Инфекции женского репродуктивного тракта: реальные риски для фертильности

Бондаренко К.Р.

Нередко репродуктивные неудачи сопровождаются поиском инфекционного агента всеми доступными диагностическими методами с последующим назначением необоснованного лечения, тогда как очень часто причина потерь кроется в других факторах, которые не учитываются. Гистологическое исследование, которое проводится всегда при выкидыше с целью подтверждения маточной беременности и исключения трофобластической болезни (С) дополнительно уводит в сторону диагностический поиск по причине обнаружения воспалительного процесса. Но воспаление — это естественная реакция организма при гибели плода и определить по ней этиологический фактор не представляется возможным. Инфекционный фактор является одной из причин репродуктивных потерь, но далеко не единственный.

«Женский» микробиом

* Человека населяют 10 тысяч видов бактерий.

* Число бактерий, населяющих взрослого человека, составляет 100 триллионов (в 10 раз больше числа клеток организма).

Проект «Микробиом человека»

Начало XXI века ознаменовалось реализацией проекта микробиома человека, задача которого заключалась в расшифровке всех бактерий, населяющих разные ниши человеческого организма.

Цель: определение взаимосвязи между изменением состава и количеством микроорганизмов, населяющих определенный локус, с развитием заболеваний/патологических состояний.

Микробиом человека — проект, изменивший представления о структуре и функциях человеческой микробиоты.

Несколько «размылись» границы нормы и патологии

* Некоторые заболевания, которые до недавнего времени не рассматривались в инфекционном аспекте, имеют четкую бактериальную основу: сахарный диабет, метаболический синдром, артериальная гипертензия.

* Локусы человеческого организма, считавшиеся свободными от бактериальной колонизации, в условиях нормы нестерильны: фолликулярная жидкость, перикард, молочные железы, головной мозг, плацента, полость матки (микробиом эндометрия).

Понятие «нормы» для вагинальной микробиоты

* 5% — ассоциация из более 300 разнообразных видов микроорганизмов (М/О).

* 95% — лактобактерии (ЛБ).

Каждая женщина имеет свой индивидуальный набор микробов во влагалище, а их сочетание меняется в разных периодах жизни и фазах менструального цикла (МЦ).

Типы нормальных вагинальных микробных сообществ (community state types, CST) у клинически здоровых женщин

(Ravel J., et al, 2011 г.)

Делятся в зависимости от преобладания определенного вида лактобактерий (ЛБ) или других М/О

* CST I типа: L.crispatus.

* CST II типа: L. gasseri.

* CST III типа: L. iners.

* CST IV типа.

* CST IV типа: L. jensenii.

Вследствие бактериальной конкуренции чаще всего доминирует один или два вида ЛБ.

В зависимости от доминирующей во влагалище ЛБ, женщины больше/меньше восприимчивы к возбудителям ИППП, могут быть склонны к трансформации влагалищной микробиоты в дисбиотические процессы (бактериальный вагиноз/ аэробный вагинит).

Микробиом и иммунная система — две взаимосвязанные структуры. Существует гипотеза о существовании «иммунологического замка». По данным некоторых исследований, микробиом формируется в ранние сроки жизни ребенка, после чего практически невозможно его изменить в позитивную сторону. На формирование микробиома оказывает влияние большое количество факторов: условия рождения, длительность контакта с матерью/пребывания в медицинских учреждениях и др.

Проведено исследование, в рамках которого у детей, рожденных путем кесарева сечения, обрабатывали полости/ниши вагинальной жидкостью матери. Преследовалась цель: первичная колонизация ребенка М/О матери, которые получает новорожденный при прохождении через естественные родовые пути.

L.crispatus

Обладают наиболее высоким протективным потенциалом, который обеспечивается путем участия в метаболизме гликогена, содержащегося в вагинальном эпителии, до молочной кислоты (МК). Чем интенсивнее ЛБ принимают участие в этом процессе и МК накапливается в бо́льшей концентрации, тем устойчивее тип влагалищного сообщества к различным внешним/внутренним неблагоприятным факторам.

L. iners

L.iners — некультивируемый вид ЛБ. В благоприятных условиях путем «переключения» своего генома превращается в БВ-ассоциированный вид и путем синтеза токсина способен оказывать такие же негативные эффекты, как и Gardnerella vaginalis.

Было показано, что L.iners практически не участвуют в метаболизме гликогена до МК. Женщины, носители данного вида ЛБ в качестве доминирующего штамма, чаще страдают бактериальным вагинозом (БВ) и более восприимчивы к ИППП, у них длительнее персистирует ВПЧ, выше риск ВПЧ-ассоциированных патологий, предраковых заболеваний/рака шейки матки (ШМ) и преждевременных родов (ПР).

CST IV типа

ЛБ отсутствуют. Наиболее часто встречается среди испано-язычных и афроамериканской этической групп. Функция защиты возложена на БВ-ассоциированные М/О: Prevotella spp., Megasphaera spp., Streptococcus spp., Atopobium. Данные М/О так же, как и ЛБ способны продуцировать молочную кислоту (МК), создавая кислый диапазон рН и обеспечивая протекцию нижних отелов женского репродуктивного тракта (ЖРТ). Пациентки не нуждаются в АБ терапии.

Вагинальный микробиом при физиологической гестации

* В период беременности значимо сокращается видовое разнообразие влагалищной микробиоты.

* Влагалищная микробиота в период гестации характеризуется более высокой метаболической активностью в сравнении с таковой у небеременных женщин.

* Влагалище в период беременности колонизируется, как правило, одним из видов Lactobacillus spp. (L.iners, L.crispatus, L.jensenii, L.johnsonii).

