РФ «СПКЯ», 2016)

* Рекомендуется проводить стимуляцию овуляции гонадотропинами или лапароскопию в качестве 2-й линии терапии при неэффективности КЦ или отсутствии условий для его применения (В2b).

Варианты применения гонадотропинов

* Step-up режим: учитывая риск СГЯ, начинать необходимо с наименьшей стартовой дозы препарата рФСГ, которая составляет 37,5-50 ME в день. При отсутствии роста фолликулов через 5-7 дней стимуляции доза рФСГ увеличивается на 50%. При адекватном росте фолликулов дозировка рФСГ остается прежней.

* Step-down режим: стартовая доза препарата рФСГ — 100-150 ME вдень с последующим снижением дозы в зависимости от роста фолликулов. Использование данного протокола требует большего клинического опыта врача, поскольку при таком режиме очень высок риск развития СГЯ.

Показания для назначения стимуляции гонадотропинами (Назаренко Т. А., 2020)

* Предполагаемая или подтвержденная кломифен-резистентность.

* Отсутствие беременности после 3-4-х циклов стимуляции КЦ.

* Возраст пациентки более 35 лет.

* Висцеральный тип ожирения.

* «Тонкий» эндометрий при назначении КЦ.

* Неадекватная реакция на КЦ.

Лапароскопия (КР М3 РФ «СПКЯ», 2016)

* Рекомендуется у женщин с СПКЯ и бесплодием при резистентности к КЦ, высоком уровне ЛГ, прочих показаниях к лапароскопической операции у пациенток с СПКЯ (эндометриоз, трубно-перитонеальный фактор бесплодия и др).

* Не рекомендуется лапароскопический дриллинг с целью решения проблем, напрямую не связанных с бесплодием, а именно: для коррекции нерегулярного МЦ или гиперандрогении (В 2b).

Лапароскопический дриллинг, электрокаутеризация, лазерная терапия (КР М3 РФ «СПКЯ», 2016)

* Эффективность лапароскопического дриллинга и применения гонадотропинов сопоставимы. Монополярная электрокаутеризация и лазер применяются с одинаковой эффективностью (А1а).

* Для достижения эффекта при СПКЯ достаточно 4-х пункций яичника, с большим их числом ассоциировано возрастание преждевременной овариальной недостаточности. У 50% пациентов после лапароскопии требуется индукция овуляции. Рекомендуется использовать КЦ, если через 12 недель после лапароскопии овуляция отсутствует (В2b).

Лечение бесплодия при СПКЯ — ВРТ (КР М3 РФ «СПКЯ», 2016)

* Рекомендуется применять ВРТ (3-я линия терапии) у женщин с СПКЯ и бесплодием при неэффективности стимуляции овуляции и лапароскопии; наличии других причин бесплодия (трубно-перитонеальный фактор бесплодия, эндометриоз, мужской фактор), а также необходимости проведения предимплантационного генетического тестирования эмбрионов (ПГТ) (В2а).

ВРТ — Приказ М3 РФ №803н

Показанием к ВРТ является неэффективность лечения бесплодия в течение 12 месяцев у женщин до 35 лет и в течение 6 месяцев у пациенток 35 лет и старше.

Протокол ВРТ: антагонисты-рФСГ, агонисты-ГнРГ и гонадотропины (КР М3 РФ «СПКЯ», 2016)

* В циклах ВРТ не рекомендуется комбинированное применение агонистов-ГнРГ и гонадотропинов для стимуляции яичников у пациенток с СПКЯ из-за невозможности проведения профилактики развития СГЯ с помощью замены триггера ХГЧ, поэтому в настоящее время чаще всего применяется протокол с антагонистами-ГнРГ и рФСГ и в качестве триггера агонист-ГнРГ (В2b).

Осложнения овариальной стимуляции при СПКЯ и методы профилактики

Осложнения

* Многоплодная беременность.

* СГЯ.

Профилактика СГЯ в циклах ИО

* Использование метформина.

* Step-up режим назначения индукторов овуляции.

* УЗ-мониторинг за ростом фолликулов.

* Отмена введения триггера овуляции ХГЧ в случае роста более 2-х фолликулов.

Профилактика СГЯ при овариальной стимуляции в циклах ВРТ

* Использование метформина.

