Калугина А. С., Стамбулова О. А.

Физиология желтого тела

* Желтое тело функционирует в течение лютеиновой фазы (ЛФ) и на фоне беременности до 8 нед. гестации.

* В этот период идет активная продукция Р4, Е2, андрогенов, факторов роста и нестероидных гормонов.

* Функция желтого тела зависит от выброса ЛГ (ХГЧ), для поддержания стероидогенеза клетками гранулезы и тека-клетками.

Физиологическая роль прогестерона

* Натуральный цикл и имплантация.

* Антагонист пролиферативного эффекта Е2.

* Контроль овуляции.

* Децидуальная пролиферация и децидуализация.

* Изменение васкуляризации матки (регулирует субэндометриальный кровоток).

* Подготовка эндометрия к имплантации.

* Снижение сократительной деятельности матки.

* Иммуномодулирующий эффект — на имплантацию бластоцисты.

В первую фазу натурального МЦ уровень прогестерона низкий, во вторую фазу — высокий (повышается сразу после овуляции). Уровень эстрогенов, наоборот, выше в первую фазу МЦ, его пик наступает перед пиками ЛГ и ФСГ. Во второй фазе отмечается снижение уровня Е2, а затем некоторое его повышение.

Причины дефекта ЛФ в циклах с контролируемой овариальной стимуляцией (КОС)

В циклах с КОС под действием ГТ наблюдается:

* супрафизиологический уровень стероидных гормонов, который секретируется большим количеством желтых тел в раннюю ЛФ;

* прямое подавление ЛГ действует как отрицательная обратная связь на гипоталамо-гипофизарный уровень гормонов;

* аспирация клеток гранулезы при трансвагинальной пункции (ТВП) ведет к укорочению ЛФ.

Укорочение и недостаточность ЛФ

Снижение ЛГ происходит при применении:

* ЧМГ;

* аГнРГ;

* антагонистов ГнРГ.

Трансвагинальная пункция фолликулов

* Получение яйцеклеток, которые окружены клетками кумулюса с примесью клеток гранулезы.

* Удаление клеток гранулезы вызывает укорочение ЛФ.

Причины получения незрелых ооцитов

Потенциальные причины:

* Не достигнут необходимый порог ЛГ для созревания ооцита (концентрация ХГЧ в крови и внутри фолликула была недостаточна).

* Прошло менее 35 часов от момента воздействия триггера.

* Фолликулы размером менее 14 мм.

* Дефицит ЛГ-рецепторов.

Влияние на ооциты:

* Недостаточная экспозиция ХГЧ.

* Короткий период экспозиции ХГЧ.

* Транс-зональные клетки короны остаются прикрепленными к стенке фолликула.

* Не созревает цитоплазма, завершается I мейоз.

Влияние триггера финального созревания ооцитов на экспрессию генов клеток гранулезы фолликулов

* Благодаря действию триггера ооцит отходит от стенки фолликула, и его становится проще получить для дальнейших манипуляций.

Роль триггера в протоколах КОС

* Возобновление мейоза.

* Обеспечение зрелости клеток corona radiata.

* Рефракция транс-зоны клеток оболочки ооцита.

* Отделение ооцита от стенки фолликулов.

* Обеспечение овуляции в интервале 40-48 часов.

* Ранняя лютеинизация клеток гранулезы и продукция прогестерона.

* Триггер влияет на компетенцию ооцитов — необходима персонализация триггера.

Натуральный цикл и различные виды триггера: триггер ХГЧ и а-ГнРГ

* В натуральном МЦ выработка ЛГ трехфазная и занимает в среднем 36-48 часов.

* Если в качестве триггера выступает агонист-ГнРГ, то возникает пик ЛГ, и в целом процесс выработки данного гормона занимает около 20 часов.

* При воздействии ХГЧ-триггера выработка ЛГ продолжается до 6 суток.

Уровень ЛГ в середине цикла

* Натуральный цикл — 6,0 МЕ/л.

* аГнРГ — 0,2 МЕ/л.

* р-ХГЧ — 1,5 МЕ/л.

Персонализация выбора триггера

Триггер ХГЧ:

* ХГЧ связывает рецептор ЛГ/ХГЧ, запуская финальное созревание ооцитов;

* имеет более длительный период полувыведения, чем эндогенный ЛГ;

* опосредованно повышает проницаемость сосудов.

Триггер а-ГнРГ:

* однократная болюсная доза а-ГнРГ индуцирует пиковый выброс ГТ-ЛГ и ФСГ и финальное созревание ооцитов;

* Е2 и Р4 значительно ниже, чем после ХГЧ;

* снижает риск СГЯ;

* быстрый лютеолиз ведет к дефектной ЛФ, снижению частоты имплантации, повышению риска невынашивания беременности (НБ) (Lin, 2013; Griffin, 2012).

* При данном подходе требуется уделять особое внимание поддержке 2 фазы МЦ.

