Covid-19 и другие вирусные инфекции и их роль в нарушении репродуктивной функции

Covid-19 и другие вирусные инфекции, и их роль в нарушении репродуктивной функции

Дикке Г.Б.

Вирус SARS-CoV-2 и COVID-19

* Новый вирус был назван вирусом короны тяжелого респираторного синдрома 2 — SARS-CoV-2.

* SARS-CoV-2 распознает один рецептор клеток человека — ангиотензин-превращающий фермент-2 (АСЕ2).

* ВОЗ назвала это заболевание коронавирусной болезнью 2019 г. — COVID-19.

* 11 марта 2020 г. ВОЗ была объявлена пандемия COVID-19.

Влияние SARS-CoV-2 и COVID-19 на репродуктивные способности мужчин и женщин

Потенциальное влияние SARS-CoV-2 на мужское здоровье

* SARS-CoV-2 не передается половым путем. Не найдено доказательств присутствия данного вируса в семенной жидкости/образцах ткани яичек, взятых от пациентов с COVID-19.

* Лихорадочные состояния, возникающие при данном заболевании, влияют на параметры спермы. Общее количество сперматозоидов и процент их подвижности значительно снижаются, но через несколько недель после выздоровления возвращаются к норме.

* SARS-CoV-2 может вызывать повреждения яичек. Высокая экспрессия рецептора АСЕ2 в яичках вызывает опасения, что данный вирус может проникать в некоторые или даже все клетки яичек.

Влияние COVID-19 на функцию яичек

По сравнению с группой контроля (n=100), у участников из группы COVID-19 (n=81) в 2 раза увеличивается выброс лютеинизирующего гормона (ЛГ). Соответственно, меняется соотношение тестостерона к ЛГ и ФСГ к ЛГ.

Уровни остальных гормонов (ФСГ, тестостерон, пролактин, АМГ) остаются в пределах нормы.

Данное исследование предоставляет первые прямые данные о влиянии COVID-19 на способность яичек вырабатывать половые гормоны. Однако данных одной работы недостаточно, для окончательных выводов необходимо проведение более широких и масштабных исследований.

Потенциальное влияние SARS-CoV-2 на женскую репродуктивную систему

Было выявлено, что уровень экспрессии АСЕ2 относительно высок в ооцитах, матке, влагалище, клетках люминального и железистого эпителия эндометрия, плаценте.

АСЕ2 — ключевой фермент оси, играющий синергетическую роль в балансировании уровней ангиотензина-II(Ang II) и ангиотензина-1-7 (Ang-(1-7)).

Роль Ang II и Ang-(1-7) в функционировании женской репродуктивной системы как при COVID-19, так и при других заболеваниях

Ang II:

* индуцирует секрецию стероидов;

* способствует развитию фолликулов, созреванию ооцитов и овуляции;

* поддерживает функцию желтого тела;

* стимулирует инвазию трофобластов.

Ang-(1-7):

* способствует выработке прогестерона и эстрадиола;

* созреванию ооцитов;

* усиливает овуляцию;

* контролирует мейоз в ооците.

Влияние COVID-19 на гормональный статус и менструальную функцию (Li K, Chen G. и соавт.)

* Дизайн: ретроспективное кросс-секционное исследование.

* Материал: 237 женщин детородного возраста с диагнозом COVID-19.

Результаты:

* Нарушения менструального цикла (МЦ) выявлены у 28% женщин: уменьшение объема менструальной кровопотери и удлинение МЦ.

* Средние уровни половых гормонов и АМГ у женщин с COVID-19 не отличались от показателей контрольной группы того же возраста.

Вывод: нарушения МЦ могут быть следствием преходящего изменения секреции половых гормонов, вызванного подавлением функции яичников, которое возобновляется вскоре после выздоровления.

Подвержены ли беременные женщины с COVID-19 повышенному риску летального исхода или сопутствующей патологии

Vincenzo Berghella, профессор Университета Томаса Джефферсона (США): «На сегодняшний день данные об инфекции SARS-CoV-2 среди беременных женщин, их проявлениях и исходах остаются ограниченными».

Скрининг на CОVID-19 — 10% беременных (n=11 432, посетивших ЛПУ или госпитализированных по любой причине) дали положительный результат ПЦР, из них 95% имели бессимптомное течение.

Частота госпитализаций беременных с подтвержденным SARS-CoV-2 (Великобритания, 2020 г.)

* Дизайн: проспективное национальное популяционное когортное исследование с использованием системы акушерского надзора Великобритании (UKOSS).

* Условия: все 194 отделения Великобритании.