* При физиологическом течении гестации CST IV типа встречается реже, чем вне беременности.

Влияние Lactobacillus spp. на характер и течение гестации (G.Donders, 2009 г.)

* Женщины с нормобиотой в 1-ом триместре имеют на 75% более низкий риск ПР (до 35 недель) по сравнению с беременными с нарушенной влагалищной микробиотой.

* Отсутствие вагинальных Lactobacillus spp. в 1-ом триместре коррелирует с повышенным риском ПР (особенно ранних).

Точные механизмы протективного действия ЛБ на течение гестации неизвестны

Эксперименты и предположения

L.crispatus через высокие концентрации МК ингибирует продукцию внеклеточного индуктора матриксной металлопротеиназы (EMMPRIN), ответственной за синтез матриксной металлопротеиназы 8 (ММР-8), что предотвращает развитие ПР (Witkin et al., 2013 г.)

ММР-8 — коллагеназа с мощным потенциалом. Расщепляет межклеточный матрикс, лежащий в основе разрыва околоплодных оболочек и ремоделирования ШМ при подготовке матки к родам.

Видовая идентификация вагинальных Lactobacillus spp. при доношенной беременности и ПР

В КИ было продемонстрированно, что при преобладании в вагинальном биотопе L.crispatus беременность чаще завершается в срок, нежели при превалировании L.iners (практически не способны поддерживать концентрацию МК на должном уровне), что приводит, в т.ч. и к ПР.

Результаты КИ пока не внедрены в клиническую практику.

«Бактерия бесплодия» или «бактерия невынашивания»: как не угодить в научную ловушку?

Одна из работ показала, что у ¼ женщин с повторными неудачами имплантации (25 человек) в составе микробиоты выделена Burkholderia (УПМ), которой не было у пациенток, впервые пришедших на ЭКО процедуру (18 человек).

Ограничения:

— небольшой размер выборки;

— в контрольной группе с первой попытки ЭКО, вероятно, часть женщин также относится к группе «repeated implantation failure».

Наследие РОДВК: условно-патогенные микоплазмы — причина репродуктивных потерь?

Приказом МЗ РФ №107н было регламентировано лечение М.hominis, U. urealiticum, U.parvum при бесплодии, невынашивании беременности и перинатальных потерях в анамнезе. Существовало ограничение для включения женщин в программы ВРТ до их элиминации.

Микробиом эндометрия и успехи ВРТ

(Moreno L., 2016 г.)

Итальянской группой ученых были получены образцы ткани эндометрия и оценен состав влагалищного микробиома методом полногеномного секвенирования.

Результаты

* 1-я группа: ЭКО завершилось живорождением. Преобладающий компонент в микробиоме эндометрия — ЛБ.

* 2-я группа: беременность наступила, но прервалась в ранние сроки. Микробиом эндометрия был более разнообразен: наряду с ЛБ присутствовала G.vaginalis (основной вид ассоциант-БВ — инициатор образования биопленок).

* 3-я группа: беременность не наступила. Микробиом характеризовался большим разнообразием: ЛБ, G.vaginalis, бифидобактерии и др. М/О (около 50 видов).

Другие М/О наблюдались во всех трех группах, в т.ч. среди них присутствовали условно-патогенные Gardnerella, Ureaplasma, Mycoplasma.

Выводы

Наличие Lactobacillus spp. по сравнению с их отсутствием в эндометрии связано с увеличением частоты беременности при ВРТ до 70.6% с 33%, а также живорождения — до 59% с 6.7%.

Таким образом, перечеркивается основная этиологическая роль условно-патогенных уреаплазм и микоплазм в неудачах ЭКО (не являются терапевтической мишенью).

Микробиом эндометрия: клинический случай (Moreno L., 2020 г.)

1. Первое обращение в клинику в январе 2017 г.

* Получены эмбрионы → проведена их витрификация → осуществлен первый перенос 2-х эмбрионов в крио-протоколе → беременность не наступила → получен материал из полости матки → путем тестирования (ЕВ-ERA тест/EF-Endometrial) оценен микробиом, представлявший разнообразную картину (выявлены различные М/О).

* Повторный перенос эмбрионов → наступила беременность → на сроке 8-9 недель прервалась самостоятельно → проведен кюретаж с исследованием полученных образцов → подтвержден нормальный кариотип эмбриона (46, ХХ).

2. Повторное обращение в августе-сентябре 2017 г.

Женщина не смогла уточнить дату последней менструации. Проводился забор образцов ткани эндометрия с оценкой микробиома → разнообразие М/О минимально, практически весь микробиом был представлен ЛБ. Ретроспективно было выяснено, что забор материала был осуществлен на фоне ранее самостоятельно наступившей беременности.

3. Рождение здорового ребенка в мае 2018 г.

Вывод: преобладание ЛБ в микробиоме эндометрия — основа успеха исходов программ ВРТ и естественной беременности.

Условно-патогенные микоплазмы в женском репродуктивном тракте

UISTI, 2018 г.

Не относятся к ИППП. Рутинный скрининг бессимптомных женщин на М.hominis, U. urealiticum, U.parvum НЕ рекомендуется! Бессимптомное носительство этих бактерий распространено (до 93% женщин) и у большинства не сопровождается развитием каких-либо заболеваний.

Инфекционный скрининг перед ЭКО (Приказ МЗ РМ №803н, вступил в силу с 01.01.2021 г.)

Исключено обязательное обследование пар: на условно-патогенные микоплазмы и уреаплазмы (УП УиМ), молекулярно-биологическое исследование на ВПЧ-1 и 2 типов, на цитомегаловирус.