Двойной триггер:

* агонисты ГнРГ + сниженная доза ХГЧ (1000-2500 МЕ) (Shapiro, 2008);

* a-ГнРГ + через 35 часов — однократное введение ХГЧ 1500 ("corpus luteum rescue") (Humaidan, 2006, 2009);

Альтернативный триггер:

* большие дозы ХГЧ + ко-триггера ФСГ 450 МЕ (A. EIIenborgen, Y. Anaya, 2018);

* создается имитация пика ФСГ, как в натуральном цикле. Это в свою очередь снижает вероятность СГЯ и не влияет отрицательно на качество яйцеклеток;

* частота наступления беременности при применении альтернативного триггера идентична методике с применением ХГЧ-триггера.

Цели применения двойного триггера

Исследование: 527 женщин. Частота наступления беременности при использовании двойного триггера была несколько выше, чем при применении ХГЧ в качестве триггера.

Не было обнаружено достоверной разницы:

* в количестве продолжающихся беременностей;

* в количестве полученных ооцитов;

* из них — в количестве зрелых ооцитов;

* в частоте оплодотворений;

* в получении эмбрионов хорошего качества;

* в частоте имплантации.

Роль прогестагенов в поддержке ЛФ после ВРТ

* Прогестагены улучшают исходы программ ВРТ.

* Они активно используются для поддержки ЛФ в длинном протоколе с агонистом, коротком протоколе с агонистом, в протоколе с антагонистом.

Возможные формы поддержки лютеиновой фазы при ВРТ

ХГЧ:

* Стимуляция повышенной продукции эндогенного прогестерона и эстрадиола в яичниках (или желтом теле) в циклах ВРТ с агонистами/антагонистами ГнРГ.

Прогестагены:

* Для улучшения результатов применения ВРТ в циклах со стимуляцией агонистами/антагонистами ГнРГ.

* Возможные пути введения: вагинально, в/м, перорально.

Агонист (ГнРГ):

* Для восстановления уровней ЛГ.

Эстрогены:

* Дополнение к прогестерону; опубликованные данные неубедительны с точки зрения повышения частоты продолжающейся беременности и имплантации.

Использование агонистов ГнРГ для поддержки ЛФ

* РКИ — получены хорошие результаты при применении агонистов ГнРГ в первые 6 дней после пункции (до переноса).

* Частота наступления беременности, продолжающейся беременности и живорождения была выше в группе агонистов ГнРГ.

Назначение агонистов ГнРГ в поддержке ЛФ:

«Спасаем» corpus luteum? Способствует ли это имплантации эмбриона?

На основании исследования, включившего пациенток на ЗГТ в программе с ооцитами донора отмечено улучшение рецептивности эндометрия в цикле КОС по короткому протоколу с аГнРГ (конкуретно большая аффинность к рецепторам в сравнении с антГнРГ).

РКИ: Влияние введения однократной дозы агониста ГнРГ в ЛФ на исход циклов ICS1-ET у женщин с предыдущей историей неудач имплантации

* N=83 с неудачами имплантации в анамнезе, протокол с антагонистами ГнРГ.

* Группа 1: N=43 — агонисты ГнРГ 0,1 в течение 6 дней после ТВП.

* Группа 2: N=40 — стандартная стимуляция.

* Частота имплантация выше в группе с а-ГнРГ (Mann Whitney test, р= 0,041).

* Частота клинической беременности выше в группе а-ГнРГ (32,6% vs 12,5%, р=0,030, OR=3,3, 95% С1, 1,08 до 10,4).

Равноэффективные пути введения

van der Linden М., 2011 Cochrane:

* 69 РКИ, 16 327 пациенток.

* Применение прогестерона повышает эффективность протоколов ЭКО, а способ его «доставки» (интравагинальный, пероральный, в/м), тип препарата и добавление эстрогенов не оказывают влияния на данный показатель.

van der Linden M, 2015 Cochrane:

* 94 РКИ, 26 198 пациенток.

* Равноэффективные пути введения прогестерона.

Polyzos, 2015:

* 8 РКИ, 2,447 пациенток.

* Крайнон (90 мг/день) равноэффективен другим препаратам микронизированного прогестерона при вагинальном применении (в дозировках от 200 до 800 мкг).

Вагинальный гель vs масляный прогестерон

Масляный прогестерон вызывает массу осложнений вплоть до абсцессов ягодицы.

По клиническим беременностям и частоте живорождения не выявлено достоверной разницы в эффективности между препаратом Крайнон 8% 90 мг/сут и другими препаратами прогестерона в/м в дозе 50 мг/сут.

Концентрация Р4 в крови и эндометрии при применении per vaginum и в/м

* Концентрации прогестерона при различных путях введения — разные.

* При вагинальном применении прогестерон накапливается в органе-мишени — матке (тканевой путь) более значительно, нежели при в/м введении.

Когда начинать поддержку ЛФ?

Результаты множественных исследований показали, что наилучшие результаты достигаются при поддержке ЛФ от 0 до 3-го дня после пункции.

Начало поддержки ЛФ

* Старт терапии прогестероном на 3 день после пункции ооцитов демонстрирует более высокие показатели беременности, чем на 6 день.

