ВЕБИНАР СЛЕДУЮЩИЙ
ВЕБИНАР
Тезисы
Терапевтические тактики ведения пациентов с гиперпролактинемией
Мкртумян А.М.
Пролактин (ПРЛ)
Это гормон, секретируемый лактотрофными клетками передней доли гипофиза (субпопуляция эозинофильных клеток), располагающимися в его заднелатеральной области.
Как отдельный гормон идентифицирован только в 1970 году. Является полипептидным гормоном, содержащим 199 аминокислотных остатка, с молекулярной массой (ММ) 23 кДа (имеет диагностическое значение).
Выполняет более 80 биологических действий в организме — больше, чем любые гипофизарные гормоны в совокупности.
Регуляция секреции пролактина
Основные ПРЛ-стимулирующие факторы (в основном над-гипофизарного происхождения)
* Тиреотропин-релизинг гормон (ТРГ).
* Гонадотропин-релизинг гормон (ГнРГ).
* Меланоциостимулирующий гормон (МСГ).
* Нейротензин (НТ).
* Вазоинтестинальный пептид (ВИП).
* Опиаты, серотонин, окситоцин, ангиотензин II, бомбезин, эстрогены.
Основные ПРЛ-ингибирующие факторы
* Дофамин (ДА).
* Гамма-аминомаслянная кислота (гастрин).
* Гонадотропин-связывающий белок (ГСБ).
Гиперпролактинемия и ее распространенность
Гиперпролактинемия (ГПРЛ) — стойкое избыточное содержание ПРЛ в сыворотке крови.
Патологическая ГПРЛ развивается в результате анатомических или функциональных нарушений гипоталамо-гипофизарной системы.
Распространенность ГПРЛ
В популяции — 17 человек на 1000 населения. Чаще всего у женщин 25-40 лет, реже у мужчин этого же возраста.
Функции ПРЛ в регуляции репродуктивной системы
При всей широте спектра действия ПРЛ, основная его функция как у женщин, так и у мужчин — регуляция репродуктивной системы. Повышенный уровень ПРЛ, как правило, в первую очередь приводит к нарушениям половой и репродуктивной функций.
Бесплодие на фоне ГПРЛ
* ГПРЛ является самой распространенной причиной ановуляции и является одной из ведущих причин бесплодия у женщин 25-34 лет.
* Предполагается, что ГПРЛ блокирует овуляцию посредством ингибирования высвобождения ГнРГ.
Клинические проявления ГПРЛ, являющиеся показаниями к определению уровня ПРЛ
* У женщин: бесплодие (20-60%), аменорея (70-90%), олигоменорея (15-20%), ановуляция (5-10%), галакторея (70%), гирсутизм (15-20%), гиперплазия молочных желез (52%).
* У мужчин: снижение или отсутствие либидо и потенции (50-85%), бесплодие (до 15%), гипогонадизм (до 21%), гинекомастия (до 23%), галакторея (до 8%).
* У женщин и мужчин: ожирение (40-60%), остеопения (30-32%), психоэмоциональные нарушения (склонность к депрессии, нарушениям сна) (20-30%), нарушения зрения и головные боли при наличии макроопухоли гипофиза.
Причины ГПРЛ
Физиологические
* Коитус (у женщин).
* Поздняя фолликулиновая и лютеиновая фазы менструального цикла
* Беременность (в 7-10 раз) и первые 3-4 недели после родов.
* Лактация.
* Неонатальный период (первые 3-4 недели).
* Акт сосания (раздражение соска).
* Стресс (в том числе медицинские манипуляции).
* Сон (независимо от времени суток).
* Прием пищи, богатой белками.
* Физическая нагрузка.
* Гипогликемия.
Фармакологические (ятрогенные/лекарственные)
* Препараты, нарушающие синтез ДА: антипсихотики, нейролептики, КОК с эстрогенами, верапамил, резерпин.
Патологические
1. Самые распространенные
* ПРЛ-секретирующие опухоли гипофиза.
* Недостаток ДА при других заболеваниях гипоталамо-гипофизарной системы.
* Гипотериоз (ТТГ является пролактотрофным гормоном и его повышение влечет за собой повышение уровня ПРЛ).
* Почечная недостаточность.
2. Поражения гипофиза: пролактиномы и другие аденомы, идиопатическая форма ГПРЛ (часто впоследствии формируется микроаденома гипофиза), акромегалия (продукция соматотропина также обеспечивается субпопуляцией эозинофильных клеток — соматотрофами), хирургические вмешательства, травмы.
