Актуальные вопросы ведения пациентов с синдромом гиперпролактинемии и патологией молочных желез

Актуальные вопросы ведения пациентов с синдромом гиперпролактинемии и патологией молочных желез

Кулагина Н.В.

Доброкачественные заболевания молочных желез (ДЗМЖ)

Широко распространены в женской популяции и характеризуются широким спектром клинически значимых аномалий, выявляемых при инструментальных методах обследования и физикально в виде пальпируемых образований.

Стандартизированный показатель заболеваемости ДЗМЖ — 200-400/100 000 в год. Максимум приходится на возраст 40-45 лет с постепенным снижением к 65 годам.

ДЗМЖ составляет 88-95% от всех заболеваний молочных желез (МЖ). Некоторые их формы увеличивают риски развития рака молочной железы (РМЖ). Поэтому оптимизация диагностики этих патологий и тактики ведения пациенток — часть стратегии, направленной на снижение заболеваемости РМЖ.

Классификация ДЗМЖ

МКБ-11 в последней редакции, которая должна войти в клиническую практику с 01.01.2022 г.

Содержит рубрики, касающиеся ДЗМЖ

1. Болезни мочеполовой системы/заболевания молочных желез, куда входят:

* доброкачественные болезни молочных желез (в X пересмотре трактовались, как дисплазия МЖ): фиброкистоз и фиброаденоз МЖ и др. (GB20–GB21.Z);

* определенные расстройства МЖ: галакторея, не связанная с деторождением (GB23.4) и мастодиния (GB23.5).

2. Доброкачественные новообразования/истинные опухоли МЖ, имеющие эпителиальный генез: аденомы, папилломы, смешанные соединительно-тканные эпителиальные фиброаденомы МЖ, доброкачественная филлоидная опухоль МЖ 2F70.2–2F70.Z).

Доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДМЖ)

Комплекс процессов, характеризующихся широким спектром пролиферативных/ регрессивных изменений тканей МЖ с нарушением соотношения эпителиального и соединительно-тканного компонентов и образованием в МЖ изменений фиброзного, кистозного и пролиферативного характера. Часто процессы протекают одновременно и могут сосуществовать (ВОЗ).

Частота ДДМЖ в женской популяции — 60%, у гинекологических пациенток — 76-92%.

Частота встречаемости ДДМЖ у пациенток с гинекологическими патологиями:

* состояния, сопровождающаяся АМК/аномальными маточными кровотечениями (миома матки, аденомиоз) — 86%.

* состояния, которые, в т.ч. обусловлены развитием гиперпролактинемии (ГПРЛ):

— нарушения менструального цикла (МЦ): вторичная аменорея — 43.6% пациенток, олигоменорея — 64.5%;

— СПКЯ — 25% наблюдений;

Возрастание частоты ДДМЖ у гинекологических пациенток объясняется общностью патогенетических механизмов, лежащих в основе развития этих процессов.

Клинико-рентгенологическая классификация ДДМЖ

Диффузные формы — 63% случаев

Отсутствуют четкие параллели между диффузной формой ДДМЖ и клиническими проявлениями. Классификация этих дисплазий строится на рентгенологических и морфологических признаках в соответствии с той или иной формой.

Диффузно-кистозные дисплазии протекают с преобладанием определенного компонента

* Железистого (аденоз) — 10% случаев.

* Фиброзного (гиперплазия соединительно-тканного интерстициального компонента) — 30%.

* Склерозирующий аденоз — 4%. Помимо гиперплазии железистой ткани, в процесс вовлекаются и миоэпителиальные структуры. На поздних стадиях развиваются кальцинаты размерами от 50 до 600 микрон, располагающихся в интерстициальной строме и внутри ацинусов.

* Кистозного — 17%. Преобладает кистозный компонент, соседствующий с дуктэктазиями и склерозированием. Наиболее часто выявляется при проведении УЗИ: в структуре МЖ визуализируются анэхогенные образования с четкими контурами овальной/овоидной формы.

* Смешанная форма — 38.6%. Характеризуется как пролиферативными, так и регрессивными изменениями на фоне гиперплазии железистых структур, стромального и мелкокистозного компонентов МЖ. Развиваются дуктэктазии.

Клиника: мастодиния, патологические выделения из соска.

Диагностика: лучевые методы.

Узловые формы

Изменения представлены в гистологической классификации ДЗМЖ (ВОЗ, 2014 г.)

Как правило, клинические проявления отсутствуют. Большинство узловых форм на УЗИ не визуализируются. Лучевая диагностика (рентгенологически) — основной метод выявления изменений.