Проводятся исследования для выявления факторов, способных нарушить течение гестационного процесса или являются социально-значимым заболеванием: выявление ИППП, гепатиты/RW/ВИЧ и микроскопическое исследование влагалищного мазка.

Обследование беременных на инфекции органов репродукции (2020 г.)

Не рекомендовано рутинно направлять беременную пациентку на определение ДНК Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Lactobacillus spp., общего количества бактерий во влагалищном отделяемом методом ПЦР, молекулярно-биологическое исследование отделяемого женских половых органов на условно-патогенные микоплазмы М.hominis, U. urealiticum, U.parvum (А1).

Привычный выкидыш (РОАГ, проект 2021 г.)

Проект предусматривает обследование женщин с привычным выкидышем (ПВ) на УП УиМ с помощью ДНК методом ПЦР, хотя условно-патогенные микоплазмы присутствуют в микробиоме практически у 90% здоровых женщин. Поэтому идея уничтожения всех бактерий утопична. Определенный локус имеет свой постоянный состав УПМ (предопределенный микробиом), который на фоне лечения может исчезать на какое-то время, но затем восстанавливается. Необосновнная АБ терапия в этом случае не принесет положительных результатов.

UISTI призывает рассматривать УП МиУ исключительно в контексте БВ, как видов-ассоциантов этого синдрома

* «Не имеет смысла выявление уреплазм в урогенитальном тракте женщины, если при этом не оценивается общее состояние микрофлоры влагалища. Применение различных схем АБ терапии не улучшает исходы беременности при обнаружении условно-патогенных микоплазм» — G.Donders, 2017 г.

* «БВ, а не микоплазмы — причина преждевременных родов. При нарушении микрофлоры создаются благоприятные условия для размножения М.hominis, поэтому цель лечения — нормализация микрофлоры» — D. Taylor-Robinson, 2011 г.

ЕММА–тест и его место в реальной клинической практике

ЕММА Метагеномный анализ микрофлоры эндометрия — скрининговый тест для оценки состояния эндометрия на микробиологическом уровне.

Обоснование применения:

— 20% случаев бесплодия вызваны эндометриальным фактором;

— 30% бесплодных женщин имеют патогенные бактерии в микрофлоре;

— более чем 20-летний опыт использования.

Тест позволяет получить качественную и количественную оценку состояния микрофлоры эндометрия. Достаточно небольшого количества материала, если пациент проходит тест ERA, можно использовать небольшую часть той же биопсии без дополнительного забора.

ЕММА–тест — дорогостояще исследование. На сегодняшний день в реальной практике не имеет клинического значения и несет только научную ценность. Поскольку, даже при обнаружении в микробиоме эндометрия бактерий или не лактобациллярный микробиом, нет возможности верифицировать диагноз (не разработаны критерии) и алгоритма лечения.

Значение рН-метрии

Измерение рН влагалища — единственный и наиболее важный метод, управляющий диагностическим процессом и должен всегда определяться (РОАГ, 2019 г.).

Норма рН — не более 4.5. рН метрия включена в протокол по обильным влагалищным выделениям.

При рН ≥4.5, возможно наличие любого заболевания/инфекции цервико-вагиналного локуса. При рН ≤4.5, круг диагностического поиска сужается до КВВ, поскольку в такой ситуации нет данных за БВ и АВ (при условии, что ИППП исключены).

Конечная цель диагностического поиска: верификация диагноза

Инфекции органов репродукции, снижающие вероятность наступления беременности и повышающие риск невынашивания

* Сифилис.

* Гонорея.

* Хламидиоз.

* Трихомониаз.

* Инфекция, вызванная Mycoplasma genitalium.

* Генитальный герпес.

* Папилломавирусная инфекция (ПВИ).

* Бактериальный вагиноз.

* Вульвовагинальный кандидоз (ВВК).

* Аэробный вагинит (АВ).

Цервико-вагинальные инфекции и бесплодие

* Гонорея — повышает риски бесплодия.

* Хламидиоз — повышает риски бесплодия.

* Трихомониаз — нет связи.

* Инфекция, вызванная Mycoplasma genitalium — вероятнее всего, да.

* БВ чаще регистрируется у пациенток с трубным фактором бесплодия по сравнению с женщинами, имеющих другие причины бесплодия (систематический обзор, 2013 г.) — в три раза повышен риск. Однако не до конца выяснена причинно-следственная связь и первичная причина: БВ или БВ является маркером трубного бесплодия.

* ВВК — не связан.

* АВ — нет данных.

Роль инфекционного фактора в этиологии самопроизвольных выкидышей до 20-ти недель

* Генетические.

* Анатомические.

* Эндокринные.

* Инфекционные (до 15% от всех причин) — все инфекции, в т. ч. и вне ЖРТ.

* Аутоиммунные.

* Курение, злоупотребление алкоголем, лекарственные препараты.

* Низкий социальный уровень.

COVD-19 также отчасти является причиной спонтанных выкидышей.

ИППП и репродуктивные потери первой половины беременности

* C.trachomatis ассоциирована с 2-х кратным повышением риска самопроизвольных абортов.

* В настоящее время обнаружена связь Mycoplasma genitalium с самопроизвольными выкидышами и ПР.

Хламидиоз и беременность (Cochrane, 2016 г.)

Отсутствуют рандомизированные КИ, доказывающие влияние инфекционного агента C.trachomatis на течение и исходы беременности.

Обследование беременных на инфекции органов репродукции (2020 г.)