3. Патологические состояния: нарушения гипоталамо-гипофизарной системы, гранулематозные и инфильтративные процессы, облучение, киста кармана Ратке, травмы (разрыв ножки мозга, хирургические вмешательства в области турецкого седла), опухоли.
4. Системные нарушения: травмы грудной клетки, опоясывающий лишай, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, эпилептический приступ, СПКЯ, с-м ложной беременности.
5. Применение препаратов: нейролептики, антидепрессанты, антиконвульсанты, эстрогены, антигипертензивные препараты, блокаторы ДА-рецепторов (в т.ч. противорвотные средства), антигистамины, наркотики, опиаты и др.
Диагностика ГПРЛ (международные и отечественные клинические рекомендации)
Этапы диагностики
* Оценка клинической симптоматики.
* Подтверждение и оценка выраженности ГПРЛ (лабораторно).
* Установление генеза ГПРЛ.
* Выявление эндокринно-обменных нарушений.
Лабораторная диагностика
Определение ПРЛ в сыворотке крови
* Согласно рекомендациям ВОЗ, первое исследование женщины в бесплодной паре — определение концентрации ПРЛ (после исключение мужского фактора).
* ГПРЛ — одна из частых причин мужского бесплодия и нарушения половой функции, в связи с этим в данной группе пациентов необходимо определение ПРЛ.
Физиологические нормы ПРЛ в сыворотке крови
Базальные уровни: мужчины — 7 нг/мл (140 мЕд/л), женщины — 12 нг/мл (240 мЕд/л).
Верхние уровни: мужчины — до 20 нг/мл (до 400 мЕд/л), женщины — до 27 нг/мл (до 500 мЕд/л).
Уровни ПРЛ и пролактиномы
* Уровень ПРЛ до 2000 мЕд/л (100 нг/мл) более характерен для ГПРЛ неопухолевого генеза, но могут быть у 25% больных с пролактиномами (небольших размеров).
Молекулярная гетерогенность ПРЛ
* 85% от общего количества ПРЛ — мономерный пептид с ММ 23 кДа (низкомолекулярный ПРЛ с высокой биоактивностью).
* 10-15% — димер с ММ до 56 кДа (big-prolactin).
* До 5 % — полимер с ММ 150 кДа (big-big-prolactin), высокомолекулярный ПРЛ с низкой биоактивностью.
Макропролактинемия — преобладание big-big-prolactin в исследуемой сыворотке (до 80-90%). Пациенты с макропролактинемией могут не иметь клинических симптомов, обусловленных ГПРЛ, и в этом случае не нуждаются в лечении.
Поэтому очень важно определять тип ПРЛ при ГПРЛ.
Дополнительные гормональные исследования для дифференциальной диагностики состояний, приводящих к развитию ГПРЛ
* Исследование гормонов щитовидной железы: Т4 и ТТГ для уточнения функционального состояния щитовидной железы и исключения гипотиреоза.
* Определение уровня эстрадиола, тестостерона, ЛГ и ФСГ в сыворотке крови на 5-7 день МЦ у женщин с клиническими признаками гиперандрогении, поскольку у определенного числа женщин с ГПРЛ одновременно имеется СПКЯ.
* Определение гонадотропинов в сыворотке крови у мужчин, уровень которых может быть нормальным или сниженным. Содержание тестостерона в сыворотке крови у мужчин при длительно существующей ГПРЛ находится на уровне, характерном для гипогонадизма.
Инструментальная диагностика
МРТ головного мозга рекомендуется как наиболее информативный метод в диагностике опухолей гипоталамо-гипофизарной области (1А).
Применяется после исключения вторичных причин ГПРЛ или при первичном подозрении на имеющуюся опухоль (сопутствующая головная боль, нарушение полей зрения).
Лечение ГПРЛ
Основывается на клинических рекомендациях (КР)
* ENDOCRINE SOCIETY (ассоциация эндокринологов) — международные КР.
* КР 2016 г. Российской Ассоциации Эндокринологов по ГПРЛ (редакция Дедова И.И. и Мельниченко Г.А.).
Основные задачи
* Нормализация уровня ПРЛ.
* Восстановление фертильности у женщин и мужчин, также — половой функции у мужчин.
* Устранение галактореи.
* Восстановление овуляторного менструального цикла (МЦ).
* При наличии пролактин-секретирующей аденомы — достижение регрессии или стабилизация роста опухоли.
Методы лечения
* Основной метод лечения при всех формах ГПРЛ — фармакотерапия агонистами ДА-рецепторов.
* Хирургическое вмешательство и лучевая терапия применяются в основном при рефрактерности или непереносимости лечения агонистами ДА.