Рентгенологические и патоморфологические проявления различных форм мастопатий (Запирова С.Б., Берщанская А.М. и соавт.,2009 г).

1. Узловой компонент в виде неопределенной формы уплотнения (пролиферативная и непролиферативная форма) — 5%

* Рентгеновская маммография (РМ): участок уплотненной структуры средней интенсивности неправильно-овоидной формы, местами с полициклическими и нечеткими контурами, несколько пониженной эхогенности.

* Морфология (М): фибросклероз с наличием гиперпластических изменений потокового и долькового эпителия.

2. Локальная тяжистая перестройка структуры тканей МЖ

Радиальный рубец — 50%:

* РМ: участок локальной перестройки структуры тканей характерной звездчатой структуры, требующей обязательной гистологической верификации диагноза.

* М: радиальный рубец Сэмба — склеротическое поражение с центральным фиброзным рубцом, окруженным радиально расположенными протоками и дольками с пролиферативными/кистозными изменениями. При большом размере, образование может пальпироваться.

Жировой некроз — 3%:

* РМ: очаговое затемнение неправильной формы с тяжистыми или нечеткими контурами, чередование полей фиброза и жировой ткани, могут определяться включения в виде беспорядочно сгруппированных микрокальцинатов.

* М: зона некроза с олеогранулемой по периферии (грануляционная ткань из эпителиальных клеток, содержащая многоядерные гигантские липофаги, ксантомные клетки, капельки жира).

3. Локальное скопление кальцинатов — склерозирующий аденоз — 13.7%

* РМ: скопление множества микрокальцинатов размером до 500 мкн на ограниченном участке округлой формы с ровными краями.

* М: нарушение соотношения эпителиальных, миоэпителиальных и стромальных элементов, в просветах ацинусов и строме имеются кальцинаты, атипическая дольковая и протоковая гиперплазия.

Требуется дифференциальная диагностика (ДД), поскольку похожие проявления могут наблюдаться и при РМЖ.

4. Солитарная киста — 30%

* РМ: участок затемнения округлой или овальной формы с четкими ровными контурами, ободок просветления по периферии, многокамерные кисты с полицикличными контурами.

* М: эпителиальная выстилка кисты имеет эпителий с элементами пролиферации, в т.ч. атипической.

* УЗИ: анэхогенное образование округлой или овоидной формы.

N.B. Все узловые образования, выявляемые при обследовании МЖ, требуют проведения дополнительных диагностических процедур и гистологической верификации.

Гистологическая классификация ДДМЖ по степени выраженности пролиферации

Клинико-рентгенологическая классификация не отражает степени выраженности процессов, поэтому важно деление ДДМЖ на пролиферативные и непролиферативные формы.

Гистологическая классификация (Harris J.R., 2010 г.)

* ДДМЖ без пролиферации внутрипротокового эпителия, выстилающего ацинусы.

* ДДМЖ с пролифераций эпителия без атипии — скопление гиперплазии нормального эпителия без атипии.

* ДДМЖ с атипичной пролиферацией эпителия — более глубокие нарушения, наблюдающиеся в эпителиальных структурах, в т.ч. в выстилке кист (эпителиально-мезенхимальный переход, значимо увеличивающий онкориски РМЖ).

Категории оценки BI-RADS

Система описания обработки данных лучевых исследований МЖ (американское общество радиологов/ACR, 2013 г.)

* BI-RADS-0: рекомендации — дополнительные исследования, вероятность РМЖ — не применимо.

* BI-RADS-1 (возрастная норма): рекомендации — скрининговое обследование согласно возрастной категории, вероятность РМЖ — 0%.

* BI-RADS-2 (доброкачественные изменения — ДДМЖ): рекомендации — скрининговое обследование согласно возрастной категории, вероятность РМЖ — 0%.

* BI-RADS-3 (возможно, доброкачественные изменения): рекомендации — дополнительные исследования (прицельная МГ, термосинтез, УЗИ) и динамический контроль через 6 месяцев, вероятность РМЖ — 0-2%.

* BI-RADS-4 (подозрение на РМЖ): рекомендации — биопсия, вероятность РМЖ —50-95%.

* BI-RADS-5 (достоверные злокачественные изменения): рекомендации — биопсия, вероятность РМЖ ˃95%.

* BI-RADS-6 (гистологически подтвержденный рак): рекомендации — хирургическое лечение, если оправдано клинически, вероятность РМЖ — злокачественность доказана.

N.B. Пациентки с BI-RADS-1 и BI-RADS-2 могут находиться под наблюдением и получать лечение у акушера-гинеколога.