* 4-5 дней терапии прогестероном до переноса эмбриона — демонстрирует лучшие показатели беременности.

* Общее заключение: начало терапии прогестероном — в день пункции ооцитов продолжительностью до лютео-плацентарного шифта (7-9 нед. беременности, когда желтое тело перестает функционировать, а плацента еще недостаточно сформирована).

Прогестерон vs ХГЧ в поддержке ЛФ

* Систематический обзор Cochrane, 2015.

* 16 РКИ, n=2162.

* При общем анализе значимой разницы в частоте клинической беременности не получено (OR 0,95, 95% CI 0,65 до 1,38), однако в проанализированных исследованиях предложены разные режимы назначения ХГЧ (что является некоторым недостатком данной работы).

* Риск СГЯ достоверно выше при поддержке препаратами ХГЧ.

* Частота потерь беременности при использовании модифицированной поддержки ЛФ (триггеры: агонисты ГнРГ + ХГЧ + прогестерон) была меньше нежели при обычной поддержке ЛФ (прогестерон).

Математическая модель прогнозирования оптимальной концентрации ХГЧ для достижения приближенных к натуральному циклу условиям

! Замена триггера на аГнРГ без поддерживающей терапии ХГЧ в ЛФ ведет к снижению частоты имплантации и прогрессирующей беременности.

Рекомендованная авторами схема при переносе:

* Триггер — аГнРГ (0.1).

* Микродозы ХГЧ ежедневно (125 ME).

Иногда данную схему применяют в сочетании с микронизированным прогестероном.

Прогестерон против Прогестерона + Эстрадиол

* 16 РКИ, 2577 женщин.

* Достоверных различий нет (Cochrane, 2015).

НО!

Часто используются эстрогены + прогестерон в качестве ЗГТ:

* для подготовки эндометрия в донорских программах (донорские яйцеклетки);

* у пациенток со сниженным овариальным резервом при «отставании» эндометрия;

* в программах с использованием криоконсервированных эмбрионов;

* в программах суррогатного материнства;

* в протоколах стимуляции суперовуляции у пациенток с гипоплазией эндометрия.

III фаза исследования 8% вагинального геля прогестерона для поддержки ЛФ у японских женщин, готовящихся к ЭКО и циклам переноса свежих эмбрионов

Исследование показало, что вагинальный прогестерон-гель эффективен, безопасен и может быть использован для для поддержки ЛФ в данных целевых группах без дополнительного применения других препаратов.

Крайнон — гель прогестерона 8%

* Уникальный аппликатор типа С — разработан для точной доставки 1,125 г геля (содержит 90 мг прогестерона, по действию эквивалентен 600 мг утрожестана).

* Гомогенный гель белого цвета мягкой консистенции со специфическим запахом.

* Перед применением необходимо встряхнуть аппликатор подобно термометру, чтобы гель сместился в нижний конец.

Крайнон. Биоадгезия с поликарбофилом — инновационный подход к решению проблемы поступления прогестерона в женский организм

* Поликарбофил имитирует действие отрицательно заряженного гликопротеина — муцина, обеспечивая устойчивые связи с влагалищным эпителием вплоть до его отторжения (3-5 дней).

* Прогестерон (в системе эмульсии) находится на переносчике.

* Обеспечивается постоянное контролируемое поступление прогестерона в орган-мишень.

Метаанализ: применение вагинального прогестерон-геля у женщин с короткой шейкой матки

Исследования показывают, что вагинальный прогестерон-гель:

* Эффективен для профилактики преждевременных родов.

* Положительно влияет на перинатальные исходы у женщин с короткой шейкой матки (25 мм и менее).

* Использование вагинального прогестерона может снизить риск преждевременных родов на сроке менее 28 недель гестации.

* Препарат снижает риск РДС новорожденного.

* Снижение риска общей перинатальной заболеваемости и смертности новорожденных.

Корректировка ЛФ

* Способна улучшать результаты ЭКО даже при низком уровне прогестерона, а также при использовании протоколов с аГнРГ.

* При низком уровне прогестерона в организме беременной женщины увеличивается частота потерь беременности на ранних этапах ее развития.

Проспективное исследование: низкий уровень сывороточного прогестерона в день переноса эмбриона ассоциирован с негативным влиянием на частоту развивающейся беременности в донорских циклах (донорские яйцеклетки) после подготовки эндометрия заместительной гормонотерапией (эстрогены + прогестерон)

* 211 реципиентов — ПЭ в циклах ЗГТ после криоконсервации — FET.

* Подготовка: эстрадиола валерат и МВП 400 мг х 2 ПЭ и уровень Р4 на 6 день прогестерона.

Ассоциация низкого сывороточного уровня прогестерона с неблагоприятными исходами беременности (проспективное когортное исследование. Labarta et al., 2017; P. Humaidan, 2020)

* У 25% пациенток уровень Р4 составлял < 30 нмоль/л (9,2 нг/мл), достоверно ниже была частота прогрессирующей беременности (33%) по сравнению с пациентами с высоким Р4 (59%); разница — 26%.