* В настоящее время существует 3 поколения агонистов ДА. Современные препараты (3 поколение) более селективны, удобны в применении, с более высокой переносимостью и комплаентностью.
Клинические рекомендации
* Консервативная терапия агонистами дофамина является методом выбора при лечении пациентов с ГПРЛ опухолевого генеза (1А).
* Каберголин (Достинекс) рекомендуется в качестве первой линии терапии как наиболее эффективный в отношении нормализации уровня ПРЛ и уменьшения размеров опухоли (1А).
Достинекс (каберголин)
* Дофаминергическое производное алкалоида спорыньи, но с выраженной и продолжительной ПРЛ-снижающей активностью, что отличает его от предшественников.
* Оказывает избирательное прямое действие на D2 дофаминовые рецепторы гипофиза.
* Действует дольше других агонистов дофамина — до 28 дней у пациентов с ГПРЛ.
Фармакокинетика и фармакодинамика
* Пища не оказывает влияния на всасывание и распределение каберголина, что дополнительно увеличивает приверженность к препарату.
* Снижение уровня ПРЛ отмечается уже через 3 часа после приема и эффект сохраняется в течение 7-28 дней.
* Максимальная концентрация в плазме — через 0,5-4 часа.
* Период полувыведения — 79-115 часов у пациенток с ГПРЛ (позволяет принимать препарат 1р/неделю). Вследствие длительного полувыведения состояние равновесной концентрации достигается через 4 недели.
Способ применения и дозы при ГПРЛ
* Начальная доза — 0,5 мг в неделю в один или два приема (например, в понедельник и четверг по 0,25 при плохой или неизвестной переносимости).
* Повышение недельной дозы на 0,5 ежемесячно до получения оптимального терапевтического эффекта.
* Терапевтическая доза: 0,25-2 мг/неделю.
* Максимальная доза не должна превышать 4,5 мг/неделю (такая необходимость возникает редко).
Сравнительное исследование эффективности оригинальных препаратов каберголина и бромкриптина в сопоставимых группах в течение 24 недель
Показало, что нормализации уровня ПРЛ удалось достичь в 83% случаев на фоне каберголина и в 59% случаев при приеме бромкриптина. При этом Достинекс был назначен по 0,5 мг 2 р/неделю, Бромкриптин — по 2,5-5 мг 2 р/д.
Достинекс обеспечивает более эффективное устранение всей широты симптоматики ГПРЛ по сравнению с бромкритином (статистически достоверные результаты): возобновление менструации, восстановление регулярных МЦ и овуляции, элиминация галактореи, нормализация показателей спермограммы (концентрация сперматозоидов, количество живых и подвижных).
Уменьшение и регрессия пролактином гипофиза
При средней продолжительности терапии Достинексом 1-1,5 года приводит к существенному снижению размеров опухоли гипофиза (более 50%) в 80% случаев (бромкриптин 58%) или ее полному исчезновению в 57% случаев (бромкриптин 34%).
При микропролактиномах, МРТ рекомендуется через год от начала лечения, а затем каждые несколько лет. При макропролактиномах через 6 месяцев, а затем ежегодно.
По данным исследований, применение Достинекса приводит к достоверному уменьшению массы тела и ИМТ у больных с ГПРЛ, страдающих ожирением.
Достинекс и беременность
* При подтверждении факта наступления беременности рекомендована отмена терапии агонистами дофамина (1А).
* У пациенток с макропролактиномами, забеременевших на фоне приема ДА, рекомендовано рассмотреть возможность дальнейшего применения медикаментозной терапии, особенно при близком расположении опухоли к хиазме или кавернозным синусам (3С).
Исходы беременностей, индуцированных Достинекс
Исследование: 37 гинекологических и эндокринологических стационаров, 226 беременных, получавших каберголин при зачатии и на протяжении беременности. В дозах от 0,125 до 4 мг в неделю. Период воздействия на плод составил от 1 до 144 дней.
Основные выводы
* Каберголин (Достинекс) не увеличивает риск самопроизвольных абортов и преждевременных родов.
* Не оказывает негативного влияния на здоровье матери и ребенка.
* Беременность, индуцированная каберголином, не является показанием к ее прерыванию.
Рекомендации при наступлении беременности во время терапии
* Прекратить прием препарата при подтверждении факта наступления беременности.
* Общеклиническое исследование + оценка полей зрения: при наличии микропролактиномы 1 раз в 3 месяца, макропролактиномы — 1 раз/месяц.
* Контроль уровня пролактина в течение беременности не проводится.