Маммографическая плотность (МП)

МП определяется соотношением эпителиального/стромального компонентов с одной стороны, жировой ткани — с другой. Чем более выражен эпителиально-стромальный компонент, тем выше МП МЖ и риски развития неоплазий (особенно в перименопаузе и постменопаузе). МП определяет эффективность методов лучевой диагностики.

Типы строения МЖ (ACR) — в зависимости от МП МЖ

* ACR А: МЖ практически полностью жировой плотности. Маммография обладает высокой чувствительностью.

* ACR В: присутствуют отдельные участки фиброгландулярной плотности.Маммография обладает высокой чувствительностью.

* ACR С: МЖ неоднородной/гетерогенной плотности либо отдельные участки МЖ достаточно плотные и могут скрывать небольшие образования. РМ обладает низкой чувствительностью.

* ACR D: очень плотные МЖ. Маммография обладает низкой чувствительностью.

МП определяет эффективность методов диагностики в различных возрастных группах (Рожкова Н.И., Сотникова Л.С. и сооавт., 2019 г.)

* 20-35 лет (АСR C и ACR D): УЗИ МЖ.

* 35-50 лет (АСR A и ACR C, АСR B и ACR D): РМ + УЗИ МЖ (взаимодополняющие методы) — «золотой стандарт». Согласно многим регламентирующим документам, в т.ч. по Приказу МЗ РФ № 572, скрининг заболеваний МЖ начинается в возрасте 35 лет (МЖ уже могут быть маммографически плотными).

* Старше 50 лет (АСR A и АСR B): РМ. МП позволяет визуализировать доклинические стадии РМЖ с помощью РМ. Метод может использоваться как основной, не требуя проведения дополнительных исследований (МРТ/УЗИ МЖ). По рекомендациям ВОЗ, маммографический скрининг проводится, начиная с возраста 50 лет.

Относительный риск РМЖ в зависимости от формы ДДМЖ

Проведены крупные эпидемиологические исследования (проспектовые, ретроспективные, когортные, случай-контроль), в рамках которых диагноз устанавливался на основании гистологического заключения.

Длительность наблюдения за пациентками впоследствии — от 6-ти до 20-ти лет.

Согласно результатам, рассчитаны относительно значимые риски развития РМЖ:

* непролиферативные формы ДДМЖ — ↑риски незначительно;

* пролиферативные формы: без атипии — 3.58%, с атипией — ↑риски в ≥ 4 раза;

* повышенная плотность маммограмм — ↑риски в ≥3 раз.

* сочетание очагов атипичной гиперплазии, пролиферации с атипией/без атипии и семейной истории РМЖ — ↑риск в ≥ 5 раз.

Прогностические факторы риска РМЖ

* Семейная история РМЖ в молодом возрасте.

* Прием МГТ ˃ 8-10 лет.

* Лучевая терапия грудной клетки в анамнезе.

* Доброкачественные пролиферативные заболевания МЖ.

* Повышенная МП.

* Генетические мутации — BRCA1/2 гены.

Установленные факторы риска РМЖ

* Увеличение ИМТ повышает риск РМЖ в менопаузе.

* Возраст менархе ≤ 13 лет.

* Высокие уровни эндогенных эстрогенов ↑риск РМЖ в пре- и постменопаузальном возрасте.

* Гиперинсулинемия/инсулинорезистентность — независимый фактор риска РМЖ. Гипрпролактинемические состояния ассоциированы со стимуляцией липогенеза и развитием инсулинорезистентности — дополнительные факторы риска развития ДДМЖ и РМЖ.

* Алкоголь.

* Курение.

Ожирение

При развитии ожирения, особенно висцеральной формы, адипоциты начинают активно продуцировать биологически-активные вещества (БАВ) — адипокины. Некоторые из них являются провоспалительными: ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, лептин, висфатин. На фоне увеличения экспрессии этих факторов, ↑риски развития метаболического синдрома, инсулинорезистентности, дислипидемии и злокачественных заболеваний.

При метаболическом синдроме и инсулинорезистентности, тормозятся апоптотические факторы, ↑синтез инсулиноподобного ростового фактора (обладает сходной по выраженности пролиферативной активностью с эстрогенами), ↓концентрация секс-связывающего глобулина (SHBG) и глобулина, связывающего инсулиноподобный ростовой фактор. Эти митогены способствуют развитию пролиферации в МЖ.

Регламентирующие документы

1. Приказ МЗ РФ №572н от 12. 11.2012 г. «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования ВРТ)» с изменениями, внесенными Приказом МЗ РФ от 21.01.2016 г.№5н.