* Участники: 427 беременных женщин, поступивших в больницу с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 в период с 01.03.2020 г. по 14.04.2020 г.

* Частота госпитализаций с подтвержденным SARS-CoV-2 у беременных 4.9 на 1000 родильных домов.

* Средняя продолжительность беременности на момент появления симптомов — 34 недели.

Риск летального исхода у беременных женщин

Материнская смертность

* Исследования показали схожие характеристики беременных, инфицированных и неинфицированных.

* Не была зарегистрирована материнская смертность в результате инфекции.

* Мета-анализ (17 исследований, 2567 беременностей) показал, что материнская смертность составила около 0.1%.

Сопутствующие заболевания у беременных женщин

* Частота сопутствующих заболеваний (ожирение, хронические патологии — 1/3 женщин) у беременных женщин с COVID-19 соответствовала общепопуляционной.

* Отмечено более тяжелое течение COVID-19, что потребовало госпитализации матери в реанимацию при сопутствующих заболеваниях (хронической гипертензии, сахарном диабете) и возрасте ≥35 лет.

* Частота кесарева сечения с COVID-19 — 48%. Показания соответствуют таковым у женщин без COVID-19.

* Материнская заболеваемость аналогична таковой у женщин репродуктивного возраста без COVID-19.

Влияние COVID-19 на течение беременности

Риск самопроизвольных выкидышей (мета-анализ)

* Не сообщалось о случаях самопроизвольного прерывания беременности в 1-ом триместре беременности (одно наблюдательное исследование — 2 случая из 10-ти).

* Мета-анализ (17 исследований, 2567 беременностей): коронавирусная болезнь 2019 не является самостоятельным предиктором потери беременности на ранних сроках.

Риск преждевременных родов

* Одно наблюдательное исследование: 3-и случая из 7-ми.

* Второе наблюдательное исследования: 25 случаев из 100.

* Мета-анализ (17 исследований, 2567 беременностей): ПР до 37 недель беременности — 21.8% (обычно по медицинским показаниям — 18.4%).

Влияние SARS-CoV-2 на новорожденного

Вертикальная передача

5% новорожденных дали положительный результат на РНК SARS-CoV-2, из них — 50% в течение 12 часов после рождения.

Здоровье новорожденных

Новорожденные, родившиеся от беременных с COVID-19, не имеют повышенного риска клинических осложнений по сравнению с нормальной беременностью.

N.B. Систематический обзор и мета-анализ показали, что вертикальная передача вируса, вероятно, происходит, хотя и в небольшом количестве случаев.

Высокая частота вирусной инфекции — результат либерализации сексуальных отношений

Нынешняя сложившаяся ситуация свидетельствует о высокой распространенности вирусов среди населения как у мужчин, так и женщин.

Вирусные инфекции, считающиеся возможной причиной мужского бесплодия

* Инфекция ВПЧ. Идиопатическая астенозооспермия: ухудшение параметров сперматозоидов, особенно снижение их концентрации и подвижности.

*Инфекция ВПГ. Нарушение функции придатка яичка и простаты: гематоспермия, низкой объем спермы и аномальная вязкость, значительное ↓концентрации и подвижности сперматозоидов.

* Инфекция ВИЧ, гепатит В и С. Нарушение сперматогенеза: ↓объема эякулята и количества сперматозоидов, уменьшение подвижности, аномальная морфология и высокий процент сперматозоидов с повреждением ДНК.

Вирус герпеса HHV-6A

* HHV-6A обнаружен в слизистой оболочке матки у 43% женщин с необъяснимыми проблемами бесплодия по сравнению с 0% женщин с успешной историей беременности.

* HHV-6A заражены почти все протестированные человеческие популяции.

N.B. Анализ образцов из полости матки показал увеличение IL-10 и снижение IFN-гамма у бесплодных женщин с инфекцией HHV-6A.

ВПЧ и фертильность: результаты систематического обзора

* Частота неудач ЭКО у женщин с ВПЧ была в 2.3 раза выше по сравнению с неинфицированными женщинами

* Не было обнаружено различий в количестве извлеченных ооцитов и перенесенных эмбрионов, качестве эмбрионов и частоте самопроизвольных выкидышей.

N.B. ВПЧ инициирует выработку провоспалительных цитокинов, включая интерфероны I типа (IFNα и IFNβ), TGFβ, Il10 и IL2.

Микробиота полости матки на основном этапе хронического эндометрита (ХЭ) (Герасимова О.Л., 2014 г.)

