Патогенетическое обоснование применения магния в акушерстве

Патогенетическое обоснование применения магния в акушерстве

Бицадзе В.О.

Магний

• По удельному весу в химическом составе организма, занимает 4 место после натрия, калия и кальция, а по содержанию в клетке – 2-ое после калия.
• Наибольшая часть (60%) находится в костях, в содружестве с кальцием формируя их структуру, в сыворотке крови содержится лишь 0,3% магния (концентрация в норме 0,75-0,95 ммоль\л).
• Внутриклеточная фракция составляет 39%, причем до 80-90% внутриклеточного магния находится в комплексе с АТФ.

Наиболее зависимые от магния ткани – имеющие максимальную плотность митохондрий с высоким энергетическим обменом. Магний необходим для функционирования более 500 магний-зависимых белков и для более 300 ферментов энергетического метаболизма, включая ферменты синтеза АТФ.

Дефицит магния

В РФ 30% населения имеют дефицит магния, основная причина которого – несбалансированное питание – недостаточное потребление и\или прием в пищу магний-выводящих продуктов (ортофосфорная кислота, алкогольные тоники, кофеин, пищевые красители и т.д.). А также прием лекарственных препаратов, снижающих поступление магния в организм и выводящих его. Также уровень магния в крови снижается с возрастом, особенно у людей старше 65 лет.

Патологические состояния, ассоциированные с дефицитом магния

• Сахарный диабет и его осложнения.
• Беременность и лактация.
• Нарушение абсорбции из ЖКТ.
• Эндокринные заболевания и состояния гиперкатаболизма.
• Заболевания почек.
• Химиотерапия.
• Антибактериальная терапия.
• Артериальная гипертензия.
• Застойная сердечная недостаточность, передозировка сердечными гликозидами.
• Инфаркт миокарда.

Длительно существующий дефицит магния является условием для старта магний-дефицитарных заболеваний. В акушерской и гинекологической практике дефициты витамина В6 и магния часто сочетаются.

Клинические проявления дефицита магния

• Склонность к тромбообразованию и нарушениям сердечного ритма, вплоть до фатальных. Повышение общего и периферического сосудистого сопротивления.
• Увеличение уровня холестерина в крови и ускорение развития атеросклероза, синдром хронической усталости.
• Головные боли.
• Снижение умственной работоспособности.
• Утомляемость.
• Бессонница, депрессия.
• Ухудшение иммунного ответа.
• Возможны тетания скелетных мышц, спазм гладких мышц кишечника, бронхоспазм.
• Повышение сократимости матки.
• Усугубление остеопороза, размягчение зубной эмали.
• Стимуляция образования оксалатных камней в почках, поэтому при обнаружении оксалатов в моче у беременных, обязательно стоит проверить уровень магния в крови.
• Также низкий уровень магния в крови соответствует 2-х кратному увеличению риска сердечно-сосудистых инциндентов.

Немедленные последствия дефицита магния

• Повышение возбудимости кардиомиоцитов: желудочковая тахикардия, аритмия «пируэт», экстрасистолия.
• Гипервозбудимость клеток гладкой мускулатуры сосудов: резкие перепады артериального давления, головная боль, спазмы.

Дефицит магния и нарушение обмена катехоламинов

Дефицит магния приводит к накоплению катехоламинов и их вазопрессорному и адренергическому действию. Поскольку магний является ответственным за активацию КОМТ (катехол-О-метилтрансфераза), отвечающего за естественное разрушение катехоламинов. При дефиците магния (как при преэклампсии, так и без нее) КОМТ неактивен.

Кроме этого магний является физиологическим регулятором продукции альдостерона. При гиперальдостеронизме магний эффективно регулирует водно-солевой баланс, осмотическое давление крови и оптимальный диурез.

Магний в комплексной профилактике

• Преэклампсии, выкидышей, преждевременных родов, дискоординации родовой деятельности.
• Плацентарной недостаточности, гипотрофии у плода, уродств плода.
• Гестационного диабета и гипертензивного синдрома.