2. Приказ МЗСР РФ №154 от 15.03.2006 г. «О мерах по совершенствованию медицинской помощи при заболеваниях молочных желез».

3. Приказ МЗ РФ №124н от 13.03.2019 г. «Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения».

Приказы разнятся в плане начала маммографического скрининга, что создает определенные трудности в работе. Основываться следует, исходя из наиболее информативных методов для каждой конкретной пациентки (учитывается возраст, факторы риска и т.д.).

Порядок обследования МЖ

* Самообследование — 1 раз в месяц сразу после окончания менструации. Проводится вместе с физикальным осмотром врача и скрининговыми методами согласно возрасту.

* Обследование у акушера-гинеколога: сбор жалоб и анамнеза, осмотр и пальпация МЖ, наличие выделений из сосков, обследование региональных ЛУ. Обращается внимание на симметричность МЖ, состояние кожи с сосково-ареолярным комплексом, развитие МЖ по шкале Таннера, изменение плотности МЖ, наличие/отсутствие уплотнений в МЖ.

* С 18 до 35 лет: ежегодно УЗИ МЖ, при необходимости — чаще.

* 35 лет и старше — маммография: с 35 до 50 лет — 1 раз в 2 года, старше 50 лет — ежегодно (Приказ №572н).

* Маммографический скрининг, начиная с 40 до 70 лет без патологии МЖ — 1 раз в 2 года (Приказ №124н).

* При подготовке к программам ВРТ: до 35 лет — УЗИ МЖ, после 35 лет — маммография. При выявленной патологии — маммография (Приказ №107н).

* CESM (двухэнергетическая контрастная спектральная маммография) — для углубленного обследования МЖ: дифференциальная диагностика (ДД), наличие факторов риска по злокачественным новообразованиям. При пролиферации в структуре МЖ, контраст накапливается. Если отсутствуют зоны накопления контрастного вещества, контроль в группах риска — 1 раз в три года.

* МРТ с контрастом — женщинам с имплантатами, рентгенологически плотными МЖ, изменениями в МЖ по данным УЗИ.

N.B. Менструирующим женщинам все обследования проводятся в первую фазу МЦ.

Маршрутизация пациенток с заболеваниями МЖ

Разделение пациенток на группы, основываясь на заключениях обследований МЖ

1. Изменений со стороны МЖ не выявлено: даются рекомендации о сроках дальнейшего проведения обследования с интервалами, указанными в Приказе №572н.

2. Выявлены ДДМЖ в диффузной форме: лечение и наблюдение у акушера-гинеколога с интервалами, указанными в Приказе №572н.

3. Выявлены очаговые образования МЖ: узловая форма ДДМЖ, фиброаденома, киста, внутрипротоковая папиллома или подозрительные на РМЖ изменения — необходима обязательная консультация онколога!

Тактика зависит от результатов дополнительных исследований:

* при подтверждении доброкачественных очаговых образований и непролиферативного варианта ДДМЖ, проводится лечение, затем онколог с рекомендациями по дальнейшему ведению и сроками наблюдения может направить пациентку к акушеру-гинекологу;

* при подтверждении злокачественного процесса и наличии пролиферативных вариантов узловой ДДМЖ → лечение и наблюдение у онколога.

Масталгия

* Частота: 47%-68% женщин в течение жизни испытывают мастодинию/масталгию.

* Из них: у 22% явления масталгии значительно выражены.

* Только 50% женщин, имеющих мастодинию, жалуются врачу на боли в МЖ.

* Масталгия нарушает качество жизни и является причиной канцерофибии.

* Частота РМЖ колеблется от 1.2 до 6.7%.

* У женщин с локализованной болью до 15% диагностируется РМЖ.

Циклическая форма масталгии — 2/3 пациенток

Боли во 2-ую фазу МЦ.

Причины: предменструальный синдром и ДДМЖ.

Проявления и особенности:

* четко взаимосвязаны с МЦ — боли возникают за 3-10 дней до менструации и с началом менструального кровотечения проходят.

* боли диффузные, 2-х сторонние с иррадиацией в аксилярную область и/или лопатку;

* ткани МЖ уплотняются, неоднородные и болезненные при пальпации;

* боли могут появляться/усиливаться в предменструальный период с ДДМЖ;

* боли часто сочетаются с ПМС и ПМДР: головные боли (нередко — по типу мигреней), отеки лица и конечностей, тошнота и рвота (реже), нарушение функции кишечника, метеоризм, плаксивость и агрессивность.