* Низкие значения Р4 на день ПЭ ассоциируются со снижением частоты прогрессирующей беременности.

* ПЭ-бластоцисты — 400 мг МВП два раза в сутки. У 30 % пациентов уровень Р4 был ниже оптимальных значений — 8,8 нг/мл. Показатель живорождений был 35,5% против 52,0% = 16% разница LBR.

Резюме

* Очевидная скомпрометированность ЛФ после КОС обусловливает абсолютную необходимость медикаментозной поддержки.

* При отсутствии рисков гиперстимуляции препаратами выбора являются микронизированный прогестерон, преимущество у прогестерон-гель, дидрогестерон или ХГЧ, возможно добавление а-ГнРГ.

* В группах риска развития СГЯ целесообразно назначение двойного триггера с последующей стратегией freeze-all.

Морфологические изменения в эндометрии в течение КОС

* Ускоренное достижение «преовуляторного» статуса.

* Преждевременная инициация секреторной трансформации.

Систематический обзор и мета-анализ (Barbosa et al., 2016)

* В обзор и мета-анализ были включены 8 РКИ, в которых сравнивалось применение дидрогестерона внутрь и прогестерона любым способом (внутрь, в/м, вагинальные капсулы и вагинальный гель) для поддержки ЛФ (ПЛФ) при использовании ВРТ.

Результаты:

Не было достоверной разницы между пероральным дидрогестероном и вагинальным прогестероном при проведении ПЛФ с точки зрения частоты:

* продолжающейся беременности (отношение рисков (ОР) 1,04 (95% ДИ 0,92-1,18); 7 РКИ, 0=3134);

* клинической беременности (ОР 1,07 (95% ДИ 0,93-1,23); 8 РКИ, 0=3809).

* выкидышей (ОР 0,77 (95% ДИ 0,53-1,10); 7 РКИ, 906 клинических беременностей).

Преимущество сочетанного назначения микронизированного прогестерона и дидрогестерона для ПЛФ не доказано

Препараты, применяемые для ПЛФ

* Для ПЛФ рекомендуется использовать препараты прогестерона (А1а).

Комментарии:

* Преимущества сочетанного назначения микронизированного прогестерона и дидрогестерона для ПЛФ не доказаны.

* Не выявлено различий по частоте наступления клинической беременности в программах ВРТ при применении микронизированного прогестерона в виде капсул или в виде геля для интравагинального применения.

* Не выявлено различий по клиническим исходам в программах ВРТ при применении микронизированного прогестерона в виде капсул или масляного раствора для в/м инъекций. В/м введение прогестерона не является предпочтительным в виду неудобства ежедневных инъекций и связанных с этим возможных осложнений.

* Дидрогестерон и вагинальный микронизированный прогестерон одинаково эффективны для ПЛФ в циклах ВРТ.

* Назначать комбинированные препараты нецелесообразно!

Влияние наследственной и приобретенной тромбофилии на исходы программ ВРТ

Краевая Е. Е, Долгушина Н. В.

Наследственная и приобретенная тромбофилия могут быть причиной привычного выкидыша и других осложнений беременности, таких как преэклампсия, задержка роста плода и мертворождение.

Возможным механизмом развития осложнений беременности при наличии тромбофилии является тромбоз сосудов плаценты, эндотелиопатия и воспаление, которые могут вызывать нарушение кровоснабжения и функции плаценты. По аналогичному пути нарушается ранняя имплантация эмбриона и плацентация в программах ВРТ. Ряд исследований подтверждает влияние тромбофилии на исход программ ВРТ, тогда как в других исследованиях данная взаимосвязь не была доказана. Дебаты по поводу роли тромбофилии в эффективности программ ВРТ усиливаются, благодаря появляющимся данным о влиянии тромбопрофилактики на повышение числа наступивших беременностей у пациенток с повторными неудачами программ ВРТ в анамнезе (Акушерство и гинекология №8, 2019).

* АФС: систематический обзор 29 исследований (5270 пациентов): АФС повышает риск неудачи имплантации в три раза (Di Nisio М. et al., 2011).

* При адекватной терапии НМГ эффективность программ ЭКО сопоставима с таковой в общей популяции (Orquevaux Р, et al., 2015).

Обзор литературы: в/в иммуноглобулины и АФС: как, когда, почему?

Ввиду отсутствия на сегодняшний день единого мнения и принятых рекомендаций к применению иммуномодулирующей терапии, вопрос о назначении препаратов данной группы остается на усмотрение лечащего врача и решается индивидуально.

Нерешенные вопросы

1) Проведенные исследования имеют ограничения.

2) Нет данных о влиянии соотношения изоформ А/В прогестероновых рецепторов на действие препаратов прогестерона, особенно у сложных групп пациентов (с тяжелым эндометриозом, RIF).

3) Необходимо определение надежных маркеров индивидуализации ЛФ.

Take home message

* Поддержка ЛФ — интегральная часть КОС, вносит существенный вклад в успех лечения, необходима во всех циклах.

* ВРТ Старт назначения — не позднее 2 дня после ТВП.