Результаты посевов у женщин с хроническим эндометритом показали достоверно более высокую встречаемость вирусных инфекций (ВПГ, ЦМФ, ВПЧ -16, ВПЧ-18), по сравнению с ИППП.

Механизм реализации

Вирусы блокируют IL-10, чтобы избежать иммунной защиты. Дефицит IL-10 усугубляет аутоиммунные нарушения. IL-10 действует как естественный механизм отрицательной обратной связи, который контролирует воспаление и поддерживает иммунный гомеостаз на периферии.

Микробиота полости матки на конечном этапе хронического эндометрита при «тонком» эндометрии и неудачах ЭКО (Цыпурдеева Н.Д.и соавт., 2018 г.)

Была показана высокая бактериальная обсемененность с преобладанием бактерий энтерогруппы, стрептококков и стафилококков.

N.B. Эндотоксины грамотрицательных бактерий стимулируют выработку провоспалительных цитокинов.

Изучение микробиома эндометрия — начало пути познания его роли в фертильности и инфертильности (Moreno I et al., 2016 г.)

* В норме доля лактобактерий (ЛБ) в микробиоме влагалища составляет ≥90%.

* Было показано, что снижение количества Lactobacillus sрр. в рецептивном эндометрии связанно со значительным ↓ частоты имплантации. Имплантация отсутствовала у 60.7% женщин с нарушением микробиоты против 23.1% без нарушений.

* Значение относительной численности ЛБ с отсечкой R90% является значимой переменной, способной спрогнозировать репродуктивный успех.

Длительность течения ХЭ — основной фактор, определяющий глубину и распространенность повреждения структур эндометрия (РАМН, 2018 г.)

Этапы ХЭ

* I этап. Происходит инфицирование, но работают компенсаторные механизмы. На фоне лечения инфекционный агент элиминируется, репродуктивная функция сохраняется.

* II этап. Происходят изменения в эндометрии, связанные с иммунологическими нарушениями. Во время процесса имплантации и инвазии трофобласта нарушаются необходимые механизмы, приводя к неразвивающейся беременности или самопроизвольному выкидышу (беременность прерывается).

* III этап. Развивается маточное бесплодие вследствие фиброзирования и склерозирования маточных структур.

ХЭ и бесплодие — взаимосвязь

* Сохранение имплантационной способности эндометрия на начальных этапах лечения ХЭ обусловлено функционированием компенсаторного механизма.

* Постепенное истощение описанного механизма и присоединение аутоиммунного процесса, приводит к критическому нарушению рецептивности эндометрия с последующим бесплодием.

Компенсаторный механизм определяется соотношением патогенных свойств персистирующего в полости матки инфекционного агента и состоянием иммунной системы женщины.

N.B. Бесплодие установлено у 83% пациенток при продолжительности ХЭ 5.5 лет.

Фиброзирование и его неблагоприятные последствия

Структурные изменения

* Фиброз — накопление протеинов внеклеточного матрикса и уплотнение соединительной ткани с формированием рубцовых изменений.

* Склероз — замена паренхимы органов плотной соединительной тканью, сопровождающееся гибелью функциональных элементов.

Изменения не подвергаются обратному развитию.

Последствия

* Ухудшается доступ лекарственных средств к тканям и снижается их эффективность.

* Возникают гемодинамические нарушения и формируются морфологические изменения стромы.

Рецептивность эндометрия

Представляет собой комплекс структурно-функциональных характеристик эндометрия с четкими временными и пространственными константами, определяющими способность эндометрия к имплантации яйцеклетки.

Период установления активных взаимодействий эмбриона и эндометрия, приводящих к имплантации бластоцисты — «окно имплантации». Наступает на 6-8 день после пика ЛГ — 20-22-ой день МЦ.

Частота ХЭ возрастает из года в год частично за счет увеличения количества ИППП и вирусных инфекций, частично за счет улучшения диагностики патологии в последние годы.

Инфекции, связанные с повышенным риском потери беременности

* Риск достоверно установлен

* ВИЧ.

* Вирус гриппа.

* ВПГ.

* ЦМВ.

* Бактериальный вагиноз (БВ). Не относится к вирусным инфекциям, но тесно связана с ВПГ и ВПЧ.

Данные противоречивы

* ВПЧ.

* Вирус гепатита В.

* Chlamydia trachomatis.

ВПЧ при потере беременности в 1-ом триместре (NC. Kapranos, DC. Kontronias, 2009 г.)

Случаи раннего невынашивания в группе ВПЧ + составили 42% против 16.7% выкидышей в группе неинфицированных ВПГ женщин.