Нецелесообразно рутинно направлять беременную пациентку на молекулярно-биологическое исследование: выявление в отделяемом слизистых оболочек женских половых органов возбудителей ИППП (Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium).

Исследование может быть рекомендовано при появлении жалоб на вагинальный дискомфорт, изменение характера выделений из половых путей, зуд, жжение, выделения с неприятным запахом и воспалительным характером микроскопического исследования мазка.

Бактериальный вагиноз и ранние репродуктивные потери

* БВ ассоциируется с 2-х кратным риском выкидыша в 1-ом триместре (Ralph SG., 1999 г.).

* Присутствие БВ в первый визит к врачу сопряжено с повышенным риском ранних потерь беременности (G.Donders, 2000 г.).

* Повышенные концентрации БВ-ассоциированных бактерий (BVAB3) ассоциированы с риском самопроизвольного выкидыша в 1-ом триместре (Nelson DB., 2015 г.).

* БВ значительно повышает риск самопроизвольного аборта (Leitich H., 2003 г.).

N.B. РКИ последних 10-ти лет (с высоким уровнем доказательности), подтверждающих наличие сильной взаимосвязи БВ и ранних репродуктивных потерь, в доступных базах данных не представлены.

Риски, связанные с БВ

* БВ не связан с уменьшением частоты наступления беременности с помощью ВРТ.

* БВ достоверно не связан с повышением риска прерывания беременности в 1-ом триместре.

* БВ значительно повышает риск доклинической потери беременности.

Gardnerella vaginalis в эндометрии женщин с БВ (Свидзинский А., 2013 г.)

Изучались верхние отделы РТЖ у пациенток с БВ после плановых хирургических вмешательств.

* Материал: 46 образцов эндометрия, 22 образца МТ.

* Методы: детекция БВ-ассоциированных и других бактерий в материале методом FISH-гибридизации.

Результаты и выводы

* Наличие полимикробной биопленки, образованной G. vaginalis во влагалище повышает риск ее распространения в эндометрий на 50%.

* Риск микробной контаминации эндометрия и МТ БВ-ассоциированными М/О у пациенток с БВ повышен в 5.7 раз по сравнению со здоровыми женщинами.

* Обнаружение адгезированной к поверхности эндометрия полимикробной влагалищной биопленки, образованной G. vaginalis, может объяснить неблагоприятный исход беременности в ранние сроки.

АБ терапия БВ в период беременности (Cochrane, 2013 г.)

Систематический обзор, включивший:

— 21 исследование;

— 7847 женщин с диагнозом БВ или промежуточным состоянием микрофлоры влагалища.

Выводы

* АБ терапия ↓риск позднего выкидыша на 80%.

* АБ терапия до 20-ой недели беременности у женщин с БВ значительно не снижает риск ПР.

* Лечение беременных с аномальной влагалищной флорой (промежуточное состояние микрофлоры и БВ) может ↓риск развития ПР.

АВ и ранние репродуктивные потери (Gilbert Donders et al, 2013 г.)

Наличие АВ у беременных ассоциировалась с ↑риска раннего выкидыша.

Взаимосвязь с привычным выкидышем

ASRM

Обследования в США по причине привычного невынашивания в отношении инфекций: скрининг не рекомендуется, но при наличии жалоб проводятся исследования для исключения/подтверждения БВ или ИППП (эндоцервикальные инфекции).

ESHRE

Протоколы по привычному невынашиванию не содержат рекомендации касательно тестирования женщин на инфекции органов репродуктивного тракта (ОРТ).

Однако было обнаружено, что АБ эффективны при хроническом эндометрите (ХЭ) и улучшают показатели живорождения, но концепция не проверена в РКИ. Необходимы дальнейшие исследования, включая проспективные обсервационные исследования и РКИ, чтобы рекомендовать рутинное обследования женщин на наличие ХЭ.

Программы скрининга инфекций органов репродукции в период беременности для профилактики ПР (Cochrane, 2015 г.)

4155 женщин в сроке ˂20 недель беременности, которым был проведен инфекционный скрининг: ВВК, БВ, трихомониаз.

Результаты

* Частота ПР до 37 недель гестации была достоверно ниже в группе пролеченных женщин (3% против 5% в контрольной группе) — снизилось на 45%.

* Частота новорожденных (НР) с массой тела, равной или ниже 2500 г, и, равной или ниже 1500 г в группе пролеченных была значительно ниже, чем в контрольной группе.

* Своевременное обследование и лечение инфекций позволит сэкономить 60 262 EUR на выхаживании каждого НР с массой ˃1900 г.

Выводы

Программа скрининга и лечения инфекций у беременных женщин до 20-ти недель гестации способствуют ↓риска ПР и вероятности рождения детей с низкой/ экстремально низкой массой тела.

Распространенность инфекционных заболеваний ОРТ среди беременных (Доброхотова Ю.Э., Бондаренко К.Р. и соват., 2018 г.)

Было показано, что гонорея, хламидийная и микоплазменные инфекции, БВ, ВВК, АВ ассоциированы с неблагоприятными исходами беременности.

Инфекционный скрининг женщин перед плановой беременностью любого профиля — здоровые/с репродуктивными неудачами (ASRM)

* Женщины репродуктивного возраста должны ежегодно оценивать свой иммунный статус в отношении инфекций: столбняк-дифтерия-коклюш, корь-паротит-краснуха, гепатит В и ветряная оспа.

* Оценка необходимости скрининга на ИППП решается индивидуально: ВИЧ, гепатит В, гепатит С, антитела к краснухе, C.trachomatis.

Стратегия при патологических вагинальных выделениях

Диагноз АВ признан в РФ и подробно описан (от профилактики до лечения) в рекомендациях IUSTI, тогда как в англоязычной литературе (США) такой диагноз отсутствует.

