Индукция овуляции

Индукция овуляции в практике гинеколога

Львова А.Г.

Распространенность бесплодия в РФ – 17%. Основной проблемой является необоснованное длительное лечение в амбулаторно-поликлинических условиях, продолжительностью 7-8 лет.

Современные методы лечения бесплодия

• Оперативное (эндоскопическое лечение).
• Индукция овуляции.
• ВРТ.

Показания для проведения базовой программы ЭКО (приказ №107н, 2012 год)

• Бесплодие, не поддающееся лечению, в том числе с использованием методов эндоскопической и гормональной коррекции нарушений репродуктивной функции обоих партнеров в течение 9-12 месяцев с момента установления диагноза.
• Состояния, при которых невозможно наступление беременности без использования ЭКО.

Диагноз бесплодие выставляется молодым женщинам до 35 лет, если в течение 12 месяцев половой жизни без предохранения беременность не наступила. Женщинам старше 35 лет – 6 месяцев.

Факторы, влияющие на эффективность лечения бесплодия

• Возраст супругов.
• Причина бесплодия.
• Длительность бесплодия.
• Точность диагностики.
• Качество лечения.

Эффективность лечения в группе младше 35 лет максимальна, а стоимость лечения минимальна. В группе 35-37 лет еще можно добиться каких-то результатов, но они не столь высоки, а в группе женщин старше 38 лет эффективность консервативного лечения низкая, поэтому им показано проведение ЭКО.

Постановка диагноза

Доля мужского бесплодия среди причин составляет 30%, доля сочетанных нарушений в репродуктивной системе у обоих супругов – 30%, доля изолированного женского бесплодия – 30%, неясного генеза – 10%. Учитывая большую распространенность мужского бесплодия, нельзя игнорировать обследование супруга.

Алгоритм

Оценка женского фактора на амбулаторном этапе: клинико-анамнестическое обследование, инфекционный и гормональный скрининг, УЗИ.

Оценка мужскоого фактора: анализ параметров спермы в соответствии со стандартами ВОЗ.

Нельзя переходить к исследованию проходимости маточных труб, минуя оценку мужского фактора. Только после сдачи спермограммы и анализа полученных показателей можно переходить к оценке проходимости маточных труб.

После проведения ГСГ/ ЭХО-СГ на 45% увеличивается вероятность наступления беременности у пациенток в первые 30 дней после процедуры. Если беременность не наступает в первый месяц, не стоит откладывать индукцию овуляции.

Тактика лечения бесплодия при субфертильной сперме

Олигозооспермия, тератозооспермия, астенозооспермия.

• Дальнейшая тактика зависит от возраста женщины, овариального резерва, наличия операций в анамнезе и длительности бесплодия.
• Если женщина младше 35 лет, у нее хороший овариальный резерв, проводится лечение мужа, а затем индукция овуляции с инсеминацией. Если в течение 2-3 циклов такой подход оказался неэффективным – рекомендуется ЭКО.
• У женщин старше 35 лет или со сниженным овариальным резервом – ЭКО.

Параметры оценки овариального резерва

Клинические

• Возраст.
• Продолжительность менструального цикла.
• Наличие в анамнезе оперативных вмешательств на яичниках.

Наиболее часто при обследовании пациенток, оперированных по-поводу эндометриоидных кист, диагностируется сниженный овариальный резерв и нередко рецидивы кист. Таких пациенток повторно не оперируем, а сразу направляем на индукцию овуляции или ЭКО.

Биохимические

• Концентрация АМГ. АМГ секретируется гранулезными клетками преантральных и малых антральных фолликулов и отвечает за переход покоящихся примордиальных фолликулов в фазу активного роста. Это определяет выбор чувствительных к ФСГ фолликулов на ранней антральной стадии. Концентрация АМГ не изменяется на протяжении менструального цикла, но существуют особенности лабораторного определения и ложноположительный результат может достигать 20%, поэтому изолированно АМГ не является критерием.
• Концентрация ФСГ, эстрадиола (на 2-4 день цикла). Многочисленные исследования продемонстрировали низкую прогностическую значимость в оценке овариального резерва концентрации ФСГ . Однако, если по меньшей мере однократно было повышение ФСГ более 10, эта женщина находится в группе риске снижения овариального резерва.