Ациклическая форма масталгии — 1/3 пациенток

Боли постоянные или периодические, не связанные с МЦ.

Причины: ДДМЖ, беременность, тромбофлебит, кисты, гигантомастия, травмы, воспалительные процессы, РМЖ, на фоне приема некоторых лекарственных препаратов.

Проявления и особенности:

* боли в одной/обеих МЖ с локализацией в местах наибольшего скопления соединительной ткани (субареолярная область/верхний наружный квадрант);

* чаще наблюдается в перименопаузе, реже — в постменопаузе;

* хуже поддается медикаментозной терапии, но может проходить самостоятельно;

* требует проведения ДД, поскольку кроме маммарного генеза, боли могут быть связаны с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, миалгиями, заболеваниями позвоночника и др.

Патологические выделения из соска

Могут быть ассоциированы с РМЖ и ДДМЖ:

* при ДДМЖ — чаще густые выделения с белковым компонентом, иногда с зеленоватым оттенком, возникающие вследствие застоя в протоках;

* гноевидные — при присоединении воспалительного компонента;

* молозивоподобные;

* серозные и/или кровянистые требуют настороженного отношения, поскольку могут сопровождать и развитие истинных доброкачественных внутрипротоковых опухолей, и РМЖ.

Диагностический алгоритм при синдроме патологической секреции из соска (клинические рекомендации/КР, 2018 г.)

I. Клиническое обследование:

* жалобы: характер патологической секреции, сроки появления, изменчивость в динамике (трансформация одних выделений в другие);

* анамнез и оценка факторов риска развития РМЖ: наследственность, характер МЦ, репродуктивный анамнез, лактация, гинекологические заболевания, травмы МЖ;

* физикальное обследование: осмотр и пальпация МЖ, оценка характера выделений из соска.

II. Цитологическое исследование отделяемого из соска (результативность — 34%).

III. Обзорная R-графия после 35 лет (далее — по BI-RADS) или CSEM.

IV. УЗИ до 35 лет + по необходимости РМ (далее — по BI-RADS) или CSEM.

V. Дуктография/дуктоскопия — «золотой стандарт».

VI. Диагностическая пункция — по необходимости.

Не связанная с деторождением галакторея

Возникает у 67% женщин с галактореей — молозевоподобные выделения.

Степени галактореи (ВОЗ, 1984 г.)

I степень — выделение молозива из сосков при пальпации МЖ.

II степень — струйное выделение молозива при пальпации МЖ.

III степень — спонтанное выделение молозива.

Обследования (КР/протокол лечения ДДМЖ, 2018 г.):

* исключить беременность;

* анализ на пролактин;

* сбор лекарственного анамнеза;

* обзорная маммография + с последующим возможным УЗИ МЖ (старше 35 лет);

* УЗИ МЖ + по необходимости РМ (до 35 лет).

Причины развития ДЗМЖ

Роль нейроэндокринных дисфункций в развитии пролиферативных изменений МЖ (Радзинский В.Е., 2017 г.)

* Избыточное влияние эстрогенов на ткани МЖ приводит к значимым пролиферативным изменениям.

* Дефицит прогестерона, способного нивелировать влияние эстрогенов в плане развития пролиферации.

* Гиперпролактинемия.

Результат: морфофункциональная перестройка железистого и стромального компонентов в МЖ.

ГПРЛ и патологическая пролиферация

Развитие гиперпластических процессов в МЖ отмечаются у 52% больных с ГПРЛ.

Работающие механизмы при повышении секреции пролактина и способствующие развитию пролиферации

* Основным является сенсибилизация тканей МЖ к эстрогенам. Пролактин способствует экспрессии эстрогеновых рецепторов, активирует их образование в тканях МЖ, что приводит к выраженным пролиферативным изменениям.

* На фоне ГПРЛ состояний развивается дисфункция яичников — возникают ановуляторные или овуляторные нарушения (сопровождаются недостаточностью лютеиновой фазы), что приводят к дефициту прогестерона. В норме он регулирует процессы пролиферации: контролирует экспрессию эстрогеновых рецепторов, уменьшает долю агрессивных/активных фракций эстрогенов, стимулирует дифференцировку и тормозит митотическую активность. В условиях дефицита прогестерона (ослабляется действие) развиваются процессы пролиферации в ткани МЖ.

* Повышенный уровень ПРЛ ассоциирован с набором веса и развитием ожирения — приводит к стимуляции липогенеза (активация ароматазного пути и ↓концентрации SHBG) и ↑фракции свободных эстрогенов (реализуют свое митогеннное действие).