Группы риска по развитию дефицита магния во время беременности

• Беременные с метаболическим синдромом, СПКЯ, сахарным и гестационным диабетом.
• Юные первородящие.
• Беременные, более 3-х месяцев получавшие ОК до наступления беременности.
• Беременные с несбалансированным питанием.
• Беременные с гипертонической болезнью.
• Получающие диуретики (за исключением калий-сберегающих).
• Испытывающие хронический нервный или физический стресс.
• С дефицитом витаминов группы В.
• Беременные с синдромом потери плода, преэклампсией, гипотрофией плода, преждевременными родами в анамнезе.

Дефицит магния во время беременности

Со стороны матери

• Тетания (судороги скелетных мышц, чаще ног).
• Спазмофилия.
• Обменные нарушения (гестационный сахарный диабет, гиперинсулинемия, нарушение обмена оксалатов).
• Раннее старение плаценты с образованием петрификатов.
• Плацентарная недостаточность, выкидыши, преждевременные роды, гиперальдостеронизм и гипертензия, преэклампсия и эклампсия.

Со стороны плода

• Гипотрофия.
• Внутриутробные уродства (прежде всего, связанные с соединительной тканью – пороки сердца, суставов и прочее), стигмы.

Со стороны новорожденных

• Синдром внезапной смерти у младенца.
• Судороги у новорожденных.

Плацента является лидирующим органом по содержанию магния и потребность в нем максимальна. При дефиците магния плацента реагирует первой и обнаружение кальцинатов, в первую очередь, требует определение уровня магния в крови.

Эпидемиологические и экспериментальные данные свидетельствуют, что дефицит магния способствует снижению целостности клеточных мембран и мембранных функций, повышает восприимчивость к оксидативному стрессу, кардиоваскулярным заболеваниям, активирует протоонкогены и экспрессию фактора транскрипции, ускоряет процессы старения.

Эстроген-содержащие контрацептивы и риски

На фоне приема эстроген-содержащих КОК уже в первые 1-3 месяца обнаруживается дефицит витамина В6. Беременность, наступившая сразу после отмены КОК, чаще сопровождается недоразвитием нервной трубки и другими пороками.

Витамин В6 потенцирует всасывание магния и перенос его внутрь клетки, а эстроген (беременность, ОК, ЗГТ, ЭКО) обладают антагонизмом по отношению к В6. Происходит секвестрация магния в костной ткани. Наблюдается кальцификация плаценты, суставов, атеросклеротических бляшек, камнеобразование в почках, мочевом пузыре, желчных путях и прочее.

Антимутагенные эффекты магния

• В физиологически значимой концентрации необходим для обеспечения стабильности генома.
• Оказывает стабилизирующий эффект на структуру хроматина и ДНК.
• Является эссенциальным кофактором практически всех ферментных систем, участвующих в процессинге ДНК.

Каскад реакций при дефиците магния

• Повышение редокс-дисбаланса, что приводит к развитию оксидантного стресса, появлению свободных радикалов, повреждающих эндотелий и активно делящиеся клетки эмбриона.
• Повышается уровень провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, С-реактивного белка, развивается хроническое воспаление, снижается фибринолитическая активность.
• Снижение иммунного ответа.
• Все это приводит к повреждению тканей, нарушению репарации ДНК, уродствам, старению, дефектам инвазии трофобласта и плацентации, ФПН, плаценто-ассоциированным сосудистым осложнениям беременности. Таким образом развивается клиническая картина инфекционного воспаления, хотя инфекционный агент отсутствует. Хроническое воспаление в свою очередь ассоциировано со старением. С дефицитом магния связаны такие «старческие» заболевания как артриты, артрозы, б-нь Альцгеймера и т.д.

Антиоксидантный эффект магния

Предотвращает образование атомарного кислорода, путем выведения свободных радикалов и ингибиции ксантиноксидазы и NADPH-оксидазы.