Ультразвуковые

• Количество антральных фолликулов (КАФ).
• Объем яичников.

Тактика лечения бесплодия при фертильной сперме

• При ановуляции – индукция овуляции в 70% случаев.
• При трубно-перитонеальном бесплодии – реконструктивно-пластические операции (40%), внутриматочная инсеминация (ВМИ), ЭКО.
• При эндометриозе – ВМИ, ЭКО, LS + консервативное лечение (40%).

Классификация ВОЗ нарушений овуляции + индукция в этих группах

• 1 группа – аменорея при гипоталамо-гипофизарной недостаточности -10%. В этой группе проводится стимуляция Гонал (рФСГ) + Луверис (рЛГ) или Перговерис (рФСГ+рЛГ). Перговерис является более предпочтительным и эффективным. У таких пациенток зачастую присутствуют сочетанные (ооцитарные) факторы бесплодия, поэтому индукция овуляции порой малоэффективна и после 1-2 неудачных попыток ИО рекомендуется направлять их на ЭКО.
• 2 группа – гипоталамо-гипофизарная дисфункция. Наблюдается аменорея или олигоменорея -85%. В основном это пациентки с СПКЯ. В этой группе проводится стимуляция: Гонал, Клостилбегит (КБ), КБ + Гонал.
• 3 группа – яичниковая недостаточность – аменорея -5%. Только донация ооцитов.

Показания для ВМИ в естественном цикле (ЕЦ) или с контролируемой индукцией овуляции (КИО)

• Возраст до 35 лет.
• Стаж бесплодия менее 2 лет.
• Проходимость маточных труб или трубы.
• Отсутствие показаний для ЭКО.

Мужской фактор

• Субфертильные показатели.
• Эректильная дисфункция или невозможность полового контакта по соматическим или религиозно-психологическим причинам.
• Инфекции, требующие специальной обработки спермы перед введением.
• Однополые браки.

Относительные показания

• Отсутствие беременности после 2-3 КИО.
• Бесплодие неясного генеза.
• Состояние после лапараскопического удаления спаек и восстановления проходимости маточных труб – первые 3-4 месяца после операции.
• Малые формы эндометриоза с коагуляцией очагов в анамнезе

По данным исследования международной организации

• Доказано, что ВМИ с КИО увеличивает частоту рождения детей по сравнению с отдельно проведенной ВМИ.
• Вероятность наступления беременности также увеличивается при проведении ВМИ+КИО по сравнению с отдельно проведенной КИО.
• Недостаточно данных о достоверном увеличении частоты многоплодных беременностей и других осложнений, связанных с КИО.
• Пациенты должны быть проинформированы о рисках ВМИ и КИО, а также о возможности проведения альтернативных методов лечения.

Так, например, у пациентки с регулярным циклом и неудачными индукциями ранее, первым этапом будет назначено ВМИ в ЕЦ и при неудаче ВМИ + КИО.

Максимальный процент наступления беременности при сочетании ВМИ в ЕЦ и с КИО наблюдается именно при нарушениях овуляции. Минимальный при бесплодии неясного генеза. К примеру, если женщина старше 35 лет с бесплодием неясного генеза в течении 7-8 лет, ей сразу рекомендуется ЭКО, несмотря на регулярный МЦ.

Протоколы КИО

• Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) – кломифена цитрат.
• Рекомбинантные гонадотропины.
• Мочевые гонадотропины.
• Ингибиторы ароматазы (Летразол).
• Сочетанные протоколы.

Прогнозирование кломифенрезистентности

• Индекс массы тела более 30.
• Возраст старше 35 лет.
• Уровень ЛГ более 10 МЕ\л.
• Эстрадиол менее 37 пг\мл.
• Инсулинорезистентность.
• Высокий уровень АМГ (более 5).

У этих пациенток выбор сразу должен быть ориентирован на гонадотропины.

Эффективность различных схем стимуляции овуляции

• Кломифенцитрат – 10-20%.
• Кломифенцитрат + рФСГ – 33%.
• ЧМГ – 37%.
• рФСГ – 38% (30-47%). При использовании рФСГ возрастает риск многоплодной беременности, но при правильном подборе дозировки и схемы, этот риск нивелируется.