Регламентирующие документы

* Международный союз по борьбе с инфекциями, передающимися половым путем (IUSTI), 2018 г.

* Клинические рекомендации Российского общества акушеров гинекологов (РОАГ), 2019 г., во многом дублирующий протокол IUSTI, но со своими особенностями, основанными на отечественных исследованиях.

* MMWR, 2015 г.

Ожидается редакция рекомендаций CDC (Центр по контролю и профилактике заболеваний, США), частично некоторые разделы уже обновлены — например, по лечению гонорейной инфекции.

Нозологии у пациенток с патологическими влагалищными выделениями

Моноинфекции — 70% всех инфекций ЖРТ

* Бактериальный вагиноз.

* Кандидозный вульвовагинит.

* Аэробный вагинит.

* Трихомониаз.

Микст-инфекции — 30% всех инфекций ЖРТ

Потенцируют и ухудшают прогнозы. В пределах одного влагалищного биотопа встречаются разнообразные варианты: порой развиваются взаимно противоположные/антагонистические процессы (БВ+ВВК, ВВК+АВ, БВ+АВ и др.).

Микст-инфекции — причина терапевтических неудач?

* Возбудители микст-инфекций усугубляют течение заболевания.

* Отдельные классические диагностические тесты (критерии Amsel, Nugent) не позволяют диагностировать несколько заболеваний. Следует использовать специальные тестовые системы (например, Фемофлор).

* Лечение должно носить комплексный характер.

Лечение БВ на прегравидарном этапе

Основывается на клинических рекомендациях. Эффективность представленных схем — 90-94%.

IUSTI, 2018 г.

* Метронидазол 400-500 мг х 2 р/сут в течение 5-7 дней или вагинальный крем (0.75%) однократно в день на протяжении 5 дней.

или

* Клиндамицин вагинальный крем 2% 5 г на ночь на протяжении 7 дней.

CDC, 2015 г.

* Метронидазол перорально 2 р/день в течение 7 дней.

или

* Метронидазол гель 0.75% (5 г) интравагинально 1 р/день в течение 5 дней

или

* Клиндамицин крем 2% (5 г) интравагинально перед сном в течение 7 дней.

РОАГ, 2019 г.

Помимо Метронидазола и Клиндамицина, используются альтернативные схемы.

Одна из альтернативных схем: Орнидазол 50 мг + Неомицин 65000 МЕ + Эконазол 100 мг + Преднизолон 3 мг (комбинированный препарат) per vaginum по 1-ой вагинальной таблетке в течение 6-9 дней.

Подход обусловлен тем, что каждая третья женщина может страдать от микст-инфекции.

Lactobacillus spp. устойчивы к производным 5-нитроимидазолов

Результаты исследования антибиотикорезистентности у 34 штаммов пробиотических Lactobacillus и Bifidobacterium показали, что практически все штаммы чувствительны к ампициллину, бацитрацину, клиндамицину, эритромицину, диклоксациллину, новобиоцину, пенициллину G, рифампицину.

Пациентку следует предупредить, что Клиндамицин способен разрушать латексную основу презерватива. Необходимы дополнительные методы контрацепции на период лечения.

Безопасность 5-НИМЗ

Орнидазол — препарат из группы 5-НИМЗ.

Побочные эффекты (ПЭ) препаратов из группы 5-НИМЗ

* ЖКТ: неприятный (металлический) вкус и/или сухость в полости рта, тошнота, рвота, диарея, боли в животе.

* ЦНС: головная боль, головокружение, нарушение сна и координации движений, атаксия.

* Кожно-аллергические: сыпи, кожный зуд.

По эффективности орнидазол и метронидазол сопоставимы, но при этом переносимость орнидазола выше. На фоне приема метронидазола ПЭ — 59%, орнидазола — 3.7%.

5-НИМЗ: совместимость с алкоголем

* Метронидазол, тинидазол и др. ингибируют в организме фермент альдегиддегидрогеназу (АлДГ), поэтому несовместимы с алкоголем.

* Орнидазол не влияет на активность АлДГ, поэтому совместим с алкоголем, что важно для сохранения качества жизни пациентов.

Применение антисептиков в лечение БВ

Недостаточно доказательств по использованию антисептиков и дезинфицирующих средств для лечения БВ (хлоргексидин включен в КР РОАГ от 2019 г.). Тогда как антисептики не рекомендованы при БВ, более того, любые спринцевания антисептиками способны повысить восприимчивость женского организма к возбудителям ИППП.

Ожидается публикация результатов большого кокрейновского обзора, в котором будет рассмотрена роль антисептиков в лечении БВ и других инфекций ЖРТ.

Предотвращение рецидивов БВ

(CDC, РОАГ, UISTI)

Рецидивы развиваются у 15-30% женщин в течение 30-90 дней после стандартного лечения.

* Имеются ограниченные данные по лечению рецидивов БВ.

* Профилактика рецидивов БВ не может гарантировать отсутствие эпизодов БВ при отмене лечения.

* При частых рецидивах БВ в настоящее время нет оптимальных режимов терапии.

Рецидивы БВ (IUSTI, 2018 г.)

* БВ связан с курением и вагинальными спринцеваниями, но нет доказательств того, что отказ от курения и спринцеваний уменьшат частоту БВ.

* Использование презервативов ↓частоту рецидивов БВ на 50%.

* КОКи ↓частоту БВ на 16%, инъекции/импланты прогестагена — на 19%.

* В небольших исследованиях сообщалось об увеличении частоты БВ при использовании медь-содержащих ВМС.