* При наличии признаков роста аденомы гипофиза показано проведение МРТ (без контрастирования со 2 триместра).
* При подтверждении роста аденомы на МРТ, следует рассмотреть необходимость возобновления терапии Достинексом.
Лекарственная ГПРЛ
ГПРЛ наблюдается при приеме: нейролептиков, антидепрессантов, антиконвульсантов, опиатов, анестетиков, гипотензивных средств, комбинированных оральных контрацептивов.
* Верапамил вызывает ГПРЛ в 8,5% случаев, предположительно за счет блокады дофамина.
* Опиаты и кокаин, воздействуя через μ-рецепторы, вызывают легкую ГПРЛ.
* Роль эстрогенов в развитии данной патологии остается спорной. Среди женщин, принимающих КОК с высокими дозами эстрогенов, у 12-30% отмечалось повышение сывороточного ПРЛ.
С-м нейролептической ГПРЛ (СНГП)
СНГП — ГПРЛ, развивающаяся на фоне терапии антипсихотиками и сопровождающаяся клинической симптоматикой.
Распространенность СНГП: при проведении нейролептической терапии встречается в 48-93% случаев у женщин репродуктивного возраста и у 42-47% мужчин.
СНГП является серьезной проблемой ввиду высокой распространенности и отсутствия стандартных методов профилактики и коррекции. Подавляющее большинство современных антипсихотиков (2-го поколения) являются антагонистами D2-рецепторов и вызывают повышение уровня ПРЛ.
Пролактин-стимулирующая активность — по убывающей
1. Амисульприд (солиан).
2. Сульпирид (эглонил, бетамакс).
3. Рисперидон (рисполепт, рисдонал, рисперидон, ридонекс).
4. Антипсихотики 1-го поколения (галоперидол, клопиксол).
5. Оланзапин (зипрекса, парнасан).
6. Кветиапин (сероквель, нантарид).
7. Клозапин (азалептин, лепонекс).
8. Зипрасидон (зелдокс).
9. Сертиндол (сердолект).
10. Арипипразол (абилифай, амдоал).
Существует несколько подходов для минимизации СНГП
* Постепенная титрация дозы антипсихотика на снижение.
* Снижение дозировки антипсихотика при наличии высокого уровня ПРЛ.
*Изменение основной антипсихотической терапии (назначение антипсихотика, у которого отсутствует или слабо выражен пролактогенный эффект).
* Назначение корректирующей терапии агонистами дофамина.
В случае адекватности антипсихотической терапии, купирование СНГП следует начинать со снижения дозировок антипсихотика и назначения корректирующих препаратов.
Шаги могут быть предприняты только психиатром или коллегиально!
Сравнительная эффективность Достинекса и бромокриптина в коррекции СНГП у больных с психическими расстройствами
По результатам открытого, сравнительного, рандомизированного исследования каберголина было показано, что психическое состояние всех пациенток во время проведения корректирующей терапии оставалось стабильным, случаев экзацербации психического заболевания не отмечалось.
Эффективность курса корректирующей терапии в группе, получавшей каберголин, была выше (84,1%) по сравнению с группой бромокриптина (68,6%). Также средние уровни ПРЛ были ниже в группе каберголина (543,1), по сравнению с группой бромокриптина (683,9).
Настоятельно рекомендуется лечение в течение более 2 лет!
Данные мета-анализа 2018 года показали, что эффективность лечения и частота успеха отмены агонистов ДА была высокой у пациентов:
* принимающих каберголин в качестве единственного лечения;
* принимающих каберголин в течение 24 месяцев, особенно при идиопатической ГПРЛ;
* которые получали низкую поддерживающую дозу каберголина и имели значительное уменьшение размера опухоли
Отдаленные результаты терапии макропролактином каберголином и анализ факторов, связанных с ремиссией после отмены препарата
Достоверно ассоциированные с ремиссией:
— ПРЛ сыворотки ˂1.9 нг/мл (40.28 мЕД/л) во время терапии каберголином;
— ПРЛ сыворотки ˂132.7 нг/мл (2813.24 мЕД/л) до начала терапии;
— отсутствие кавернозной инвазии.
Низкий уровень ПРЛ является предиктором уменьшения пролактиномы на фоне каберголином
* У пациентов с уровнем ПРЛ ≤ 1 нг/мл наблюдалось более значительное уменьшение размеров опухоли.
* При уровне ПРЛ ≤ 0.7 нг/мл уменьшение опухоли более, чем на 20% наблюдалось у 73.7% пациентов с макропролактиномой.