* Отмена поддержки — не раннее 7-8 недели гестации при отсутствии признаков угрозы прерывания беременности, чаще до 12 нед. беременности.

* На основании эффективности, доказательной базы, финансовых затрат препаратом выбора в поддержке ЛФ является микронизированный прогестерон-гель, который доказал свою эффективность и безопасность применения.

* Необходима индивидуализация ЛФ по триггеру.

Физиологическая роль прогестерона на фоне беременности

* Модулирует материнский иммунный ответ.

* Снижает сократительную активность миометрия.

* Улучшает маточно-плацентарное кровообращение.

* Подавляет фетальный воспалительный ответ.

Прогестерон имеет ключевое значение от зачатия, имплантации и до наступления родов

* Беременность — особенное состояние, поскольку семиаллогенный эмбрион не отторгается (50% отцовского генетического материала).

* Прогестерон — основной гормон беременности у млекопитающих, включая человека. Он предотвращает иммуноагрессию в отношении аллогенного эмбриона.

* Прогестерон имеет ключевое значение не только для успешного зачатия и имплантации, но и для течения всей беременности вплоть до наступления родов.

Важность прогестерона во всех триместрах беременности

Очень важно соблюсти баланс эффективности и безопасности при выборе препарата для поддержки ЛФ и на фоне беременности

1 триместр: зачатие; имплантация; ранние потери беременности.

2 триместр: поздние потери беременности.

3 триместр: ВЗРП; преэклампсия; ПР; неонатальные проблемы.

Поддержка ЛФ: когда прекратить?

Всемирное (глобальное) проспективное интернет-исследование: длительность поддержки ЛФ в большинстве случаев до 8-10 недели беременности.

Особенности течения беременности после ВРТ

* Тенденция к невынашиванию — высокий риск самопроизвольного прерывания беременности до 22 недель и повышенный риск ПР.

* Спонтанно прерывается 25-30% беременностей после ЭКО.

* 80% выкидышей происходит до 12 недель гестации (в каждом третьем случае по типу анэмбрионии).

* Около 50% ранних выкидышей обусловлено хромосомными дефектами (трисомиями, моносомиями X, полиплоидией).

Факторы риска ранних потерь беременности

* Старший и поздний репродуктивный возраст (35 лет и более).

* Хронические экстрагенитальные заболевания (тромбофилии, в т. ч. АФЛ синдром, сахарный диабет, нарушения функции щитовидной железы, ожирение).

* Патология генитального аппарата (миома матки с размером узлов более 4 см, синдром Ашермана, генитальный эндометриоз, хронический эндометрит).

* Экстрагенитальные и репродуктивно значимые инфекции (хламидиоз, токсоплазмоз, цитомегаловирусная инфекция).

Эндокринные причины невынашивания

Недостаточность ЛФ

В процессе имплантации плодного яйца и развитии нормальной беременности ключевая роль принадлежит прогестерону. Еще до оплодотворения прогестерон вызывает:

* децидуальные превращения эндометрия и готовит его к имплантации;

* способствует росту и развитию миометрия, его васкуляризации, поддерживает миометрий в состоянии покоя путем нейтрализации действия окситоцина, снижения синтеза простагландинов;

* ингибирует опосредованную через Т-лимфоциты реакцию отторжения плода.

Эндокринные причины невынашивания

Гиперандрогения — патологическое состояние, обусловленное нарушением секреции и метаболизма андрогенов.

* 21-32% невынашивания беременности обусловлены гиперандрогенией;

* более половины беременностей прерывается в I триместре, каждая третья беременность — неразвивающаяся;

* каждая четвертая беременность прерывается во II триместре в связи с развитием функциональной ИЦН либо плацентарной недостаточности.

С целью воздействия на эндокринные причины невынашивания все беременные после ЭКО получают гормональную терапию:

* Прогестерон в форме вагинального геля 90 мг в сутки или

* Микронизированный прогестерон 600 мг в сутки до 12 недель беременности, затем постепенно снижается доза и при отсутствии признаков угрозы прерывания беременности отменяется в 14 недель или

* Дидрогестерон 30 мг в сутки до 12 недель беременности, затем при отсутствии признаков угрозы прерывания беременности постепенно снижается доза с полной отменой в 16 недель.

Ситуации, при которых встречается дефицит эффекта прогестерона

* У женщин с потерями плода в анамнезе выявлена сенсибилизация к прогестерону в 69% случаев. Причиной явились репродуктивные потери беременности и прием прогестерона в анамнезе. Прием препаратов биоидентичного прогестерона в анамнезе — 76,9% случаев.

* У женщин с сенсибилизацией к прогестерону наиболее частым осложнением была гипоплазия хориона, с последующей плацентарной недостаточностью.

Показания к назначению эстрогенов

* Чистая форма дисгенезии гонад.

* Гипофункция яичников.

* Донация яйцеклетки.

* Замедленные темпы роста эндометрия.

* Внутриматочные синехии.

Используются препараты эстрадиола в дозе 1,0-3,0 мг/сут в сроки до 12-15 недель беременности.