* Избыток пролактина ↑активность β-клеток поджелудочной железы и ↓толерантность к глюкозе (развивается инсулинорезистентность) — стимулируется развитие пролиферативных процессов в МЖ.

* Пролактин регулирует образование пролактин-индуцированного белка PIP (стимулирует пролиферацию опухолевых клеток), разрушает волокна фибронектина и повышает способность опухоли к инвазии.

20-ти летнее проспективное исследование уровня пролактина в плазме крови — маркера риска развития РМЖ (2013 г.)

N=8 781.

До развития РМЖ у женщин в разные сроки было выявлено ↑концентрации пролактина: 1-я группа — менее 10 лет, 2-я группа — свыше 10 лет.

Результаты:

* подтвержден рост вероятности РМЖ при ГПРЛ, обнаруженной менее чем за 10 лет до постановки диагноза;

* положительная связь была сильнее в отношении эстрогензависимого рака и женщин в менопаузе.

Мета-анализ исследований (с 1992 г. по 2015 г.), 2016 г.

Вывод: концентрация пролактина в плазме крови имеет корреляцию с риском развития РМЖ.

Опубликованные в последние годы работы показывают роль активации ПРЛ рецептора в индукции пролиферации при развитии раке различной локализации (РМЖ и простаты). Проводятся КИ по изучению блокаторов ПРЛ рецепторов, которые могут быть использованы в лечении продвинутых стадий рака, в т.ч. РМЖ.

Регламентирующие документы по ГПРЛ

* 2011 г. — Международные рекомендации.

* 2013 г. — Отечественные рекомендации «Федеральные клинические рекомендации по гиперпролактинемии: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика и методы лечения».

* 2016 г. — Отечественные рекомендации. Клинические рекомендации. Гиперпролактинемия (Российская ассоциация эндокринологов).

Гиперпролактинемия

Определение

* ГПРЛ — стойкое избыточное содержание пролактина в сыворотке крови.

* Синдром ГПРЛ — симптомокомплекс, возникающий на фоне ГПРЛ. Наиболее характерное его проявление — нарушение функции репродуктивной системы.

* Кодирование: по МКБ-10 — Е22.1, МКБ-11 — 5А60.1.

Пролактин

Гормон белковой природы (полипептид состоит из 195 аминокислотных остатков), большая его часть циркулирует в крови. Основные фракции ПРЛ вырабатываются в гипофизе, но он синтезируется и вне гипофиза: плаценте, эндо- и миометрии, Т-лимфоцитах, некоторых раковых опухолях (почек, легких), эпителии тонкого кишечника и других тканях.

По химическому составу ПРЛ родственен гормону роста и плацентарному лактогену.

Нормы ПРЛ в сыворотке крови у женщин: базальный уровень — 12 нг/мл (240 мЕд/л), верхний — до 27 нг/мл (500 мЕд/л).

Изоформы ПРЛ

* «Малый» обладает высокой биологической активностью (БА) и способностью связываться с рецепторами, реализуя биологическое действие ПРЛ — 50-90%.

* Гликозилированные формы обладают высокой лактогенностью и пониженной иммунореактивностью: «большой» (5-25%) и «большой-большой» (9-21%). Не обладают значимой БА и, как правило, не дают клинических проявлений (макропролактинемия ˃ 60%).

Нейрорегуляция секреции ПРЛ

Осуществляется многими факторами, основной из них — дофамин (ПРЛ-ингибирующий фактор). Секреция ПРЛ в гипофизе находится под преимущественным ингибирующим действием гипоталамуса.

Дофамин воздействует на рецепторы, расположенные на мембранах лактотрофов (5 типов рецепторов, объединенных в 2 семейства). Стимуляция рецепторов D-1 приводит к ↑синтеза аденилатциклазы (АДЦ) и, наоборот, влияние на рецепторы D-2 ингибирует АДЦ, секрецию цАМФ и синтез ПРЛ.

Биологические эффекты ПРЛ

Выполняет ˃80 различных функций. Основная — регуляция репродуктивной системы.

* Наряду с гонадотропными гормонами, синхронизирует созревание фолликулов и процессы овуляции.

* Поддерживает существование желтого тела (ЖТ), обеспечивая механизм синтеза холестерина и образования в ЖТ прогестерона.