Вопросы
На фоне приема Достинекса уровень ПРЛ снижен с 1600 ЕД до 650 ЕД, доза препарата уменьшена до 1/2 таблетки 2 р день. Планируется беременность. Частота контроля ПРЛ?
После наступления беременности нет необходимости определять содержание ПРЛ, контроль над уровнем ПРЛ проводится по завершении лактации. Если беременность не наступает, уровень ПРЛ в динамике оценивается 1 раз в месяц.
Пациентка с микроаденомой гипофиза. Принимает Достинекс около 3-х лет, первые полгода отмечалось снижение уровня ПРЛ, затем, несмотря на повышение дозировки препарата, уровень ПРЛ стал расти. Последние два месяца пациентка принимает максимальную дозу Достинекса, уровень ПРЛ снижается, но все равно остается в 2-3 раза выше верхней границы нормы. На МРТ отмечается небольшой рост опухоли. Со слов пациентки, при домашнем тестировании есть овуляция. Пациентка желает забеременеть, ей 30 лет, мужу 40 лет. Насколько безопасно наступление беременности на данный момент?
Возможно, в одном из циклов и происходит овуляция, но при таких показателях ПРЛ сомнительно, что у женщины регулярный овуляторный цикл. Нельзя полагаться на слова пациентки, наличие овуляции необходимо подтвердить у гинеколога. Несмотря на максимальные дозы Достинекса, опухоль начала расти. При такой ситуации, пациентка рефрактерна к агонистам рецепторов дофамина. Необходима консультация нейрохирурга для решения вопроса об удалении аденомы гипофиза: небольшой размер — трансназально или транссфеноидально, большой — трепанация черепа.
Пациенту 35 лет, макропролактинома (≥2 см), дефицит тестостерона. Пока не планирует детей. Показана ли заместительная терапия тестостероном? Не будет ли спровоцирован рост опухоли?
Скорее всего, у молодого мужчины длительный период гипогонадизма, поэтому, соответственно, были повышены гонадотропины и гипофизарная активность. Нет данных о том, что, например, трансдермальное введение тестостерона может привести к дальнейшему росту опухоли. Исходя из этого, тестостерон можно назначить, на фоне терапии может снизиться ПРЛ. На сегодняшний день тестостерон заместительная терапия проводится даже при аденоме простаты.
Пациентке 52 года, макропролактинома. Достинекс принимает много лет, ПРЛ находится в пределах референса. Симптомы климактерия выражены (приливы). Показана ли МГТ?
Да, МГТ показана и допустима. Для улучшения качества жизни можно использовать как синтетические половые гормоны, так и фитоэстрогены. Следует обсудить вопрос о необходимости продолжения приема Достинекса в постклимактерическом периоде. Опубликованы работы, показывающие, что Достинекс в некоторых случаях можно отменить.
Длительность лечения пациентов с синдромом «пустого» турецкого седла и ГПРЛ?
Если пациенты детородного возраста и планируют деторождение, лечение проводится на протяжении длительного времени (для снижения уровня ПРЛ): прием Достинекса ≥ 2-х лет.
В референсных значениях лаборатории указана верхняя граница нормы ПРЛ 590 мМЕ/л. На какой уровень ПРЛ ориентироваться: 550 мММЕ/л или 590 мММЕ/мл?
На данные лаборатории: 590 мММЕ/мл.
Мужчина 35 лет. Низкий тестостерон, ПРЛ повышен до 800 мЕД/л. Получал андрогель в течение 3-х месяцев. Выполнены контрольные анализы, но показатели не изменились. Направлен к эндокринологу, причин ГПРЛ (30нг/мл) не выявлено. Выставлен диагноз идеопатической ГПРЛ, назначен Достинекс. Добавлять ли в данной ситуации препараты тестостерона?
При низком уровне тестостерона, целесообразна заместительная терапия. Комбинация тестостерона и Достинекса способствует более эффективному достижению нормальных показателей ПРЛ. Применение андрогеля можно продолжить.
Тактика лечения идиопатической ГПРЛ в менопаузе?
Подход индивидуальный и этот вопрос следует обсудить с пациентом. При идиопатической ГПРЛ и отсутствии аденомы/роста аденомы в периоде менопаузы тактика двоякая: можно назначить Достинекс либо воздержаться от его использования.
Масса тела и уровень ПРЛ в норме. Отмечается галакторея. Возможная причина? Нужно ли назначать каберголин?
Нет, не нужно. Причин галактореи много, в т.ч. повышенный соматотропный гормон, который оказывает влияние на ацинозную ткань. Женщина нуждается в комплексном обследовании: необходимо определить уровень СТГ, направить женину к онкологу, оценить одно/двухсторонняя галакторея (симметричность) и т.д.