NB! В каждом случае вопрос с назначение эстрогенов решается индивидуально при наличии информированного согласия женщины.

Другие особенности течения беременности после ВРТ

* Повышенный риск ВПР, хромосомных аномалий, особенно при мужском факторе бесплодия.

* Высокая частота предлежания плаценты и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты.

* Высокий инфекционный индекс.

* Многоплодная беременность.

Многоплодная беременность

Монозиготная (однояйцевая) двойня — оплодотворяется и переносится в полость матки 1 яйцеклетка, вид плацентарно-мембранных взаимоотношений при этом типе двойни зависит от срока разделения единственной оплодотворенной яйцеклетки, а именно:

* если разделение происходит в течение первых 3-х суток после оплодотворения (до стадии морулы), то формируются 2 эмбриона, амниона, хориона/плаценты, и межплодовая перегородка имеет 4 слоя, как при двуяйцевой двойне. Бихориальная, биамниотическая двойня;

* при разделении яйцеклетки в интервале 4-8 дней после оплодотворения (на стадии бластоцисты) формируется 2 эмбриона, 2 амниона, но 1 хорион/плацента, межплодовая перегородка имеет 2 слоя. Монохориальная, биамниотическая двойня;

* при делении яйцеклетки в интервале 8-13 суток после оплодотворения формируется 1 хорион и 2 эмбриона, окруженные единой амниотической оболочной, т. е. межплодовая перегородка отсутствует. Монохориальная моноамниотическая двойня;

* в результате деления оплодотворенной яйцеклетки в более поздние сроки (более 13 суток), когда уже сформированы эмбриональные диски, формируются сросшиеся (сиамские) близнецы;

* при бизиготной (двуяйцевой) двойне у каждого эмбриона/плода формируется собственная плацента (они могут сливаться вместе, имитируя одну), и каждый из них окружен собственной амниотической и хориальной оболочкой, межплодовая перегородка состоит из 4 слоев — это бихориальная биамниотическая двойня.

Тактика ведения пациентки при многоплодной беременности (Акушерство, Нац. руководство, 2021 г)

* Правильная тактика ведения беременности при многоплодии зависит от максимально раннего определения хориальности. Именно хориальность определяет течение беременности, ее исходы, перинатальную заболеваемость и смертность.

* Наиболее неблагоприятная в плане перинатальных осложнений — монохориальная беременность однояйцевой двойни — перинатальная смертность в 3-4 раза выше, чем при бихориальной.

* Хориальность лучше оценивать до 14 недель беременности.

* При наличии неосложненной монохориальной двойни УЗИ должны проводиться каждые 2-3 недели со срока гестации 16 недель.

Специфические осложнения многоплодной беременности

1. Синдром фето-фетальной гемотрансфузии (СФФГ)

* Специфическое осложнение для монозиготной двойни с монохориальным типом плацентации, наблюдается в 63-74% случаев многоплодной беременности. Причина — появление анастомозирующих сосудов между двумя фетальными системами кровообращения. Перинатальная смертность при СФФГ — от 60 до 100%.

* Метод лечения СФФГ в срок до 26 недель — лазерная коагуляция анастомозирующих сосудов плаценты под контролем УЗ. Этот метод в 70% случаев позволяет получить хотя бы одного живого ребенка.

2. Синдром обратной артериальной перфузии.

* Наиболее выраженный признак СФФГ — возникновение пупочных артерио-артериальных анастомозов, в результате которых один плод (реципиент) живет за счет другого (донора), при этом плод-донор, как правило здоров, а плод-реципиент («паразитирующий») — всегда бывает с множественными аномалиями, несовместимыми с жизнью.

* Единственная возможность сохранить жизнь плоду-донору — фетоцид (селективная эвтаназия) плода-реципиента (лигирование пуповины).

3. Внутриутробная гибель одного из плодов.

* При бихориальной двойне показано пролонгирование беременности.

* При монохориальном типе плацентации единственным методом спасения жизнеспособного плода — экстренное кесарево сечение как можно быстрее после гибели одного из плодов; если гибель плода произошла на более раннем сроке (до достижения жизнеспособности) — немедленная окклюзия пуповины мертвого плода.

* При выявлении некоррегируемых ВПР одного из плодов бихориальной двойни возможно проведение селективной эвтаназии больного плода.

* При выявлении ВПР у одного плода монохориальной двойни возможно проведение окклюзии сосудов пуповины больного плода.

Иммуногенетические причины НБ

* Несовместимость по HLA-системе: в данном случае НБ связано с тем, что в организме матери не вырабатываются антитела, защищающие плод от ее иммунной агрессии, вследствие совместимости супругов по системе HLA. С целью лечения возможно проведение иммунотерапии — используется иммуноглобулин человека нормальный по 50 мл в/в капельно — 3 инфузии через день каждые 4 недели, до 12 недель беременности.

* Беременные после ЭКО входят в группу риска по развитию венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО): тромбоз глубоких/поверхностных вен, ТЭЛА — основная непосредственная причина материнской смертности (0,57-0,64 на 100 000 беременностей).