Магний и преэклампсия\эклампсия

Эклампсия соответствует пику гипомагниемии (как и инфаркт миокарда). Максимально уровень магния при этом может снижаться в 9 раз.

Преэклампсия – это мультифакториальное заболевание, и не только дефицит магния является основным патогенетическим звеном, но играет огромную роль, поэтому восполнение дефицита магния крайне важно.

Преэклампсия – это распространенная эндотелиопатия + системный воспалительный ответ

Тромбофилия (как первичная, так и возникшая на фоне эндотелиопатии) как ключевое звено патогенеза преэклампсии

• Нарушение инвазии трофобласта.
• Маточно-плацентарная ишемия.
• Генерализованная активация эндотелиальных клеток.
• Нарушенная (неадекватная) васкуляризация и становление системы «мать-плацента-плод».
• Формирование порочного круга: отсюда – некурабельность тяжелых форм преэклампсии.

ADAMTS-13 в патогенезе тяжелых форм преэклампсии с тяжелой тромботической микроангиопатией

ADAMTS-13 – плазменная репролизин-подобная металлопротеиназа, расщепляющая путем протеолиза мультимерные молекулы фактора фон Виллебранда и играющая ключевую роль в патогенезе тромботической тромбоцитопении.

Патогенетические механизмы развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры многочисленны, однако, стоит остановиться на некоторых из них.

• Повышение уровня провоспалительных цитокинов, антифософолипидных антител и как результат – поражение сосудистой стенки. Это может быть следствием различных процессов, в том числе и дефицита магния. Поражение сосудистой стенки – это эндотелиопатия, которая в свою очередь провоцирует выброс большого количества фактора Виллебранда, именно мультимерных молекул, обладающих протромботическим эффектом. Если в этой ситуации наблюдается дефицит ADAMTS-13 или она неактивна, развиваются тяжелые тромботические осложнения. Продукция и активация ADAMTS-13 в свою очередь очень сильно зависит от уровня магния в крови. Дефицит магния = дефицит или низкая активность ADAMTS-13.
• Бактериальные токсины (гемолитико-уремический синдром), эстрогены (ОК, беременность и т.д.), АФС. Эти состояния также связаны с поражением сосудистой стенки и выбросом фактора Виллебранда, что может сопровождаться развитием тромботических микроангиопатий в условиях дефицита магния.

Состояния, приводящие к снижению активности ADAMTS-13 и риску микроангиопатий

• 2-3 триместр беременности, преэклампсия, HELLP-синдром.
• Онкологические заболевания.
• Сепсис\септический шок.
• Аутоиммунные заболевания.
• Гепарин-индуцированная тромбоцитопения.
• Цирроз печени.
• Катастрофический АФС.
• Прием некоторых лекарственных средств (тиклопидин, клопидогрел, хинин).

Возможные механизмы снижения эффектов ADAMTS-13

• Генетические – с. Апшоу-Шульмана. Признаки проявляются рано и вне беременности.
• Приобретенные – разновидность антифосфолипидных антител. Встречаются в 1000 раз чаще, чем генетически обусловленные причины.

Исследования in vivo и in vitro демонстрируют, что магний предупреждает развитие тромботической микроангиопатии (ТМА), влияет на тяжесть течения и предупреждает рецидивы ТМА. Магний не является панацеей в данном случае, но должен быть назначен, если определяется низкая активность ADAMTS-13, нет возможности определить, но есть клинические проявления или пациентка находится в группе риска.

Все синдромы, сопровождающие дефицит магния так или иначе приводят к тромботической микроангиопатии, следовательно, необходимо включать магнезиальную терапию наряду со свежезамороженной плазмой (содержит ADAMTS-13) и гепарином в лечении всех форм ТМА, а не только преэклампсии и HELLP-синдрома.