Вводя дополнительно ФСГ в период формирования пула фолликулов, в зависимости от дня менструального цикла, можно увеличивать или уменьшать количество доминантных фолликулов. Чем раньше начинается введение – тем больше доминантных фолликулов мы получаем.

В зависимости от конкретной клинической ситуации, введение рФСГ может быть начато в разные дни – на 4-6 день МЦ или при достижении размера доминантного фолликула – 10-12 мм (это может произойти и на 10-11 день) и продолжается до введения триггера ХГ, включая день введения (размер фолликула 18-20 мм). Это обеспечивает адекватный рост и созревание фолликула.

Со 2 дня МЦ, как правило, начинается при ЭКО для получения максимального количества доминантных фолликулов.

Лечение бесплодия у пациенток с СПКЯ

Задача – получить беременность, избежать гиперстимуляции. Выбор протокола зависит от возраста, анамнеза и фенотипа СПКЯ (полная форма, отсутствие ПКЯ (УЗИ), отсутствие гиперандрогении, овуляторные циклы).

Отдается предпочтение негонадотропиновой стратегии у молодых пациенток. При ее неэффективности – назначаются гонадотропины.

Показания для ЭКО у этой группы пациенток

• Неудачные попытки моно-индукции овуляции.
• Трубный фактор.
• Мужской фактор.
• Тяжелая форма эндометриоза.
• Необходимость предимплантационной диагностики.

Метформин у пациенток с СПКЯ

• Прием в цикле стимуляции увеличивает частоту наступления беременности.
• Снижает частоту гиперстимуляции.
• Рекомендуется начать прием за 2-3 месяца до начала индукции овуляции.

Прогнозирование ответа в зависимости от фенотипа СПКЯ

• Сильный ответ чаще у пациенток с гиперандрогенией, ПКЯ (УЗИ), инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией.
• Бедный ответ чаще у пациенток с ожирением, высоким уровнем ЛГ, олигоовуляцией.

Поэтому важно подбирать адекватную дозу в зависимости фенотипа и проводить правильную подготовку к стимуляции.

Продолжительность стимуляции

Было доказано, что удлинение стимуляции на 13 дней и более, на 34% снижает вероятность наступления беременности у пациенток с бесплодием различного генеза, кроме пациенток с СПКЯ. Поэтому при необходимости продолжительность стимуляции при СПКЯ может быть увеличена.

Применение экзогенного ЛГ для КИО

Неадекватный рост доминантного фолликула, несмотря на увеличение дозы ФСГ, может быть связан с ятрогенным дефицитом ЛГ, который нельзя выявить путем измерения концентрации в крови, и еще большее увеличение дозы ФСГ будет неэффективно. У таких пациенток правильным будет назначение небольших доз рЛГ (Луверис по 75МЕ) с 7-10 дня стимуляции.

Предполагаемый ответ на контролируемую индукцию суперовуляции у разных групп пациенток

Плохой

Чаще всего у пациенток с укорочением МЦ, операциями на яичниках.

Им рекомендуется ЭКО сразу во избежание потери времени.

• Возраст старше 35 лет.
• КАФ менее 4.
• АМГ менее 1,0.
• ИМТ более 27

Нормальный

У пациенток с нормальным менструальным циклом.

• Возраст 17-35 лет.
• КАФ 6-15.
• АМГ 1,0-2,5.
• ИМТ 20-27.

Сильный

У пациенток с мультифолликулярными яичниками, СПКЯ и инсулинорезистентностью.

• Возраст 17-30 лет.
• КАФ 15-20.
• АМГ более 2,5.
• ИМТ менее 20.

Стартовая доза Гонала в зависимости от прогнозируемой группы ответа

• Нормальный ответ – 50-87,5 МЕ\день. АМГ 1-2,5; КАФ 6-15.
• Низкий ответ – 87,5-125 МЕ\день (добавление рЛГ - Луверис 75 МЕ для улучшения ответа). АМГ менее 1, КАФ менее 4-6.
• Выраженный ответ – 37,5-62,5 МЕ\день. АМГ более 2,5; КАФ более 15.

Условия для начала индукции овуляции

Обязательное условие – проходимость маточных труб и фертильные\субфертильные показатели спермы!!!