Частота определения уровня ПРЛ и выполнения МРТ головного мозга на фоне лечения Достинексом? Длительность терапии?
Длительность терапии — не менее 2-х лет, дальнейшее лечение продолжается под контролем ПРЛ. МРТ — не чаще 1-го раза в год. Определение уровня ПРЛ проводится по необходимости: 1 раз в 4-6 недель, после достижения референсных значений — реже.
Частота определения ПРЛ на фоне ремиссии с целью своевременного выявления его повышения?
Не чаще 1-го раза в полгода.
Тактика наблюдения при гормонально НЕ активных микроаденомах гипофиза? Необходимо ли контрольное МРТ в динамике?
Гормонально НЕ активные микроаденомы гипофиза встречаются довольно часто — случайные находки (ранее не диагностировались, поскольку не проводились КТ/МРТ). Длительное время не беспокоят. Однако у части пациентов переходят в гормонально активную фазу либо остаются гормонально неактивными аденомами, но отмечается их рост. МРТ наблюдение — не чаще 1-го раза в год.
Тактика ведения пациенток с ГПРЛ на фоне кисты кармана Ратке размером 1*2*4 мм?
Необходима консультация нейрохирурга для решения вопроса в отношении кармана Ратке: радикальное вмешательство или наблюдение за ГПРЛ.
Лабораторная диагностика
Определение ПРЛ в сыворотке крови
* Согласно рекомендациям ВОЗ, первое исследование женщины в бесплодной паре — определение концентрации ПРЛ (после исключение мужского фактора).
* ГПРЛ — одна из частых причин мужского бесплодия и нарушения половой функции, в связи с этим в данной группе пациентов необходимо определение ПРЛ.
Физиологические нормы ПРЛ в сыворотке крови
Базальные уровни: мужчины — 7 нг/мл (140 мЕд/л), женщины — 12 нг/мл (240 мЕд/л).
Верхние уровни: мужчины — до 20 нг/мл (до 400 мЕд/л), женщины — до 27 нг/мл (до 500 мЕд/л).
Уровни ПРЛ и пролактиномы
* Уровень ПРЛ до 2000 мЕд/л (100 нг/мл) более характерен для ГПРЛ неопухолевого генеза, но могут быть у 25% больных с пролактиномами.
Молекулярная гетерогенность ПРЛ
* 85% от общего количества ПРЛ — мономерный пептид с ММ 23 кДа (низкомолекулярный ПРЛ с высокой биоактивностью).
* 10-15% — димер с ММ 56 кДа (big-prolactin).
* До 5 % — полимер с ММ 150 кДа (big-big-prolactin), высокомолекулярный ПРЛ с низкой биоактивностью.
Макропролактинемия — преобладание big-big-prolactin в исследуемой сыворотке (до 80-90%). Пациенты с макропролактинемией могут не иметь клинических симптомов, обусловленных ГПРЛ, и в этом случае не нуждаются в лечении.
Поэтому очень важно определять тип ПРЛ при ГПРЛ.
Дополнительные гормональные исследования для дифференциальной диагностики состояний, приводящих к развитию ГПРЛ
* Исследование гормонов щитовидной железы: Т4 и ТТГ для уточнения функционального состояния щитовидной железы и исключения гипотиреоза.
* Определение уровня эстрадиола, тестостерона, ЛГ и ФСГ в сыворотке крови на 5-7 день МЦ у женщин с клиническими признаками гиперандрогении, поскольку у определенного числа женщин с ГПРЛ одновременно имеется СПКЯ.
* Определение гонадотропинов в сыворотке крови у мужчин, уровень которых может быть нормальным или сниженным. Содержание тестостерона в сыворотке крови у мужчин при длительно существующей ГПРЛ находится на уровне, характерном для гипогонадизма.
Инструментальная диагностика
МРТ головного мозга рекомендуется как наиболее информативный метод в диагностике опухолей гипоталамо-гипофизарной области (1А).
Применяется после исключения вторичных причин ГПРЛ или при первичном подозрении на имеющуюся опухоль (сопутствующая головная боль, нарушение полей зрения).
Лечение ГПРЛ
Методы лечения
* Основной метод лечения при всех формах ГПРЛ — фармакотерапия агонистами ДА-рецепторов.
* Хирургическое вмешательство и лучевая терапия применяются в основном при рефрактерности или непереносимости лечения агонистами ДА.
* В настоящее время существует 3 поколения агонистов ДА. Современные препараты (3 поколение) более селективны, удобны в применении, с более высокой переносимостью и комплаентностью.