Сульфат магния

• Сульфат магния – неорганическая соль магния, применяется только парентерально для предупреждения судорог у пациенток с преэклампсией и с токолитической целью более 3- десятилетий.
• Эффективность и безопасность изучается давно. Высокая дозировка может быть токсичной и смертельной для новорожденных.
• Неорганическая соль магния пассивно проникает через плаценту, с этим и связана ее токсичность. Органическая соль (пероральные формы) не приводит к таким последствиям, поскольку всасывается активно, а не пассивно (по потребностям).
• Вливания магния продлевают время свертывания крови во время беременности и понижают артериальное давление. Это важно учитывать у пациенток, принимающих антитромботическую терапию. Лечебные дозы антикоагулянтов рекомендуется снижать в этих случаях.

Гипермагнеземия новорожденных

• Сульфат магния беспрепятственно проходит через плаценту, и при быстром введении приводит к высоким концентрациям магния у плода.
• Признаки гипермагнеземии у новорожденного: гипотония, гипорефлексия, угнетение дыхания.
• У новорожденных угнетение дыхания при гипермагнеземии устраняется введением кальция хлорида в вену пуповины.
• Бесконтрольное применение сернокислой магнезии у беременных коррелирует с ростом детской смертности.
• Быстрое вливание магнезии вызывает избыток магнезии у новорожденных и провоцирует перивентрикулярную лейкомаляцию и интравентрикулярные геморрагии.
• При введении сернокислой магнезии обязателен мониторинг: диурез (не менее 30 мл\час), частота дыхания (не менее 15-16 с минуту), ЧСС (не менее 60 уд\мин.), наличие коленных рефлексов.
• Противопоказано применение препарата при: кетоацидозе, диабетической нефропатии, почечной и надпочечниковой недостаточности (в отсутствии возможности мониторинга концентрации магния в крови в режиме одно измерение каждые 2 часа).
• Безопасные пределы концентраций магния в крови – 2,5-3,75 ммоль\л. При уровне 3,5-5 ммоль\л возникает угроза для здоровья плода, при уровне 5-6,5 ммоль\л – дыхательный паралич и внутриутробная смерть. Однако, уже при уровне 3 ммоль\л и выше у плода могут развиться необратимые, различные по площади поражения головного мозга.
• Сернокислая магнезия предупреждает судороги, но не излечивает преэклампсию. Поэтому основная задача – это прогнозирование рисков и их предупреждение, улучшение процессов инвазии трофобласта и плацентации, адекватным назначением витаминной терапии и препаратов магния.

Органические соли магния

Органические соли магния никогда не приведут к передозировке, восполняя дефицит магния и профилактируя все нежелательные явления, связанные с ним.

Превентивное применение цитрата магния в группах риска наряду с антикоагулянтами и антиоксидантами позволяет в значительной степени избежать дефицита магния, а, следовательно, и значительного снижения уровня АТФ и митохондриальных функций с развитием ранних и тяжелых форм преэкламсии.

Физиологическая суточная потребность в магнии для взрослых – около 400 мг (максимум 800 мг) из расчета 5 мг на 1 кг веса в сутки. Во время беременности – от 350 до 670 мг в сутки.

Три формы для приема per os

• Таблетированный Магне В6 содержит 470 мг соли магния в форме лактата, что соответствует 48 мг элементарного магния.
• Таблетированный Магне В6 форте – 618,43 мг соли в форме цитрата, что соответствует 100 мг элементарного магния.
• Ампульная форма питьевого Магне В6 содержит магния лактат и магния пидолат, что соответствует 100 мг элементарного магния.

Цитрат магния в данной ситуации помогает доставке магния и также встраивается в цикл Кребса.

Режимы терапии

• При глубоком дефиците – режим насыщения 2 недели: до 4 ампул в день, либо по 2 таб 3 раза в сутки Магне В6, либо по 1 таб 3 раза в сутки Магне В6 форте. Далее основной курс в течение 2-2,5 месяцев – 2 ампулы в день или по 2 таблетки 2 раза в сутки.

Магне В6 форте

Содержит новую фармакологическую субстанцию магния – магния цитрат. Это принципиально важно, поскольку цитрат магния устремляет магний непосредственно в митохондрии. Другие формы обладают гораздо более низкой биодоступностью.