Определение ВПЧ методом гибридизации in situ показало, что сигнал гибридизации локализован в ядрах децидуальных и промежуточных трофобластических клеток (реже — трофобластических клетках ворсин хориона). То есть ВПГ поражает клетки, непосредственно связанные с развитием беременности на ранних этапах.

Вывод: ВПЧ играет значительную роль при потере беременности в I триместре, и его своевременное обнаружение позволит провести противовирусную терапию для успешного завершения будущей беременности.

ВПГ и преждевременные роды (ПР)

* Дизайн: многоцентровое когортное исследование.

* N=662 913 пар мать-новорожденный.

Группы:

* I группа — ВПГ+, получали лечение в 1-ом или 2-ом триместрах.

* II группа — ВПГ+, не получали лечение.

* III группа — не инфицированы ВПГ.

Результаты

* Шансы ПР у женщин при нелеченом генитальном герпесе (ГГ): риск ПР увеличивается в 2.2 раза до 37 недель беременности, в 2.9 раза — до 35 недель, в 3.6 раз — риск преждевременного разрыва плодных оболочек (ПРПО).

* У женщин, получавших противогерпетическое лечение шансы ПР выравниваются в сравнении с неинфицированными беременными.

Риск БВ у женщин с ВПГ-2: результаты систематического обзора и мета-анализа

* Риск развития БВ увеличивается в 1.5 раза у женщин с ВПГ.

* ВПГ-2 и БВ связаны с повышенным риском заражения ВИЧ-инфекцией.

БВ — причина невынашивания и недонашивания беременности

Существует статистически значимая взаимосвязь между БВ, самопроизвольными и повторными выкидышами, а также потерями беременности на сроках до 12 недель.

Санация БВ в сроках позднее 24 недели беременности не оказывает влияния на частоту сохранения беременности и ПР.

С целью снижения риска ПР, БВ должен быть пролечен на прегравидарном этапе, в течение I триместра или начале II триместра беременности (не позднее 23 недели).

БВ как фактор риска ПР: мета-анализ

Материал: 18 исследований с результатами для 20 232 пациентов.

Результаты: риск самопроизвольного аборта повышается в 9.9 раз, ПР — 2.2 раза, риск другой материнской инфекции на фоне БВ — 2.5 раз.

Терапия БВ уменьшает риск самопроизвольного выкидыша, но не предотвращает ПР (мета-анализ)

* Риск самопроизвольного выкидыша после лечения БВ уменьшается на 80%.

* Риск ПР до 37 недель у женщин с БВ (симптоматический/бессимптомный) не меняется и остается высоким даже у пролеченных женщин.

Влияние ВПЧ на частоту самопроизвольных выкидышей и ПР

ВПЧ не является независимым фактором риска осложнений, но его присутствие может потенцировать негативное воздействие других инфекций: установлена положительная связь между БВ и ВПЧ-инфекцией (риск потери беременности увеличивается в 1.5 раза).

БВ является ко-фактором, участвующим в приобретении или реактивации ВПЧ-инфекции, воздействуя на иммунологический баланс в ткани шейки матки (ШМ) в результате изменений в производстве цитокинов (ИЛ-2β и ИЛ-10).

ЦМВ и привычное невынашивание беременности (ПНБ)

* Положительный анти-ЦМВ IgG чаще встречался у пациенток с ПНБ (90.6%), чем в контрольной группе (69.8%).

* Титр IgG был 2 раза выше у серопозитивных женщин с ПНБ, чем в контроле.

Выводы

* Герпес-вирусы оказывают наибольшее влияние на все звенья репродуктивного процесса по сравнению с другими вирусами.

* БВ связан с инфекцией, вызванной вирусами, и усиливает их неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию женщины.

Распространенность ВПГ-2 среди женщин колеблется от 7 до 40% (в среднем 20%), но лишь у 5% (каждая 5-ая женщина) имеются клинические проявления генитального герпеса (ГГ).

Особенность герпес вирусной инфекции (ГВИ)

После инфицирования, вирус остается в организме на всю жизнь. Возможные варианты течения заболевания: у женщины никогда не было и не будет клинических проявлений, один раз в жизни был острый эпизод с симптоматикой или ГВИ принимает хроническое рецидивирующее течение (частота обострений от 4-6 раз в году).

N.B. У пациенток с ГГ отмечается наличие иммунодефицитного состояния, сопровождающегося угнетением функциональной активности иммунокомпетентных клеток и клеток моноцитарно-макрофагального ряда.

Вирусные инфекции и иммунная система

У больных с рецидивирующей ГВИ выявлено угнетение продукции интерферонов — сигнальных белков (Сабирова М.А., 2005 г.)