• Толщина эндометрия не более 4 мм.
• Отсутствие фолликулов более 10 мм на 2-4 день МЦ.
• Уровень эстрадиола не более 200 пг\мл.
• Возможность проведения УЗИ-мониторинга.
• Отсутствие в яичниках функциональных кист (диаметром более 20 мм) и опухолевидных образований.
• Учитывать наличие условий для профилактики СГЯ при выраженном ответе на стимуляцию.

Критерии адекватной реакции яичников на введение ФСГ

• Прирост эндометрия (по данным М-ЭХО) после 6 дня стимуляции не менее 1-1,5 мм в сутки.
• Прирост диаметра лидирующего фолликула: диаметр до 12 мм – на 1 мм в сутки, при диаметре более 12 мм – на 1,5-2 мм в сутки.

Это важно, чтобы рассчитать даты визита и предполагаемый день введения триггера.

Первый УЗИ-монитор проводится на 5-6 день стимуляции, в дальнейшем каждые 1-2 дня до диаметра фолликула 18-20 мм для введения триггера и коитуса или ВМИ. С 1-го по 5-6 день стимуляции мониторинг не проводится по причине того, что идет накопление действия препарата и оценить адекватность роста фолликула не представляется возможным.

Первый УЗИ монитор на 5-6 день КИО

• Диаметр лидирующего фолликула на 5-6 день введения препарата не менее 10-12 мм. Это говорит о том, что дозировка препарата оптимальная и добавлять ее не нужно. Если начальные дозы оказались неэффективны и диаметр доминантного фолликула менее 10 мм, повышение дозы на 50% (если 50 МЕ стартовая, то на 25МЕ, если 75 МЕ стартовая, то на 37,5 МЕ).
• Эндометрий не менее 5 мм (5-7 мм). Однако, цифры толщины эндометрия относительны и в отдельных случаях 4 мм также может быть вариантом нормы при небольшом размере фолликула или изначально «тонком» эндометрии.
• Уровень эстрадиола 150-200 пг\мл.

Второй УЗИ монитор через 1-2 дня

• Диаметр лидирующего фолликула на 7-8 день введения препарата не менее 14-16 мм.
• Эндометрий 7-8 мм и более (но не более 12). При большой толщине эндометрия есть вероятность наличия гиперпластического процесса. Основополагающим критерием исключения патологии эндометрия является оценка структуры, поскольку даже при толщине 7-8 мм могут отмечаться полиповидные изменения и гиперплазии.
• Уровень эстрадиола 250 пг\мл.

Третий УЗИ монитор через день

• Диаметр лидирующего фолликула 18-20 мм. Обсуждается оптимальный диаметр доминантного фолликула для введения триггера 18-22, но в каждой конкретной ситуации должен быть индивидуальный подход. Например, у пациентки с диаметром 18 мм, эндометрий 7 мм, а в ЕЦ он достигал 9 мм, то ей желательно ввести триггер на следующий день при диаметре фолликула 20-22 и более пышном эндометрии. И наоборот, при фолликуле 18 мм и толщине эндометрия равной или большей его толщины в ЕЦ, нет смысла затягивать с введением триггера.
• Эндометрий 8-10 мм и более.
• Уровень эстрадиола 300 пг\мл.
• Введение овуляторной дозы ХГ. Овитрель 250 мкг подкожно в 21.00-23.00.
• ВМИ двукратно через 14-16 часов и 34-36 часов, коитус (овуляция происходит через 38-40 часов после введения триггера).

Контроль произошедшей овуляции – тесты на овуляцию, УЗИ (отсутствие доминантного фолликула, формирование желтого тела).

Риск гиперстимуляции яичников у пациенток с СПКЯ

Если у пациентки с СПКЯ и высоким риском гиперстимуляции и многоплодия определяется более 3-х фолликулов диаметром более 10 мм, доза ФСГ снижается на 50%, контроль фолликулов через день.

Если стимуляция не удалась, начало КИО с 6-го дня МЦ в следующем цикле, что уменьшает количество доминантных фолликулов.

Если наблюдается быстрый рост эстрадиола (более 75%), присутствует высокий риск гиперстимуляции, поэтому такую пациентку лучше снять с программы.