Цитрат магния

Это центральный субстрат энергетического обмена (цикл Кребса), регулятор рН крови и мочи, тормозит образование оксалатных и других типов почечных камней, обладает антикоагулянтным эффектом. В комбинации с пиридоксином, синергистом магния, фармакологические свойства цитрата магния усиливаются.

Мочевая кислота – это известный фактор воспаления, в том числе и сосудистой стенки, является фактором риска инсульта и преэклампсии. Прием цитрата магния компенсирует провоспалительное влияние мочевой кислоты на стенки измененных атеросклерозом сосудов. длительный прием приводит к полному восстановлению нормального внеклеточного гомеостаза минералов и мочевой кислоты.

Поступление цитрата магния в организм сравнивали по тесту с магниевой нагрузкой при приеме оксида магния. Биодоступность цитрата оказалась в 37 раз выше, чем у оксида, поэтому важно предупреждать пациентку смотреть на состав препарата при покупке магния.

Вопросы

Обязательно ли подтверждать лабораторно дефицит магния перед назначением препаратов? В условиях ЦРБ не всегда имеется такая возможность. В этом случае достаточно ли отягощенного анамнеза? На что ссылаться?

Идеально, когда определяется уровень магния в крови для назначения лечения. Особенно, если речь идет о перечисленных группах риска. Однако, если возможность его определения отсутствует, но имеется отягощенный анамнез (несбалансированное питание, стресс), то препараты магния можно и даже необходимо назначать. Поскольку передозировки не произойдет, а профилактика осложнений, связанная с дефицитом магния, будет проведена.

Имеется ли необходимость профилактического назначения магния В6 во время беременности? Возможно ли рекомендация диеты с наибольшим содержанием этих веществ? Какие это продукты? Или целесообразно сразу назначать препараты магния?

У здоровой женщины во время беременности, не входящей в группу риска, уровень магния будет снижаться – например, затрачиваться на нормальное функционирование плаценты. В этой ситуации достаточно сбалансированного питания, в которое входят продукты с высоким содержанием клетчатки — основных источников магния. Например, орехи (лидирует миндаль), свежие фрукты, цитрусовые, ягоды, овощи, брокколи и другие.

Если женщина находится в группе риска (например, с сахарным диабетом, преэклампсией), то у нее заведомо имеется дефицит магния. В этом случае только сбалансированное питание проблему не решит, поэтому целесообразно назначать препараты магния. Однако в группах этих пациенток все же желательно определять уровень магния в крови.

Как долго применяются препараты магния во время подготовки к наступлению беременности? Необходимо ли их назначать на фоне гормональной контрацепции?

Безусловно, да. Применение препарата магний В6 желательно на фоне гормональной контрацепции. Также рекомендуется назначение фолиевой кислоты по 1 мг одновременно с приемом КОК. Необходимо начинать принимать препараты не менее чем за два месяца до предполагаемого зачатия.

Стоит ли сочетать поливитаминные комплексы и препараты магния?

Многое зависит от того, в какой форме в поливитаминном комплексе находится магний. К примеру, если это цитрат магния, который вместе с витамином В6 содержится в препарате в достаточном количестве для удовлетворения потребностей, то магний отдельно не назначается.

Когда в поливитаминном препарате содержится оксид магния (что чаще всего), то можно дополнительно назначить магний в форме цитрата.

Как сочетать пероральный прием препаратов магния с внутривенным введением магния сульфата? Необходимо ли корректировать дозу и как?

Если назначается внутривенная магнезиальная терапия, то на это время пероральные формы отменяются. Поскольку в этом случае организм насыщается магнием при помощи инъекций, а его избыток из таблетированной формы не усваивается.

Если речь идет о цитрате магния, то имеется в виду магния лактат дегидрат?

Нет. Оба они являются разными формами препаратов, содержащих органическую соль магния. Хотя названия, казалось бы, одинаковые.

В цитрате магния наибольшее содержание элементарного магния (162 мг) – магний В6 форте. Для восполнения дефицита магния, препарат назначается по одной таблетке три раза в день.