Интерферон-α

Синтезируется клетками (фибробласты/моноциты —1-ая линия обороны клеточного иммунитета) в ответ на присутствие вирусов.

Функция: подавление репликации РНК и ДНК вирусов. Ингибируется ИЛ-10.

Интерферон-γ

Синтезируется клетками (цитотоксическими Т-клетками и Т-хелперами типа 1) в ответ на присутствие вирусов.

Функция: активация иммунного ответа по Th1 пути (оказывает провоспалительное действие — защита). Активируется ИЛ-12.

Клетки клеточного иммунитета, обеспечивающих имплантацию и развитие беременности (на ранних сроках)

* Дендритные клетки — для децидуализации слизистой оболочки.

* Макрофаги — для поддержания желтого тела.

* NK-клетки — для защиты трофобласта после имплантации.

Имплантация сопровождается эволюционно-консервативной воспалительной реакцией, включая цитокины: IL-6, IL-1, ILF. Имплантация и ремоделирование спиральных артерий регулируется IFN-γ.

Натуральные киллеры (NK-клетки)

* Способны убивать инфицированные вирусом клетки и расположены в непосредственной близости от потенциальных порталов входа вируса.

* NK-клетки обладают цитотоксичностью против клеток, зараженных вирусами — важнейший компонент врожденного клеточного иммунитета.

* Активированные NK-клетки имеют молекулы CD16, CD56, HLA-DR

Изменение содержания NK-клетки — эффекты

* Большое число цитотоксических Т-клеток — острый воспалительный процесс.

* Избыток активированных NK-клеток — причина аутоиммунных заболеваний.

* Стабильно повышенный уровень NK-клеток — признак хронического воспалительного процесса.

Увеличение провоспалительных цитокинов нарушает функцию трофобласта

Повышение количества NK-клеток в периферической крови приводит к цитокиновому профилю в пользу пути Th1 (воспалительный). Происходящий процесс оказывает негативное влияние на инвазию и имплантацию трофобласта, что увеличивает вероятность преждевременной потери беременности (ППБ).

Клетки клеточного иммунитета, обеспечивающих начало родов

Макрофаги и нейтрофилы инфильтрируют миометрий матки, опосредованно влияя на воспалительную реакцию, запускающую родовой процесс: IL-1β взывает сокращение мышц, ИЛ-6 необходим для своевременных родов. Нарушение данного процесса и ранний запуск цитокинов приводит к преждевременным родам (ПР).

Влияние вируса на ШМ беременной женщины — преждевременное завершение беременности

* Высокие уровни половых гормонов, связанных с беременностью, повышают восприимчивость ШМ к инфекции, вызывая активацию в ней интегринов и НА — рецепторов герпетической инфекции.

* Инфекция эпителиальных клеток ШМ приводит к активации киназы SRC, которая стабилизирует ER. Изменения также связанны со сниженной экспрессией факторов врожденного иммунитета, таких как TLR и дефенсины.

Результат: ремоделирование ткани в строме приводят к изменениям, напоминающим созревание ШМ, что способствует ПР.

Возможности коррекции иммунной системы при генитальном герпесе и бактериальных инфекциях на этапе прегравидарной подготовки

Скрининговое обследование на ВПГ рекомендовано следующим группам женщин

* Планирующие беременность.

* Женщины с типичными герпетическими высыпаниями любой локализации в анамнезе или на момент обращения.

* Женщины с отягощенным акушерским анамнезом: перинатальные потери, рождение ребенка с ВПР.

* Наличие полового контакта с партнером, имеющим генитальный герпес (ГГ).

50% всех беременностей — незапланированные. Поэтому важно любую женщину репродуктивного возраста, не использующую контрацепцию на приеме акушера-гинеколога, расценивать как потенциальную беременную.

Нормализация иммунного ответа: варианты выбора

Системные препараты:

* стимулирующие неспецифическую резистентность организма (продигиозан, метилурацил, пентоксил);

* стимулирующие гуморальные и клеточные иммунные реакции (препараты тимуса, миелопид, спленин);

* увеличивающие функцию Т-лимфоцитов, В-клеток, NK-клеток (интерфероны);

* средства экстраиммунной терапии — стимуляторы метаболических процессов и антигипоксанты (рибоксин, плазмол, витамины, пирроксан, цитохром С);

Топические препараты:

* нормализующие функцию лимфоцитов — цитокины (суперлимф);

* гестагены (прогестерон).

Механизм иммуномодуляции препаратами интерферона

Интерфероны — это цитокины, активируют клеточные белки, блокирующие репликацию вируса.