* Оказывает влияние на формирование МЖ — маммогенез:

- начало развития МЖ совпадает с пиками ПРЛ в 9-11 лет (образование молочных протоков из первичной протоковой системы);

- во 2-ой фазе пубертатного периода (после менархе) активируется кора надпочечников → увеличение экспрессии рецепторов пролактина → протоки удлиняются, ветвятся и появляются железистые дольки;

- ПРЛ ↑чувствительность ткани МЖ к эстрогенам, индуцируя рецепторы эстрогенов → развитие железистых и альвеолярных структур.

* Во время беременности совместно с другими гормонами стимулирует развитие секреторного аппарата МЖ.

* Основной гормон лактогенеза, обеспечивающий в период лактации секрецию грудного молока в МЖ.

* При нормальных концентрациях, ↑устойчивость МЖ к бласттрансформации, тогда как увеличение секреции ПРЛ приводит к изменениям в структуре МЖ и стимулирует пролиферацию.

Роль ГПРЛ в развитии синдрома гиперпролактинемического гипогонадизма

* Супрессия цирхорального ритма высвобождения ГнРГ.

* ↓как базальная, так и пульсовая секреция ГТ.

* Блокирование рецепторов ЛГ в яичниках и угнетение фолликулогененза.

* Развиваются ановуляторные циклы или формируется недостаточность лютеиновой фазы за счет преждевременного регресса ЖТ и ↓синтеза прогестерона.

Исследования последних лет показывают еще один механизм влияния ПРЛ на работу репродуктивной системы через нейропептид (кисспептин). Считается, что основным активатором нейрона, секретирующего ГнРГ, является соединение кисспептина со своим рецептором. При избыточной концентрации ПРЛ этот механизм нарушается, приводя к сбою в работе гонад и развитию гиперпролактинемического гипогонадизма.

Биологические функции ПРЛ: влияние на метаболизм

* Стимулирует липогенез, способствуя набору веса и развитию ожирения.

* ↑активность β-клеток поджелудочной железы, а избыток ПРЛ приводит к ↓толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности.

* ↑синтез андрогенов надпочечниками, стимулирует ↑у кортикостероидов в крови, способствует ↑уровня ДГЭА/ ДГЭА С, что вызывает гирсутизм.

* Воздействует на ПРЛ-зависимые рецепторы в почках, способствуя задержке организме воды, при повышенной концентрации — и азота.

Последние проведенные исследования: ГПРЛ и метаболический профиль, ГПРЛ и инсулинорезистентность

Подтверждают роль ПРЛ в развитии гиперактивности поджелудочной железы: β-клетки поджелудочной железы содержат ПРЛ рецепторы, их стимуляция приводит к ↑выработки инсулина, изменению профиля глюкозы → ↓толерантность к глюкозе → развивается инсулинорезистентность. Помимо этого, β-клетки содержат D-2 дофаминовые рецепторы. Назначение препаратов, снижающих концентрацию ПРЛ (агонистов D-2), значимо могут помочь в преодолении инсулинорезистентности и лечении метаболического синдрома.

Причины ГПРЛ состояний

Физиологические

* Беременность (в 7-10 раз).

* Акт сосания в период грудного вскармливания — раздражение соска МЖ.

* Стресс, в т.ч. медицинские манипуляции.

* Сон (независимо от времени суток).

* Прием пищи, богатой белками.

* Физическая нагрузка.

* Половой (акт у женщин).

* Гипогликемия.

* Поздняя фолликулярная и лютеиновая фазы МЦ.

Патологические

Первичные — поражение гипоталамо-гипофизарной области: опухоли, вырабатывающие ПРЛ или опухоли/заболевания, нарушающие регуляцию секреции ПРЛ.

* Заболевания гипоталамуса: краниофарингиомы.

* Заболевания гипофиза: микроаденомы — 22%, макроаденомы — 10-12%, синдром «пустого» турецкого седла или «изолированного» гипофиза, травма ножки гипофиза, гипофизит.

* Идиопатическая ГПРЛ — причина не найдена, но чаще это недообследованные больные.

* Макропролактинемия — 18-29%.

Вторичные — обусловлены рядом заболеваний/состояний

* Первичный гипотиреоз — 10-15%.

* ХПГ.

* Заболевания надпочечников.

* Опухоли, продуцирующие эстрогены.

* Прием ряда препаратов: нейролептики, трициклические антидепресанты, стимуляторы серотонина, эстрогены и др.

* Генетически детерминированная мутация в гене рецептора к пролактину.

Показания для определения уровня ПРЛ в крови

* Бесплодие — 20-60% (ановуляция, НЛФ).

* Нарушения МЦ — 35-40% (аменорея, олигоменорея).

* Галакторея — 30-70%.

* Снижение либидо.

* Задержка полового развития.