* НЕИЗВЕСТНО влияние левоноргестрел-содержащей ВМС на частоту БВ.

* Частота БВ увеличивалась с появлением новых половых партнеров мужчин/наличием нескольких половых партнеров-мужчин/появлением партнера женского пола.

Лечение половых партнеров женщин с БВ не увеличивает частоту клинического выздоровления, симптоматического улучшения и не сокращает частоту рецидивов (вывод обзора Cochrane).

Противорецидивная терапия БВ

* АБ препараты 0.75 (5 г) метронидазол гель 2 р/неделю 4-6 месяцев.

* Пробиотики.

* Молочная кислота.

Пробиотики для предотвращения рецидивов (UISTI/WHO)

Не достаточно доказательств в поддержку или против приема пробиотиков для лечения БВ (на основании вывода обзора Cochrane).

Через модуляцию микробиома влагалища предпринимаются попытки повлиять на заболеваемость женщины БВ. На настоящий момент проводится экспериментальное исследование (n=5): зарегистрирована работа и получены первые результаты по трансплантации влагалищной микробиоты женщинам, страдающим упорным и не поддающимся лечению БВ.

Частота колонизации пробиотическим штаммом L.crispatus CTV-05 в зависимости от начального «L.crispatus-статуса» женщин (2009 г.)

Пациенткам в течение 3-х дней вводили экзогенные ЛБ вида L.crispatus в виде желатиновых капсул 2 р/день. Оценка проводилась через 7 дней: лишь у 28% пациенток было зарегистрировано наличие экзогенного штамма L.crispatus.

Было показано, что колонизация влагалища эндогенным L.crispatus, по-видимому, препятствует успешному заселению экзогенным штаммом L.crispatus за счет механизмов бактериальной конкуренции.

Комплекс «молочная кислота+гликоген» (лактат гель) для лечения рецидивов БВ

(UISTI, 2018 г.)

Использование позволяет поднять свой пул ЛБ, находящихся в подавленном состоянии.

Применение молочной кислоты (МК) при рецидивирующем БВ (РКИ, Andersch B., 2018 г.)

* 42 женщины с рецидивирующим БВ применяли гель МК (Лактагель, 5 мл, рН 3.8) ежедневно в течение 7 дней.

* Вторым этапом проведено слепое плацебо-контролируемое РКИ: ежемесячно в течение первых 3-х дней в раннюю пролиферативную фазу на протяжении 6-ти месяцев женщины использовали МК или плацебо.

Результаты

* Исчезновение симптомов в 88% случаев при применении МК, 10% — плацебо.

* ЛБ обнаруживали в 83% случаев при применении МК, 16% — плацебо.

Вывод: интравагинальное применение МК безопасно, эффективно и является предпочтительной альтернативой АБ терапии у пациенток с рецидивирующим БВ.

Комплекс «молочная кислота+гликоген»/лактат-гель(Рыбальченко О.В. и соавт., 2019 г.)

* Проявляет антимикробную и антимикотическую активность (!) в 2-4 раза б́ольшую, чем пробиотические штаммы ЛБ.

* Не оказывает негативного влияния на морфологические свойства ЛБ и стимулирует их рост.

* Подавляет рост и вызывает деструктивные изменения УПМ и микроскопических грибов (S. aureus, E.coli, C.aibicans).

N.B. Сочетание МК+гликоген не вызывает кандидоз!

Небольшое местное раздражение может вызвать любой топический препарат. С целью уменьшения выраженности проявлений можно сделать перерыв на 1 день и затем продолжить лечение.

Рекомендуемые схемы приема комплекса гликоген-молочная кислота

* Альтернативное лечение БВ: по 1-му тюбику интравагинально ежедневно в течение 7-ми дней (разрешено во время беременности).

* Профилактика рецидивов БВ:

— первые три дня после менструации по 1-му тюбику интравагинально в течение 6-ти месяцев (в раннюю пролиферативную фазу рН влагалища наиболее высокое — протекция в уязвимый период);

— 2 р/неделю по 1-му тюбику в течение 6-ти месяцев;

— посткоитально — по 1-му тюбику после полового акта.

Сомнительные интервенции

Встречаются рекомендации по приему препаратов с недоказанной эффективностью: действующее вещество — Arabinogalactan, вспомогательные вещества — глицерин и деионизированная вода.

Производители утверждают, что гель защелачивает среду влагалища, повышает фертильность и способствует устранению симптомов цитолитического вагиноза.

Однако нет исследований по заявленным эффектам геля на основе Arabinogalactan.

Неизвестны последствия применения геля на протяжении длительного периода и во время «окна фертильности» щелочных растворов. На фоне их использования возможно нарушение баланса микробиоты и развитие БВ/формирование биопленок.

Лечение БВ при беременности

* Метронидазол 500 мг 2 р/день, 7 дней (РОАГ, 2019 г.) — со 2-го триместра.

* Клиндамицин 300 мг внутрь 2 р/день, 7 дней (РОАГ, 2019 г.) — со 2-го триместра.

* Деквалиния хлорид 10 мг вагинальные таблетки 1 р/день, 6 дней — в 1-ом триместре.

* МК — в любом триместре (РОАГ, 2019 г., инструкция).

Клиндамицин и метронидазол разрешены при беременности (CDC, 2015 г.; IUSTI, 2018 г.).

Лечение неосложненного ВВК на прегравиддарном этапе азоловыми (не полиеновыми!) антимикотиками

(CDC, РОАГ)

Используется Флуконазол 150 мг однократно или топические агенты (нет данных по превосходству препарата или пути введения). Пероральные формы удобны к применению, но топические препараты быстрее нивелируют неприятные симптомы.