Классы иммуномодуляторов

* 1-ый класс — эндогенные цитокины: интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, фактора активации макрофагов, фактор некроза опухолей и др.

* 2-ой класс — экзогенные иммуномодуляторы естественного происхождения, в т.ч. вирусы, микроорганизмы и их эндотоксины, растительные фракции и биологически активны вещества.

* 3-й класс — синтетические высоко- и низкомолекулярные препараты (мурамильные пептиды, инозин пранобекс, производные пирана и др.).

2-ой и 3-ий классы имеют значение в терапии нарушений репродуктивных функций, вызванных иммунными расстройствами на фоне вирусных инфекций. Для лечения ГВИ широко используются препараты растительного происхождения.

Иммуномодуляторы в клинических рекомендациях

МКБ 10:

* А60.0 Герпетическая инфекция половых органов и мочеполового тракта

* А60.1 Герпетическая инфекция перианальных кожных покровов и прямой кишки

Российское общество акушеров-гинекологов пока не подготовило КР по ведению больных с ГГ и другими вирусными инфекциями. Однако разработаны и опубликованы рекомендации другими сообществами по ведению этой категории больных.

1. Федеральные КР по ведению больных с генитальным герпесом (РОДВК, 2015 г.)

Показания и схема лечения

Рецидивирующее течение ГВИ (≥6 эпизодов в год): интерферон-гамма 500 тыс. МЕ 1 р/с подкожно ч/д, на курс 5 инъекций.

Наличие циркулирующих в крови специфических противовирусных А/Т не является показанием для назначения терапии.

Оказываемое действие:

* блокирует репликацию вирусных частиц ДНК и РНК, синтез вирусных белков и сборку зрелых вирусных частиц;

* оказывает цитотоксическое действие на вирус-инфицированные клетки.

2. Клинические рекомендации «Простой герпес (ПГ) у взрослых». Международная ассоциация специалистов в области инфекций (МАСОИ, 2016 г.)

Показания: первичный эпизод или рецидив независимо от локализации/степени тяжести заболевания.

Используются препараты из группы интерферона (зарегистрированы на территории РФ).

Подходы в зависимости от клинической ситуации

* Для уменьшения и прекращения боли в первые 3 дня: интерферон-альфа 2b.

* При рецидивирующей инфекции: интерферон-альфа 2b + токоферола ацетат + витамин С.

* В комплексной терапии ВПГ, а также смешанной инфекции, обусловленной уреаплазмой, микоплазмой, хламидиями, гарднереллой: интерферон-альфа 2b + натрия гиалуронат (супп. ректальные по 500 000 МЕ 2 р/с, курс 10 дней).

* При тяжелых первичных и рецидивирующих формах: оксодигидроакридинилацетат натрия.

* Герпетические и цитомегаловирусные; урогенитальные инфекции: меглюмина акридонацетат.

Приведенные схемы применения препаратов не подходят для лечения нарушений репродуктивных функций, вызванных иммунными расстройствами на фоне вирусной инфекции, в частности ВПГ.

3. Клинические рекомендации «Простой герпес у взрослых». Национальное научное общество инфекционистов (2014 г.)

* При простом герпесе, в т.ч. рецидивирующем, у больных с иммунодефицитом: инозин пранобекс и полисахариды побегов Solanum tuberosum (Панавир ®).

* Для лечения герпетических поражений кожи и слизистых, обусловленных ВПГ:

— препараты интерферона: человеческий интерферон, человеческий рекомбинантный интерферон-альфа 2b, интерферон-альфа 2b + натрия гиалуронат;

— индукторы интерферона: рибонуклеат натрия, тилорон, меглюмина акридонацетат и оксодигидроакридинилацетат натрия, аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин (Имунофан ®), глюкозаминилмурамилдипептид, азоксимера бромид.

Ключевые преимущества выбора противовирусного препарата для снижения репродуктивных неудач

* Прямое противовирусное действие.

* Иммунокоррегирующее действие.

* Широкий спектр в отношении вирусов: ВПГ, ВПЧ, ЦМВ.

* Стойкий эффект при коротком курсе.

* Совместимость с другими препаратами в комплексной терапии.

* Безопасность и хорошая переносимость.

ПАНАВИР®

Противовирусное, иммуномодулирующее и противовоспалительное средство, содержащее полисахариды побегов Solanum tuberosum. Основное действующее вещество очищенного экстракта побегов — гексозный гликозид.

Оказываемое действие Панавир® (Мельникова С.Е. и соавт., 2017 г., и Сабирова М.А., 2005 г.)