Если развивается синдром гиперстимуляции яичников

• Отмена введения ХГЧ.
• Рассматривается введение агонистов ГнРГ.
• Перевод в программу ЭКО. Всегда перед началом стимуляции, нужно предупредить пациентку о вероятности СГЯ и снятия с программы или перевода в программу ЭКО.
• Обильное питье, белковое питание.
• Введение антагониста (цетротид 0,5 мг) с возможным повтором через 2-3 дня. Это эффективная мера.
• Агонисты допамина (достинекс) – 1 таб. в сутки.
• Антитромботическая терапия (фраксипарин -0,3, клексан-0,4)
• Глюконат кальция – 10% - 10,0 в\в струйно.

Преждевременная овуляция

• Возникает до введения триггера. Группа риска: низкий овариальный резерв, гипоталамо-гипофизарная дисфункция.
• Возможна по достижении фолликулами размера 14 мм.
• Вызывается пиком ЛГ.
• Приводит к неэффективности (если проходит более 12 часов от овуляции до оплодотворения).
• Срочно проводится инсеминация или половой контакт.
• Частота наступления беременности при этом состоянии резко снижается из-за неадекватного роста эндометрия.
• Для профилактики преждевременной овуляции в следующем цикле стимуляции этим пациенткам вводится Цетротид по 0,25 мг\сутки подкожно при диаметре фолликула 12- 14 мм, ежедневно до введения триггера овуляции. При повышении ЛГ более 14 мМе\мл – также добавляется антагонист в связи с высоким риском преждевременной овуляции.

2 этап стимуляции овуляции – для обеспечения имплантации

Поддержка лютеиновой фазы – крайнон в дозе 90 мг (один аппликатор) интравагинально через 2 дня после введения триггера и на протяжение 5-6 недель.

Поддержка лютеиновой фазы увеличивает частоту клинических беременностей. Без поддержки, увеличивается число выкидышей.

Ошибки КИО

• Назначение кломифенцитрата в дозе 50 и 150 мг.
• Длительное бесконтрольное использование КЦ для индукции овуляции более 3-6 циклов.
• Начало индукции овуляции при неотторгнувшемся эндометрии. М-ЭХО 5-6 или более мм.
• Раннее назначение эстрогенов с целью купирования антиэстрогенного эффекта КЦ.
• Проведение первого УЗИ для оценки адекватности дозы через 2-3 дня от начала введения индуктора.
• Укорочение или удлинение фолликулиновой фазы индуцированного цикла.
• Начало 2-го цикла стимуляции с той же дозы, если в предыдущем цикле эта доза оказалась неадекватной и применялся «повышающий протокол повышающих доз»

Дозу 100 мг\сутки следует рассматривать как терапевтическую у чувствительных к КЦ пациенток, при этом не имеет смысла увеличивать дозу до 150 мг\сутки.

Не следует проводить более 3-х циклов КИО КЦ в связи с повышенным риском развития рака яичников у женщин, длительно использующих этот препарат для индукции овуляции.

Не следует начинать индукцию овуляции при толщине эндометрия более 5мм.

Назначение эстрогенов до достижения фолликулом 14-15 мм может привести к нарушениям процессов фолликулогенеза из-за невозможности осуществления КЦ антиэстрогенного эффекта.

Следует помнить, что «латентная фаза фолликулогенеза» продолжается 5-7 дней от начала введения индуктора, поэтому ранний контроль может создать неверное впечатление о неадекватности дозы.

Нецелесообразно существенно изменять продолжительность фолликулиновой фазы, следует учитывать параметры ЕЦ, чтобы попасть в имплантационное окно.

Следующий цикл КИО следует начинать с более высоких доз гонадотропинов.

Вопросы

Играет ли роль в оценке овариального резерва ингибин В на 2-3 МЦ?

Этот гормон очень вариабелен в течение МЦ и между МЦ, поэтому не может быть использован для оценки овариального резерва. По Болонским критериям для оценки овариального резерва используются КАФ, АМГ и возраст пациентки.

Расскажите о технике ВМИ.

После введения триггера женщине, партнер приходит в клинику через пару часов и сдает сперму, которая центрифугируется и вводится женщине в полость матки. Процедура проводится без анестезии и дополнительных технических сложностей.