Показания:

— не часто (˂4 р/год);

— не сильно (легкая/умеренная тяжесть вагинита);

— возбудитель;

— нормальный иммунный ответ.

Эффективность — 80-90%.

Лечение неосложненного ВВК, вызванного C. albicans (UISTI, 2018 г.)

* Per os — вне беременности

— флуконазол 150 мг однократно;

— итраконазол 200 мг 2 р/день 1 день.

Во время беременности препараты категорически противопоказанны. Было показано, что при их применении повышается частота врожденных пороков развития и риск самопроизвольных выкидышей.

* Влагалищные препараты — разрешены во время беременности:

— клотримазол 500 мг однократно или 200 мг 1 р/день в течение 3-х дней;

— миконазола 1200 в виде разовой дозы или 400 мог 1 р/день в течение 3-х дней;

— эконазола 150 мг однократно.

N.B. Использование итраконазола и кетоконазола (отмечена их гепатотоксичность) не одобрено FDA, т.к. требует периодической оценки функции печени.

Рецидивирующий ВВК

Причины рецидивирования неизвестны, но существует гипотеза

Наличие различных мутаций и полиморфизмов в генах врожденного иммунитета усиливают воспалительный ответ и ↓иммунную реакцию слизистой влагалища на Candida.

2-х этапная терапия рецидивирующего ВВК (РВВК), вызванного C.albicans

* Купирование рецидива, микологическая эрадикация: флуконазол 150 мг — 3 таблетки с интервалом 72 часа (1-ый, 4-ый и 7-ой дни) или 14 дней топические азолы.

* Поддерживающая противорецидивная терапия: флуконазол 1 таблетка в неделю в течение 6-ти месяцев (А1) или топические азолы (В2).

Длительный прием безопасен, суммарная курсовая позволят обеспечить 8-ми месячную ремиссию.

Схемы

* Суммарная курсовая доза флуконазола — 3800 мг через 6 месяцев, 5000 — через год (по G.Donders, 2008 г.). Препарат применяется по 200 мг, что позволяет уменьшить кратность приема в зависимости от длительности терапии.

* Еженедельный прием флуконазола по 150 мг — 3600 мг через 6 месяцев, 7200 мг — через год (классический подход).

Обе схемы эффективны. Почти 90% пациенток выздоровели через 6 месяцев, 77% пациенток оставались здоровыми в течение 1-го года.

Лечение non-albicans ВВК

* Купирование рецидива, микологическая эрадикация:

— Натамицин 100 мг вагинальные суппозитории 1 р/сут, 6 дней и более (С);

или

— Нистатин 100 000 ЕД вагинальные суппозитории 1 р/сут, 21 день (В);

или

— борная кислота 600 мг интравагинальные капсулы 1 р/сут, 14 дней и более (В).

Поддерживающая терапия в течение 6-ти месяцев (профилактика рецидивов):

— полиеновые антимикотики интравагинально 1 р/сут в течение 3-6 месяцев (С);

— борная кислота 600 мг интравагинальные капсулы 1 р/сут (С).

«Творческое лечение» ВВК

* Нет данных, подтверждающих эффективность одновременного использования топических и пероральных препаратов.

* Уменьшение колонизации ЖКТ Candida при пероральном приеме нистатина не предотвращает рецидивы.

* Лечение не показано половым партнерам женщин с ВВК в отсутствии у них симптомов кандидозного баланита и/или баланопостита.

Лечение ВВК при беременности

* Не следует использовать пероральные антимикотики (IUSTI, 2018 г./CDC, 2015 г./РОАГ, 2019 г.).

* Со 20го триместра (с осторожностью) возможно интравагинальное применение итраконазола, кетоконазола, сертаконазола, тиоконазола, циклопирокса, эконазола (РОАГ, 2019 г.).

* До 12-ти недель беременности и в период лактации используется натамицин по 1 суппозиторию в течение 6-ти дней (РОАГ, 2019 г.).

N.B. Безопасность пролонгированной схемы лечения РВВК во время беременности не изучена.

Клотримазол при кандидоносительстве у беременных в 3-ем триместре

Проведено исследование (1999-2009 гг.): 101 615 женщин использовали клотримазол в 1-ом триместре. Было показано, что частота ВПР не увеличилась.

Существует два больших обзора, в которых было показано, что бессимптомное кандидоносительство повышает риск ПР. Одно из немецких исследований показало, что наличие Candida может стать причиной кандидозного периорального и пеленочного дерматита у детей.

Опираясь на безопасность препарата и после обсуждения ситуации с пациенткой, допустимо провести санацию нижних отделов ЖРТ во время беременности клотримазолом.

Антибактериальное лечение АВ

(IUSTI, 2018 г., РОАГ, 2019 г.)

* 2% клиндамицин-крем 5 г интравагинально, 7-21 дней.

* Трансвагинальные стероиды: гидрокортизон 300-500 мг интравагинально, 7-21 дней.

* В случаях со значительным компонентом атрофии могут быть добавлены местные эстрогены (вне беременности).

* Канамицин (в суппозиториях) или моксифлоксацин.

Согласно рекомендациям РОАГ, влагалищная форма препаратов более предпочтительна для достижения более высокого уровня концентрации АБ локально и в достаточном временном интервале, максимально исключая системную спектральную поглотительную способность.

Спектр действия неомицина включает возбудителей АВ

Основные этиологические инфекционные агенты АВ: Staphilococcus spp., Streptococcus, Escherichia coli, Salmonella spp., Corynebacterium diphtheria, Bacillus anthracis, Proteus spp.