Тогда как лактат магния – магний В6, в котором элементарного вещества содержится меньше. Для режима насыщения он назначается по две таблетки три раза в день.

Почему в одной капсуле магний В6 форте содержится 100 мг магния, что ниже суточной дозы в 4 раза? Тогда как витамина В6 – 10 мг, что в пять раз выше суточной потребности?

В одной таблетке магния В6 форте содержится 162 мг элементарного магния. Что касается его дозировок во время беременности, то суточная дозировка составляет от 350-360 мг. Поэтому тремя таблетками магний В6 форте легко достигается доза насыщения.

Однако в условиях преэклампсии или эклампсии необходимы более высокие дозы магния, что достигается магнезиальной внутривенной терапией.

Значимость проблемы определяется показателем детской и материнской смертности. Хотелось бы знать: существуют ли отдаленные эффективные результаты применения магния при беременности?

Имеются два момента в современной медицинской науке – статистика и патогенез. Нередко на определенном этапе они находятся несогласованно по отношению друг к другу. И это вовсе не означает, что согласование между ними не будет достигнуто.

Однако роль магния доказана в уменьшении риска развития материнской и младенческой смертности, перинатальной заболеваемости (предотвращение развития преэклампсии и эклампсии).

Через какое время после отмены КОК, можно рекомендовать женщинам планировать беременность, учитывая необходимость нормализации уровня магния и витаминов группы В?

Желательно, чтобы как минимум месяц после отмены КОК, женщина без гормонов получила витамины, макро и микроэлементы, фолиевую кислоту для создания необходимого уровня. Но если женщина их получала на фоне приема КОК, то при наступлении беременности риски намного меньше. Поэтому возможно рекомендовать планирование беременности после отмены КОК.

Однако магний не решает всех проблем. Согласно мировым данным об осложнениях во время беременности, в том числе плаценто-опосредованных и сосудистых, во многих случаях имеются другие причины. Например, при таких состояниях, как тромбофилия, нарушение обмена веществ, гипергомоцистеинемия и других.

Поэтому если пациентка получала КОКи даже совместно с витаминами и минералами, то следует исследовать параметры свертывания крови и D-димер (продукт распада фибрина), который вне беременности играет большую диагностическую роль. Также необходимо определить уровень естественных антикоагулянтов: антитромбин-3, протеин-С, протеин-S, оценить функцию тромбоцитов.

Лишь после тщательно обследования определять: насколько высок риск осложнений во время беременности, наступившей сразу после отмены КОК. Если имеется избыточная активация системы гемостаза, то могут быть проблемы, связанные с ранними и поздними осложнениями беременности. Даже, возможно, что у таких пациенток имеются скрытые формы тромбофилии. Поэтому в данном случае следует обращать внимание и на другие моменты, которые касаются свертывания крови.

Можно ли назначать препараты магния при начавшемся выкидыше? Исходя из лекции, тактика обоснована, но согласно приказу № 572n нет.

Только магний в данной ситуации неэффективен. При начавшемся выкидыше необходимо обращать внимание на другие факторы: хромосомную аномалию, гормональные причины и другие.

Если единственной причиной преждевременных родов является глубокий дефицит магния, то только тогда его назначение сыграет определенную роль.

То есть магний – не препарат первого ряда, который необходимо срочно назначать при начавшемся выкидыше. Но как дополнительное средство магний можно применять.

Поддерживающее лечение препаратами магния в течение 2-2,5 месяцев – достаточный курс? Или лечение следует через какое-то время повторить?

Курс имеет смысл повторять, особенно если присутствует возможность контролировать уровень магния в крови. Либо целесообразно назначение препарата, если пациентка предъявляет жалобы, которые могут быть связаны с дефицитом магния.

Однако следует учитывать, что спазмофилия и мышечная тетания может быть связана еще и с дефицитом кальция, венозной недостаточностью, тромбозом глубоких вен. Поэтому следует провести дифференциацию между всеми этими состояниями.