* Использование для стимуляции яичников протоколов с антагонистом-ГнРГ и рФСГ в дозе не более 150 ME в день.

* Замена триггера на агонист-ГнРГ.

* Отказ от переноса свежих эмбрионов и криоконсервация всех качественных эмбрионов.

* Перенос в полость матки 1-го эмбриона.

* В некоторых случаях рекомендуется IVM (in vitro maturation).

IVM — отличия от стандартного ЭКО

* Гормональная стимуляция не проводится, либо она проводится краткосрочно, например, в течение 3-х дней.

* Пунктируются очень маленькие фолликулы диаметром 10-12 мм более тонкими иглами, чем при стандартных программах ВРТ.

* Полученные незрелые ооциты дозревают в специальных средах, которые также отличаются от таковых при стандартном ЭКО, до момента, когда они становятся пригодными для оплодотворения.

* Последующие этапы идентичны ЭКО.

Акушерские аспекты СПКЯ (КР M3 РФ «СПКЯ», 2016)

* У женщины с СПКЯ во время беременности повышен риск развития гестационного диабета, гипертонии беременных, преэклампсии и связанных с этим осложнений, в частности, увеличен риск заболеваемости новорожденных (В2b).

Вопросы

Выставляется ли диагноз СПКЯ по УЗИ только при двустороннем изменении яичников?

Согласно КР МЗ РФ, 2015 и международному гайдлайну 2018 года, для постановки диагноза СПКЯ достаточно УЗ-признаков увеличения только одного яичника. Выставление диагноза при двустороннем увеличении яичников было ранее, согласно КР до 2015 г.

Можно ли контролировать эффективность КОК при СПКЯ по состоянию кожи волос и клинике гирсутизма? Стоит ли контролировать эффективность КОК по УЗИ объем яичников?

В КР на данные вопросы ответов нет. Практика показывает, что эффективность КОК проявляется в уменьшении клинических симптомов гирсутизма, минимизируется акне. При наличии у пациентки только нерегулярного МЦ необходимо проводить УЗИ для наблюдения за уменьшением объема яичников. Если он не становится нормальным в течение 12 месяцев, то лечение КОК необходимо заменить ввиду его неэффективности.

Какова тактика ведения пациентки, если при стимуляции КЦ на УЗИ выявляется тонкий эндометрий, и даже при добавлении Прогинова в дозе 6 мг (3 таб.) толщина эндометрия достигает максимум 6-7 мм, а беременность даже при наличии овуляции не наступает?

Если нет эффекта от применения КЦ, необходимо переходить к следующей линии терапии — стимуляции гонадотропинами.

Эндометрий толщиной 7 мм — нормальный показатель, тонким считается эндометрий толщиной менее 7 мм.

Кломифен-резистентной пациентке проведена лапароскопическая каутеризация яичников. Оперирующий гинеколог рекомендует сразу после операции приступить к стимуляции КЦ. Можно ли ожидать самостоятельную беременность хотя бы в течение 2 месяцев без стимуляции овуляции?

По существующим КР, необходимо наблюдать за возможной естественной овуляцией в течение 12 недель после операционного вмешательства, и только после этого приступать к стимуляции КЦ.

Пациентка 35 лет, ИМТ — норма, нарушения углеводного обмена исключены. Первая беременность была достигнута с помощью дриллинга яичников. Какова тактика при планировании второй беременности: необходимо ли сразу рекомендовать дриллинг, если до первой беременности стимуляция овуляции по всем правилам не приводила к ее наступлению?

Лапароскопический дриллинг проводится только 1 раз в жизни. Кроме того, при дриллинге можно проводить не более 4-х пункций. Необоснованно большее количество отверстий может привести к недостаточности овариального резерва даже у женщин с СПКЯ.

В данном случае, у пациентки, которой дриллинг уже был однажды проведен, стоит попробовать другие методы лечения: индукция овуляции с помощью КЦ, гонадотропинов. Если эти методы неэффективны, переходят к программам ВРТ. Кроме того, перед началом любой тактики необходимо исключить у женщины трубно-перитонеальный, мужской факторы бесплодия. Затем приступать к стимуляции овуляции не более 6 месяцев. При неэффективности стимуляции овуляции в течение полугода рекомендуется приступать к программа ЭКО.