Неомицин — аминогликозид. Входит в состав комбинированных противомикробных препаратов для топического использования.

Неомицин содержащие препараты противопоказанны к применению во время беременности (относятся к категории D, выявлено негативное влияние на плод — возникают порки развития).

Неомицин вне беременности используется во многих развитых странах.

Глюкокортикоиды (ГК) в клинических протоколах

(IUSTI, 2018 г.)

* При КВВ: наличии выраженного вагинального зуда возможно использование препаратов с ГК для быстрого облегчения симптомов.

* При АВ: трансвагинальные стероиды (гидрокортизон 300-500 мг интравагинально в течение 7-21 дня).

В РФ используется в составе комбинированных препаратов.

Преднизолон

В составе 4-х компонентного препарата активируется только в очаге воспаления.

* Гидролитическое превращение лекарства в активное соединение требует участия ферментов, т.е. не происходит спонтанно.

* Активность таких ферментов из класса гидролаз возрастает при наличии воспалительной реакции/в очаге воспаления.

Преднизолона фосфат не оказывает своего действия в отсутствие метаболической активации.

Клиническая эффективность такого 4-компонентного препарата (неомицин+эконазол+орнидазол+преднизолон) оказалось высокой. Комбинация эффективно устраняет основные симптомы вагинальных инфекций, сохраняя длительный стойкий результат после проведенного лечения.

Терапия АВ при беременности

(UISTI, 2018 г.)

* 2% клиндамицин-крем 5 г интравагинально в течение 7-21 дней (со 2-го триместра, РОАГ, 2019 г.).

* 1-ый триместр — допустимо использовать деквалиния хлорид.

Беременность и лактация

Рекомендуется проводить лечение всем беременным с симптомами АВ с целью снижения частоты ПР, преждевременного разрыва плодных оболочек, внутриамниотической инфекции, послеродового эндометрита.

Лечение микст-инфекций на прегравидарном этапе

Заседание экспертного совета с участием иностранных экспертов в области ИППП (06.09.2019 г., Таллинн)

Поскольку инфекционные заболевания половых путей женщин редко вызывает лишь один микроорганизм, гораздо чаще специалисту приходится иметь дело со смешанными рецидивирующими вагинитами, вызванными полимикробными ассоциациями.

Поэтому для лечения рационально использовать концепцию физиологического подхода, основанного на локальном воздействии комбинированных вагинальных препаратов.

Лечение микст-инфекции: неомицин+эконазол, +орнидазол+преднизолон — новое поколение комбинированных лекарственных препаратов для терапии смешанных инфекций с доказанной эффективностью

* Орнидазол 500 мг. Широко используется в качестве системной и местной терапии.Большая международная доказательная база.

* Неомицина сульфат 65 000 ЕД.

* Эконазол 100 мг. Современная группа противокрибковых компонентов — азолов, действующих на синтез эргостерола.

* Преднизолон 3 мг.

Способ: Per vaginum по 1 таблетке 1 р/день 6-9 дней.

Когда не наступает или прерывается беременность, начинается поиск

Объем обследования

* Исследования: ВИЧ, гепатит В, гепатит С, сифилис, IgG к краснухе, ветряной оспе и кори.

* Оценка цервико-вагинальной микробиоты:

— исключение БВ, АВ;

— ПЦР на N.gonorrhoeae, T.vaginalis, C.trachomatis, M.genitalium.

Обследование и лечение инфекций ЖРТ должно проводиться в соответствии с КР по бесплодию и невынашиванию с пониманием взаимосвязи инфекции и неблагоприятных исходов беременности.

Вопросы

Тактика лечения БВ в периоде менопаузы?

Комплексные тесты (Фемофлор/Флороценоз) для диагностики инфекции ЖРТ предназначены для женщин репродуктивного возраста. Критерии нормы микробиоты влагалища в периоде менопаузы иные: выше рН, преобладают анаэробы (состав схож с микробиомом лактирующих женщин). Проведено исследование, показавшее, что на фоне гипоэстрогении ВВК и БВ практически не встречаются в постменопаузе, не развиваются даже в присутствии G.vaginalis (имеется у 70-80% женщин). С целью купирования/облегчения урогенитальных симптомов назначаются топические эстрогены.

2-ой триместр беременности, жалобы на учащенное мочеиспускание. Выполнен тест Биофлор, обнаружена Ureaplasma urealyticum. Целесообразно ли проводить лечение при обнаружении УПМ в концентрации ≥10*3?

Факт обнаружения УПМ в любой концентрации без патологических вагинальных выделений не является обоснованием для проведения лечения. Учащенное мочеиспускание может быть проявлением цистита, для верификации диагноза выполняется бакпосев мочи. Циститы наиболее часто вызываются E.coli, крайне редко — Ureaplasma. Женщина должна получить урологическое лечение. В КР Европейского общества урологов в отношении лечения циститов указанно, что не нет необходимости направлять пациентку к гинекологам и оценивать состояние влагалищной микробиоты в отсутствие жалоб.

Ваше отношение к использованию противокандидозного протокола в комплексном лечении ВВК?

Такой протокол — маркетинговый ход. Подходы протокола не оценены в клинических исследованиях. Приведенные в лекции схемы лечения работают и приводят к хорошим результатам.

Беременность 7-8 недель, в анамнезе самопроизвольный выкидыш. Жалобы на зуд и обильные влагалищные выделения. ПЦР исследования: выявлены Ureaplasma spp., G.vaginalis. Назначенное лечение: Деквалиния хлорид + гель с МК. Нужно ли дополнить лечение?