Механизм действия
Агонисты D2 дофамина — это производные эрголина, характеризующиеся длительным ПРЛ-снижающим действием из-за прямой стимуляции D2 дофаминовых рецепторов на мембранах лактотрофов.
Период полувыведения и продолжительность действия
* Бромкриптин — 0,5 дней.
* Квинаголид — 1 день.
* Каберголин (Достинекс) — 5 дней.
Согласно клиническим рекомендациям, консервативная терапия агонистами дофамина является методом выбора при лечении пациентов с ГПРЛ опухолевого генеза. Каберголин (Достинекс) рекомендуется в качестве первой линии терапии как наиболее эффективный в отношении нормализации уровня ПРЛ и уменьшения размеров опухоли.
Достинекс (каберголин)
* Дофаминергическое производное алкалоида спорыньи, но с выраженной и продолжительной ПРЛ-снижающей активностью, что отличает его от предшественников.
* Оказывает избирательное прямое действие на D2 дофаминовые рецепторы гипофиза.
* Действует дольше других агонистов дофамина — до 28 дней у пациентов с ГПРЛ.
Показания
* Состояния, сопровождающиеся ГПРЛ, включая такие дисфункции как: аменорея, олигоменорея, ановуляция, галакторея.
* Ингибирование физиологической лактации вскоре после родов.
* Подавление установившейся лактации.
* ПРЛ-секретирующие аденомы гипофиза (микро- и макропролактиномы).
* Идиопатическая ГПРЛ.
* Синдром пустого турецкого седла с ассоциированной ГПРЛ.
Фармакокинетика и фармакодинамика
* Пища не оказывает влияния на всасывание и распределение каберголина, что дополнительно увеличивает приверженность к препарату.
* Снижение уровня ПРЛ отмечается уже через 3 часа после приема и эффект сохраняется в течение 7-28 дней.
* Максимальная концентрация в плазме — через 0,5-4 часа.
* Период полувыведения — 79-115 часов (что позволяет его принимать 1р/неделю). В связи с этим, состояние равновесной концентрации достигается через 4 недели.
Способ применения и дозы при ГПРЛ
* Начальная доза — 0,5 мг в неделю в один или два приема (например, в понедельник и четверг по 0,25 при плохой или неизвестной переносимости).
* Повышение недельной дозы на 0,5 ежемесячно до получения оптимального терапевтического эффекта.
* Терапевтическая доза: 0,25-2 мг/неделю.
* Максимальная доза не должна превышать 4,5 мг/неделю (такая необходимость возникает редко).
Сравнительное исследование эффективности оригинальных препаратов каберголина и бромкриптина в сопоставимых группах в течение 24 недель показало, что нормализации уровня ПРЛ удалось достичь в 83% случаев на фоне каберголина и в 59% случаев при приеме бромкриптина. При этом Достинекс был назначен по 0,5 мг 2 р/неделю, а Бромкриптин по 2,5-5 мг 2 р/д.
Достинекс обеспечивает более эффективное устранение всей широты симптоматики ГПРЛ по сравнению с бромкритином: возобновление менструации, восстановление регулярных МЦ и овуляции, элиминация галактореи, нормализация показателей спермограммы (концентрация сперматозоидов, количество живых и подвижных).
Достинекс стал «золотым стандартом» в лечении ГПРЛ — при средней продолжительности терапии 1-1,5 года приводит к существенному снижению размеров опухоли гипофиза (более 50%) в 80% случаев (бромкриптин 58%) или ее полному исчезновению в 57% случаев (бромкриптин 34%).
При микропролактиномах, МРТ рекомендуется через год от начала лечения, а затем каждые несколько лет. При макропролактиномах через 6 месяцев, а затем ежегодно.
По данным исследований, применение Достинекса приводит к достоверному уменьшению массы тела и ИМТ у больных с ГПРЛ, страдающих ожирением.
Достинекс обладает высоким профилем переносимости: частота, степень и продолжительность побочных эффектов (тошнота, рвота) достоверно ниже на фоне приема каберголина по сравнению с бромкриптином (в несколько раз), а частота прекращения приема из-за побочных эффектов в 4 раза ниже.
Настоятельно рекомендуется лечение в течение более 2 лет!
Данные мета-анализа 2018 года показали, что эффективность лечения и частота успеха отмены агонистов ДА была высокой у пациентов:
* принимающих каберголин в качестве единственного лечения;
* принимающих каберголин в течение 24 месяцев, особенно при идиопатической ГПРЛ;
* которые получали низкую поддерживающую дозу каберголина и имели значительное уменьшение размера опухоли (более 50%) до отмены, с большей вероятностью достигли успеха.