Основные патологические состояния, способствующие возникновению ВТЭО

* Тромбофилия — это врожденное или приобретенное состояние, которое нарушает баланс гемостаза в строну гиперкоагуляции.

Врожденные тромбофилии высокого риска:

* Недостаточность антитромбина III.

* Недостаточность протеина С.

* Недостаточность протеина S.

* Мутация фактора V Лейден.

* Мутация в гене протромбина.

Приобретенная тромбофилия — антифосфолипидный синдром

Это аутоиммунное заболевание, патогенез которого связан с образованием антител к фосфолипидам (волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину, бета-2-гликопротеину-1) класса иммуноглобулинов М и G.

* Диагностика АФС очень важна на этапе прегравидарной подготовки.

* Именно врач акушер-гинеколог проводит оценку риска развития ВТЭО на этапе подготовки к ЭКО, ведения беременности, родоразрешения и послеродового периода.

* Ведение беременности у женщины с риском ВТЭО проводится врачом акушером-гинекологом совместно с врачом гематологом, а при необходимости — врачом ревматологом и сосудистым хирургом.

Показания для обследования на тромбофилию

* Сосудистый тромбоз (один или более клинических эпизодов тромбоза артерий, вен или мелких сосудов в любых тканях или органах).

* 3 и более неудачных попыток ЭКО.

* 1 и более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода на сроке 10 недель и позднее.

* 3 и более выкидышей в сроке до 10 недель в анамнезе (исключены другие причины невынашивания).

* Анте-, интра- и ранняя неонатальная гибель ребенка в анамнезе женщины.

* Тяжелая преэклампсия, задержка внутриутробного развития плода в анамнезе.

Принципы лечения АФС

* Лечение длительное.

* Лечение под контролем гемостазиограммы.

* Глюкокортикоиды — при наличии в анамнезе аутоиммунных заболеваний, начинают сразу после переноса эмбриона в полость матки и продолжают на протяжении всей беременности и 10-15 дней после родов с постепенной отменой препарата.

* Иммуностимуляторы для профилактики реактивации вирусной инфекции на фоне иммуносупрессивной терапии.

* Антиагреганты — при гиперактивации тромбоцитов до 34 недель беременности.

* Антикоагулянты — при выявлении гиперкоагуляции, обусловленной нарушениями плазменного звена гемостаза.

Вопросы

Необходимо ли снижать прогестерон после 12 недель на 100 мг в неделю?

Если пациентка получает микронизированный прогестерон вагинально, необходимо снижать дозу с 12-й недели на 100 мг/нед с целью отмены препарата к 15-16 неделе беременности.

Несмотря но высокие дозы прогестерона у пациентки продолжается угроза прерывания беременности. Исходя из полученной в вебинаре информации, в данном случае возможна гипоплазия хориона. Какова дальнейшая тактика ведения беременной?

В таком случае необходимо подключать прием эстрогенов. Если пациентка уже их получает, следует продлить их прием в дозе 1-3 мг/сут.

Доказано, что увеличение дозы прогестерона не влияет на эффективность его сохраняющего воздействия на беременность. Поэтому показаны такие же (прежние) дозы прогестерона, например 600 мг, с добавлением эстрогенов до срока 12 недель, препаратов фолиевой кислоты, магния, препаратов, снижающих тонус матки. Также хорошо себя зарекомендовал метацин, который применяется на всех этапах с целью сохранения беременности, начиная с самого раннего срока. «Бесконечное» увеличение дозы прогестерона при угрозе НБ нецелесообразно.

Какие показатели системы гемостаза надо определить для выявления группы риска при подготовке к беременности?

Стандартная коагулограмма, уровень Д-димера, дополнительно — антитромбин 3.

В случае настороженности в плане наличия АФС у пациентки необходима консультация гематолога + расширенное обследование по его рекомендации.

Имеют ли какое-то значение визуальные характеристики жёлтого тела (на УЗИ) в первые недели беременности?

Визуальные характеристики желтого тела на УЗИ значения не имеют. Желтое тело может регрессировать, возможно его развитие по типу кисты на определенный период времени.

Что такое альтернативный триггер?

Альтернативный триггер применяется с целью снижения риска синдрома СГЯ. Метод заключается в одновременном назначении в один день небольших доз (1,5-2 тыс.) ХГЧ + большая доза рек-ФСГ (450 МЕ).

Цель назначения альтернативного триггера — имитация пика ФСГ, как в натуральном цикле при овуляции. Такой триггерный механизм в сочетании с ХГЧ оказывает благоприятное влияние на яйцеклетки. Доказано, что при таком подходе удается получить такое же количество яйцеклеток, что и при применении других триггеров (агонисты ГнРГ или ХГЧ). Кроме того, при применении альтернативного триггера нет необходимости в freeze all, в отличие от других методик (возможен перенос в свежем цикле).

Как правильно отменить у беременной препарат Клексан после программы ЭКО и/или до какого срока беременности необходимо его применять? Каковы дозировка и схема применения препарата?