Было получено 21 ооцитов, осуществлен перенос 2 эмбрионов. Существуют ли в таком случае риски позднего СГЯ, а также недостаточность 2-й фазы при введении триггера агониста? Стоило ли провести криоконсервацию всех эмбрионов?

Да, оптимальным была бы криоконсервация всех эмбрионов. Однако это не всегда возможно.

Кроме того, при планировании переноса свежего эмбриона при СПКЯ после воздействия триггера антагониста, назначается усиленная поддержка лютеиновой фазы МЦ — эстрогены + более высокая доза гестагенов. Высокая эффективность такого подхода подтверждена мировыми данными.

Поздний СГЯ не исключен полностью. Всегда на следующий день проводится УЗИ, и если несмотря на введение триггера-агониста-ГнРГ яичники большие в объеме, рыхлые, с большим количеством кист, и определяется большое количество жидкости в малом тазу и брюшной полости, перенос эмбриона не производится. Стоит отметить, что таких явлений после применения агонистов, как правило, не бывает.

Всегда ли увеличение объема яичников свидетельствует о СПКЯ? Например, 15-16 см³, регулярный цикл, самостоятельная беременность. Клинических признаков гиперандрогении нет.

Присутствует лишь один критерий из трех. Только по УЗ-признакам СПКЯ нельзя выставлять диагноз. В данном случае речь идет об индивидуальной особенности строения яичников.

В каких случаях использовать ХГЧ в качестве триггера при стимуляции клостил бегитом?

Овуляторная доза ХГЧ вводится при наличии не более 2 фолликулов диаметром 17-19 мм. При отсутствии роста фолликулов или их диаметре менее 17 мм или более 2-х фолликулов, ХГЧ не вводится.

Пациентке 28 лет, гирсутизм, биохимическая гиперандрогения. 6 лет принимала КОК. Прекратилась менструально-подобная реакция, по УЗИ — эндометрий линейный. Беременность не планирует, беспокоит гирсутизм. Тактика?

Если женщину беспокоит отсутствие менструации, следует прекратить прием КОК и после восстановления менструации, назначить другой КОК. Но линейный эндометрий при доказанном СПКЯ не является негативным фактором. Монотерапия антиандрогенами не рекомендуется, поскольку она приведет к нарушению МЦ и негативным последствиям на эндометрий.

Прослеживаются ли отделенные результаты у женщин с СПКЯ? Налаживается ли цикл после родов?

Крайне редко — единичные случае. В подавляющем большинстве случаев СПКЯ не дает стойкой ремиссии после родов.

На какие дни МЦ следует провести УЗИ при стимуляции КЦ?

При вступлении в цикл перед стимуляцией (1-3 день МЦ, не позднее 5 дня), второе УЗИ с интервалом в 4-5 дней для оценки динамики.

Может ли провести стимуляцию овуляции эндокринолог с дополнительным сертификатом по УЗИ?

Нет. Проблемы репродукции находятся в компетенции акушеров-гинекологов, и эндокринолог не имеет права на проведение стимуляции.

При стимуляции КЦ, на УЗИ фолликул может достигать 18-19 мм и до введения ХГЧ определяется секреторный эндометрий. Является ли это плохим прогностическим признаком?

В ряде случаев может встречаться преждевременный пик ЛГ и при этом нарушается синхронизация роста эндометрия и имплантации эмбриона, но не так явно, чтобы это можно было увидеть по данным УЗИ. В данном случае, скорее всего, речь идет о некачественно проведенном исследовании.

В каких случаях и по какой схеме добавляем ципротерон 10 мг к КОК?

Схема стандартная — «обратная». Ципротерон назначается в начале цикла с 1-го дня приема КОК и до 15 дня.

Пациентке 32 года, беременность не планирует, жалобы на выраженный гирсутизм, по УЗИ мультифолликулярные яичники, олигоменорея. ТТГ, ФСГ, ПРЛ в норме, тестостерон и 17-ОПК выше нормы. Правомочен ли диагноз СПКЯ? Если нет, какие необходимо еще включить исследования?

При незначительном повышении уровней тестостерона и 17-ОПК мы имеем право выставить диагноз СПКЯ, при высоких показателях следует исключить андрогенпродуцирующую опухоль и надпочечниковую патологию. Также следует помнить, что не стоит использовать термин «мультифолликулярные яичники». Он не позволяет оценить объем яичников и количество фолликулов.