Достинекс и беременность
* При подтверждении факта наступления беременности рекомендована отмена терапии агонистами дофамина (1А).
* У пациенток с макропролактиномами, забеременевших на фоне приема ДА, рекомендовано рассмотреть возможность дальнейшего применения медикаментозной терапии, особенно при близком расположении опухоли к хиазме или кавернозным синусам (3С).
Исходы беременностей, индуцированных Достинекс
Исследование: 37 гинекологических и эндокринологических стационаров, 226 беременных, получавших каберголин при зачатии и на протяжении беременности. В дозах от 0,125 до 4 мг в неделю. Период воздействия на плод составил от 1 до 144 дней.
Основные выводы
* Каберголин (Достинекс) не увеличивает риск самопроизвольных абортов и преждевременных родов.
* Не оказывает негативного влияния на здоровье матери и ребенка.
* Беременность, индуцированная каберголином, не является показанием к ее прерыванию.
Исследование «Особенности течения беременности и родов у пациенток с пролактиномами на фоне лечения каберголином» (ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ) показало отсутствие прямого неблагоприятного действия на течение и исход беременностей при воздействии на плод до 8 недели гестации (в среднем 4 недели).
Описано 10 случаев приема Достинекса в течение беременности — никаких вредных воздействий на плод не наблюдалось.
800 беременностей на фоне приема Достинекс, при этом не увеличились: частота ранних потерь беременности, преждевременных родов, врожденных аномалий плода.
Рекомендации при наступлении беременности во время терапии
* Прекратить прием препарата при подтверждении факта наступления беременности.
* Общеклиническое исследование + оценка полей зрения: при наличии микропролактиномы 1 раз в 3 месяца, макропролактиномы — 1 раз/месяц.
* Контроль уровня пролактина в течение беременности не проводится.
* При наличии признаков роста аденомы гипофиза показано проведение МРТ (без контрастирования со 2 триместра).
* При подтверждении роста аденомы на МРТ, следует рассмотреть необходимость возобновления терапии Достинексом.
Лекарственная ГПРЛ
ГПРЛ наблюдается при приеме: нейролептиков, антидепрессантов, антиконвульсантов, опиатов, анестетиков, гипотензивных средств, комбинированных оральных контрацептивов.
* Верапамил вызывает ГПРЛ в 8,5% случаев, предположительно за счет блокады дофамина.
* Опиаты и кокаин, воздействуя через μ-рецепторы, вызывают легкую ГПРЛ.
* Роль эстрогенов в развитии данной патологии остается спорной. Среди женщин, принимающих КОК с высокими дозами эстрогенов, у 12-30% отмечалось повышение сывороточного ПРЛ.
С-м нейролептической ГПРЛ (СНГП)
СНГП — ГПРЛ, развивающаяся на фоне терапии антипсихотиками и сопровождающаяся клинической симптоматикой.
Распространенность СНГП: при проведении нейролептической терапии встречается в 48-93% случаев у женщин репродуктивного возраста и у 42-47% мужчин.
СНГП является серьезной проблемой ввиду высокой распространенности и отсутствия стандартных методов профилактики и коррекции. Подавляющее большинство современных антипсихотиков (2-го поколения) являются антагонистами D2-рецепторов и вызывают повышение уровня ПРЛ.
Существует несколько подходов для минимизации СНГП
* Постепенная титрация дозы антипсихотика на снижение.
* Снижение дозировки антипсихотика при наличии высокого уровня ПРЛ.
*Изменение основной антипсихотической терапии (назначение антипсихотика, у которого отсутствует или слабо выражен пролактогенный эффект).
* Назначение корректирующей терапии агонистами дофамина.
В случае адекватности антипсихотической терапии, купирование СНГП следует начинать со снижения дозировок антипсихотика и назначения корректирующих препаратов.
Данные шаги могут быть предприняты только психиатром или коллегиально!
Сравнительная эффективность Достинекса и бромокриптина в коррекции СНГП у больных с психическими расстройствами
По результатам открытого, сравнительного, рандомизированного исследования каберголина было показано, что психическое состояние всех пациенток во время проведения корректирующей терапии оставалось стабильным, случаев экзацербации психического заболевания не отмечалось.
Эффективность курса корректирующей терапии в группе, получавшей каберголин, была выше (84,1%) по сравнению с группой бромокриптина (68,6%). Также средние уровни ПРЛ были ниже в группе каберголина (543,1), по сравнению с группой бромокриптина (683,9).