Если пациентка получала НМГ в профилактических дозах ввиду наличия у нее АФС, то отменять их можно только по рекомендации гематолога. Как правило, прием НМГ продолжается в течение всей беременности и отменяется по ее завершению.

НМГ назначаются строго по показаниям (недостаточность протромбина S, протромбина C и др.) после консультации гематолога. Без строгих показаний в программе ЭКО они не используются.

Пациентка после ЭКО поступает в стационар на ранних сроках беременности, с кровянистыми выделениями. Беременность развивается, отмечается отслойка плодных оболочек. Беременной эстроген назначен не был. Нужны ли они и по какой схеме?

В случае свежего переноса назначение эстрогенов не эффективно. Необходимо продолжить сохраняющую и гемостатическую терапию, назначить прогестерон и покой.

Если исходно у пациентки была эстрогеновая поддержка (цикл ЗГТ), то отменять ее не нужно.

Что делать, если пациентка после крио-протокола получает 800 мг утрожестана + 40 мг дюфастона + прогинова 4, и на фоне лечения возникло кровотечение? Когда нужно начинать снижать прогестерон и эстрогены? Заключение УЗИ: беременность, срок 5 недель, беременность прогрессирует.

Во время кровотечения нельзя снижать дозы эстрогенов и прогестерона. Показана гемостатическая терапия на фоне продолжения приема прогестерона и эстрогенов.

Данный пример показателен: даже большие дозы прогестерона не срабатывают в отношении профилактики и остановки кровотечений. Кроме того, гипердозы прогестерона негативно влияют на систему гемостаза с получением обратного эффекта.

Помимо всего, нельзя сочетать различные виды прогестерона — это противоречит протоколу по лечению НБ.

Какой шкалой пользоваться для расчета риска ТЭЛА у беременных?

Применяется шкала, по которой оценивается соматический статус женщины, ее анамнестические акушерско-гинекологические и текущие проблемы. При количестве 4 баллов и более обязательно вводится поддержка НМГ. При количестве баллов менее 4, НМГ назначаются по показаниям — при наличии осложнений в течении беременности. При наличии менее 2-х баллов поддержка НМГ не показана.

Почему пациенток иногда приходится переводить с Крайнона на Утрожестан? До какой недели гестации мы имеем право вести пациенток на препарате Крайнон?

Можно вести пациентку до окончательной отмены (до 12-14, максимум до 16-й недели при отсутствии признаков угрозы НБ). Иногда можно переводить на микронизированный прогестерон с целью последующей более плавной отмены препарата (в отличие от Крайнона, который отменяется одномоментно).

Можно ли назначать НМГ при прогрессирующей отслойке плаценты на ранних сроках беременности и отсутствии тромбофилии?

Нет. Назначение НМГ только усилит кровотечение.

Правдивы ли предположения о риске "прогестероновых детей" при мужском плоде?

Нет доказательной базы насчет того, что прогестерон негативно влияет на развитие плода мужского пола с дальнейшим отрицательным влиянием на жизнь мальчика. Поэтому при наличии оснований для пролонгирования прогестероновой терапии при ИЦН или другом варианте угрозы, прогестероновая поддержка сохраняется до 20 недель, а иногда и дольше (до 28 нед.), независимо от пола плода.

Какова тактика ведения беременной на сроке 12-16 недель при постоянных мажущих кровянистых выделениях из половых путей, если никаких нарушений гемостаза у нее не выявлено? УЗИ — патология шейки матки отсутствует.

Назначается токолитическая и витаминотерапия.

Нужно ли определять уровень прогестерона в день переноса?

Существуют достоверные данные о том, что низкий уровень прогестерона в день переноса влияет на исходы программы ВРТ. Поэтому своевременное вмешательство для корректировки уровня прогестерона оправдано для уменьшения данных рисков.

Очень важен выбор препарата прогестерона. При приеме Крайнона происходит увеличение концентрации прогестерона в тканях. В этом случае четкой связи с сывороточным уровня прогестерона может не быть. Необходимо также помнить и о том, что уровень прогестерона в крови меняется довольно значительно в течение суток.

В заключение: при применении микронизированного прогестерона определение уровня прогестерона в крови в день переноса не оправдано.

По какой схеме идёт отмена эстрогена после ЭКО? Как вести пациентку, если есть рекомендации по отмене эстрогена до 12 недель гестации, в случае начала отсрочки?

Начало отмены эстрогенов начинается в 9-10 недель постепенно, с уменьшением дозы на 0,5 мг каждые 3-4 дня и так далее, при этом необходимо наблюдать за состоянием женщины. Такой подход довольно мягок и не нарушает течение беременности.

Согласно российским клиническим протоколам и рекомендациям, можно использовать эстрогены до 15 недели беременности при наличии информированного согласия со стороны женщины. При наличии рекомендаций по отмене эстрогена до 12 недель гестации, в случае начала отсрочки, необходимо все так же плавно их отменять с полным прекращением максимум до 15 недели.Тандем акушера-гинеколога и репродуктолога. Поддержка лютеиновой фазы стимулированного цикла и ведение беременности после ЭКО.