Если на 5-6 день стимуляции толщина эндометрия меньше положенной нормы для этого срока, стоит ли что-то менять в протоколе стимуляции?

Толщина эндометрия всегда оценивается совместно с диаметром фолликула, и никогда наоборот. Если диаметр фолликула, например, 8 мм, то эндометрий 5 мм для него хороший, если при 5 мм эндометрия, фолликул – 12 мм, можно добавить эстроген. Не нужно спешить с назначением эстрогена на 5-6 день.

С какого дня МЦ лучше начать прием КБ и как проводить УЗИ-мониторинг?

С 3 или с 5 дня МЦ в течение 5 дней. Если начать прием с 3-го дня, то мы можем пригласить пациентку на 8-9 день и оценить рост фолликулов, решить вопрос о необходимости гонадотропинов и т.д.

Как поступить, если на фоне СГЯ у пациентки развилась кистозная мастопатия?

У каждой второй из наших пациенток диагностируется мастопатия и нужно понимать, что высокие дозы гормонов усугубят эти проблемы, но в то же время беременность – это еще более высокие гормональные нагрузки, и вступая в цикл стимуляции, подразумевается, что мастопатия контролируется и с ней можно беременеть. Возможность вступления в цикл стимуляции и в беременность, решает маммолог.

Максимальное количество фолликулов 10-12 мм на 5-6 день стимуляции при ЭКО?

При ЭКО мы часто намеренно идем на гиперстимуляцию, чтобы получить -1-2 качественных эмбриона (при очень слабой сперме, например), поэтому в зависимости от ситуации получаем при стимуляции 10-15 яйцеклеток. У пациенток с СПКЯ, наличие 10 фолликулов на 5-6 день – это повышенный риск СГЯ. Мы вводим им глюконат кальция, заменяем триггер ХГ на агонист, в день введения триггера вводим цетротид и не делаем свежий перенос эмбриона, а проводим его отсроченно в криоцикле.

Как бороться с антиэстрогеновым эффектом КБ?

Назначением эстрогеновой терапии при достижении диаметра доминантного фолликула – 14 мм.

Добавляете ли Вы эстрогены при стимуляции кломифеном? Если да, то какой препарат и в какой дозе?

Использую не часто, оцениваю эндометрий до стимуляции и при необходимости использую Прогинову по 1 -2 таб. в день / Дивигель 1-2 г.

Как стоит себя вести при наличии функциональных кист яичников? Стоит ли добавить КОК или гестагены?

В стимуляцию можно включать пациенток с функциональными кистами не более 2 см, но в каждой конкретной ситуации нужно оценивать индивидуально. Например, при диаметре 18 мм теоретически можно начать стимулировать, но если появилась она в начале цикла и есть высокий уровень эстрадиола, она пойдет в рост при стимуляции. Можно дать КОК в коротком режиме, чтобы синхронизировать фолликулы. Если применять КОК в более длительном режиме, стоит учитывать, что они несколько снижают ответ яичников на стимуляцию в первое время после отмены, поэтому нужны более высокие стартовые дозы ФСГ + используем ЛГ у этих пациенток.

Влияет ли смена триггера овуляции на качество клеток?

Смена триггера не влияет на качество клеток, но влияет на эндометрий в виду супрессивных свойств агонистов на работу желтого тела, поэтому при их использовании, лучше отложить свежий перенос. Но не стоит забывать о женщинах с гипогонадотропным гипогонадизмом у которых использование агонистов может привести к пустым фолликулам. Этой когорте пациенток стоит проверить уровни ЛГ и прогестерона, при отсутствии пика ЛГ, можно доколоть триггером ХГ. У женщин с риском гиперстимуляции можно использовать Овитрель, который эти риски снижает.

Можно ли брать в цикл стимуляции пациентку с АМГ 1,29?

АМГ не единственный показатель, на который мы ориентируемся. Более того, в зависимости от лаборатории его уровень можно значительно варьировать, от 0,8, например, до 5,6 у одной и той же пациентки. Поэтому, если женщина младше 35 лет, цикл не укорочен, операций на яичниках не было, КАФ не меньше 4-6 и раньше не было стимуляций, инсеминаций, то ее можно брать на КИО. В других ситуациях рекомендуется ЭКО.