* Определена противогерпетическая активность в клетках Vero, инфицированных ВПГ 1-го и 2-го типов с множественной инфицированностью 0.0001 БОЕ/кл.

*Повышает специфическую резистентность организма к различным инфекциям, способствует индукции интерферонов α и γ.

* Обладает противовоспалительными свойствами на экспериментальных моделях экссудативного отека и хронического пролиферативного воспаления.

Безопасность и переносимость (Мельникова С.Е. и соавт., 2017 г.)

* В доклинических исследованиях на лабораторных животных не выявлено негативного влияния на репродуктивную функцию и развитие плода. Препарат разрешен к применению во время беременности.

* В клинических исследованиях (КИ) не было выявлено осложнений и побочных эффектов.

* Определено отсутствие токсичности препарата Панавир® в исследованиях in vitro.

Иммуномодулирующая терапия препаратом Панавир® при нарушениях репродуктивной функции

Раствор для внутривенного введения и суппозитории ректальные — системное действие:

* ГВИ различной локализации, в т.ч. рецидивирующий ГГ;

* хроническая ГВИ и интерферонодефицитные состояния на этапе подготовки к беременности;

* цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ), в т.ч. у пациенток с привычным невынашиванием беременности;

* папилломавирусная инфекция (ПВИ) — аногенитальные бородавки в составе комплексной терапии;

Суппозитории вагинальные: ГГ у женщин — в составе комплексной терапии (первичный острый эпизод/обострение).

Формы выпуска

* Раствор для в/в: 0.04 мг/мл, по 5 мл р-ра в ампулах/флаконах.

* Суппозитории ректальные: 200 мкг, по 5 суппозиториев в контурной ячейковой упаковке.

Режим приема: три введения через день (интервал 48 часов), затем два введения через два дня на третий день (интервал 72 часа).

Было показано в КИ, что использование препарата Панавир® на этапе подготовки к беременности способствуют ↓частоты репродуктивных потерь при ЦМИ и ГВИ.

Премия Правительства РФ 2013 г. в области науки и техники за достижения в медицине

Вручена авторскому коллективу во главе с научным руководителем «НИИ физико-химической медицины ФМБА» профессором Валерием Сергиенко за создание, производство и внедрение в медицинскую практику отечественного противовирусного препарат Панавир®.

В основу создания препарата положены идеи лауреата Нобелевской премии, академика Семенова Н.Н. о биологически активных веществах, содержащихся в быстро делящихся клетках растений и обладающих барьерными/защитными свойствами.

Влияние препарата Панавир® на синтез α-интерферона у пациенток с рецидивирующим ГГ (Сабирова М.А., 2005 г.)

После проведенного лечения наблюдается статистически значимое восстановление синтеза α-интерферона сопоставимое с группой контроля (здоровые доноры), что может являться дополнительным прогностическим критерием течения заболевания.

Функции интерферонов (Молочков А.В., 2018 г.)

Было показано статистически значимое восстановление синтеза α-интерферона и γ- интерферона на фоне лечения препаратом Панавир® в сравнении с группой контроля.

Свечи, содержащие полисахариды побегов Solanum tuberosum в лечении хронического эндометрита (Мальцева Л.И. и сооавт., 2015 г.)

N=140. ХЭ: бесплодие —122, невынашивание — 28.

Проведено комплексное лечение: А/Б терапия (индивидуально) и противовирусная терапия препаратом, содержащим полисахариды побегов Solanum tuberosum.

Результат: добиться морфологического эффекта лечения ХЭ удалось у 52% пациенток, что доказывает сложность этой патологии. Нет данных о наступлении беременности.

Вывод: препарат, содержащий полисахариды побегов Solanum tuberosum, повышает неспецифическую резистентность организма к различным инфекциям и способствует индукции интерферонов α и γ лейкоцитами крови.

Комбинированное лечение с ХЭ и нарушением репродуктивной функции (Селезнева Т.А., 2016 г.)

* Материал: 116 пациенток, средний возраст — 30.5 лет.

* Лечение:

— I группа (n=86): базисная терапия (А/Б, общеукрепляющее, витамины) + лазерная терапия (апп. «Матрикс», внутриматочно) и препарат Панавир® (гель) е/дн, №8-10.

— II группа (n=30): базисная терапия.

Результаты по данным УЗИ (М-эхо): после лечения толщина эндометрия в 1-ой группе достигла 9.1 мм (до 6.1 мм) в сравнении с группой контроля 6.9 мм (до 6.2 мм).

Выводы

* Согласно результатам гистологического исследования, было показано, что применение лазеротерапии в сочетании с Панавир-гелем способствует нормализации структуры эндометрия: в ≥ 10 раз уменьшилось количество женщин с очаговым склерозом, лимфоидной инфильтрацией, плазматическими клетками.

* Улучшается репродуктивная функция: частота своевременных родов в 3 раза превышает показатель в контрольной группе.

N.B. Лазеротерапия в сочетании с Панавир-гелем (внутриматочное введение) — терапия off-label.

Варианты выбора физиотерапевтических методов лечения ХЭ

Физиотерапия

* Переформированные физические факторы: магнитотерапия, электроимпульсная терапия, интерференционные токи, низкочастотный лазер и др.

* Методы комплексного действия: ультразвуковая кавитация.

Грязелечение

* Пелоиды санаторно-курортных комплексов.

* Пелоиды для применения вне курортных условий.

* Бальнеотерапия: природные физические факторы (сероводородные, радоновые и йодобромные ванны).

Методы сочетаемы с препаратом Панавир® с системным действием — суммарный эффект.

Частота наступления беременности в программе ЭКО после физиолечения (Волкова Е.Ю., 2014 г.) составила 32% (электроимпульсная терапия) против 9% в группе контроля (пентоксифиллин).

Заключение

* COVID-19 не оказывает выраженного влияния на репродуктивную функцию женщин.

* Современной особенностью маточной формы бесплодия и невынашивания беременности является вирусно-бактериальная инфекция с преимущественным влиянием герпес-вирусов.

* Комплексная терапия пациенток с нарушением репродуктивной функции вирусно-бактериальной природы должна быть поэтапной, этиологически и патогенетически обоснованной.

Вопросы

Препараты выбора для лечения БВ в 1-ом триместре беременности при часто рецидивирующем течении?

Препаратами 1-го выбора, входящих в КР, являются Метронидазол и Клиндамицин, которые применяются со 2-го триместра. Для использования в 1-ом триместре разрешены антисептики — и их можно назначать с целью лечения БВ.

Пациентка получила А/Б и антивирусную терапию до задержки менструации. Выписана из стационара с задержкой менструации. На данный момент срок 7 недель беременности и 3 дня. Тактика?

При продолжающейся беременности — тактика выжидательная. На ранних сроках беременности действует правило: «Все или ничего». Если в ранние сроки беременности оказывалось какое-либо воздействие, но зародыш не был поврежден и беременность продолжается, значит, эмбрион развивается нормально. И, наоборот, в случае повреждения эмбриона, беременность прерывается самостоятельно до 5-6-ой недели. Скорее всего, в данной ситуации беременность протекает нормально.

29 лет, первичное бесплодие 1.5 года. Из анамнеза — 1 эпизод ГГ. Рассматривается ли состояние как хроническая инфекция ВПГ? Как правильно выставить диагноз? Тактика?

Инфекционный фактор обычно вызывает вторичное бесплодие. Первичное бесплодие наиболее часто — результат других причин (например, эндокринных).

После окончания острого эпизода, ВПГ по нервным волокнам достигает нервных ганглиев, оставаясь в организме навсегда. При обострении, ВПГ выходит из ганглиев, вызывая клинические проявления. За всю свою жизнь женщина может иметь всего 1 острый эпизод.

При отсутствии клинических проявлений, ВПГ может иметь латентное течение или бессимптомное вирусовыделение без клинических симптомов. В случае ПЦР ВПГ+, речь идет о бессимптомном выделении вируса — ВПГ оказывает такое же действие на организм, в частности на иммунную систему, как при клинической форме заболевания.

В данном случае ГГ расценивается как хроническая инфекция. Если другие причины исключаются, выставляется диагноз: бессимптомное вирусовыделение, хроническая ГВИ. При маточной форме бесплодия и в случае необходимости проводится иммунокоррекция.

Целесообразно ли применение препарата Панавир® при ВПЧ?

В инструкции к препарату отсутствует показание к применению при ВПЧ. Панавир® показан в комплексной терапии генитальных кондилом.

Изолированное выявление ВПЧ (без признаков поражения ШМ) не нуждается в лечении иммуномодуляторами. В большинстве случаев вирус самостоятельно элиминируется через 1.5-3 года после инфицирования. При определении того же типа вируса через год после первого выявления, речь идет о его персистенции.

Если имеется любое поражение ШМ (HSIL, LSIL и др.) и ВПЧ+, можно назначить лечение препаратами иммуномодулирующего действия в составе комплексной терапии и сочетании с местными деструктивными воздействиями.