* Образования гипоталамо-гипофизарной области.

* ДДМЖ.

* ПМС — кризовая и эмоционально-психическая форма.

«Стигмы» ГПРЛ — следствие ГПРЛ состояния

* Умеренный гирсутизм — 15-20%.

* Гиперплазия МЖ — 52%.

* Ожирение — 40-60%.

* Остеопения — 30-32%.

* Депрессия, нарушения сна, головные боли — 20-30%.

Диагностика ГПРЛ

Этапы

I. Жалобы, анамнез, лекарственный анамнез, осмотр (стигмы ГПРЛ).

II. Оценка уровня пролактина — не менее 2-х кратного определения уровня ПРЛ (с целью исключения физиологических причин ГПРЛ) (2С).

III. Установление генеза ГПРЛ.

Показания к определению молекулярной гетерогенности ПРЛ

* Нетипичная клиническая картина.

* Повышение концентрации ПРЛ без клинических проявлений (2В).

* Резистентность к агонистам ДА.

Ситуации, при которых дополнительно определяется присутствие фракции макропролактина.

Макропролактинемия — преобладание «большой-большой» формы ПРЛ (˃60%). Пациенты могут не иметь клинических симптомов ГПРЛ и не нуждаются в лечении.

Исследования для ДД вторичных состояний, приводящих к развитию ГПРЛ

* Исследование гормонов щитовидной железы: Т4 и ТТГ, А/Т.

* При гиперандрогении, определяется уровень эстрадиола, ГТ (ЛСГ, ФСГ), тестостерона, ГСПГ, ДГЭА, 17-ОПН.

* Исключаются болезни почек и печени.

N.B. МРТ головного мозга рекомендуется как наиболее информативный метод в диагностике опухолей гипоталамо-гипофизарной области (1А).

Дополнительные методы исследования

* Консультация окулиста при выявлении опухоли гипофиза (макропролактинома, опухоль с супраселлярным ростом): острота зрения, состояние зрительного нерва, компьютерная периметрия.

* Остеоденситометрия (длительный гиперпролактинемический гипогонадизм) — диагностика остеопороза.

Лечение

Задачи: нормализация уровня ПРЛ, устранение масталгии и галактореи, восстановление овуляторного МЦ, регрессия/стабилизация роста ПРЛ-секретирующей аденомы гипофиза.

Лекарственная терапия пациенток с ДДМЖ (Приказ МЗ РФ № 572н)

* Препараты, содержащие пруняк.

* Фитотерапия.

* Йодид калия.

* Прогестагены.

* Ингибиторы ПРЛ направленны на коррекцию ГПРЛ состояний и ассоциированных с ними изменений в структуре МЖ.

* Антиэстрогены.

Лечение ГПРЛ и ДДМЖ

При всех формах ГПРЛ, основной метод — фармакотерапия агонистами дофаминовых рецепторов (1bА).

Достинекс (каберголин)‎ рекомендуется в качестве первой линии как наиболее эффективный препарат в отношении нормализации уровня ПРЛ и уменьшения размеров опухолей.

Исследования по доказательной базе (эффективность/безопасность) проведены на оригинальном препарате (1А). Предпочтительнее использовать оригинальный препарат, поскольку дженерики имеют непредсказуемую токсичность и неизвестную эффективность.

Достинекс (каберголин)‎

* Дофаминергическое производное алкалоида спорыньи с сильной продолжительной ПРЛ-снижающей активностью.

* Оказывает избирательное и прямое действие на D-2 дофаминовые рецепторы гипофиза.

* Активность уже через 3 часа после приема и сохраняется до 28 дней (дольше других агонистов дофамина) у пациенток с ГПРЛ.

Показания к применению

* Лечение нарушений, связанных с ГПРЛ, включая аменорею, олигоменорею, ановуляцию, галакторею.

* ПРЛ-секретирующие аденомы гипофиза (микро- и макропролактиномы).

* Идиопатическая ГПРЛ.

* Синдром «пустого» турецкого седла в сочетании с ГПРЛ.

* Предотвращение начала/подавление установившейся физиологической лактации после родов.

Применение и дозы

* Хорошая переносимость:

- начальная доза — 0.5 мг (1 таб) в неделю в 1-2 приема (например, понедельник и четверг);

- повышение недельной дозы на 0.5 мг с месячным интервалом до достижения терапевтического эффекта (контроль секреции ПРЛ — 1 раз в 4 недели).

* Пациентки с повышенной чувствительностью к дофаминергическим препаратам:

- развитие побочных явлений уменьшают, начав терапию с дозы 0.25 мг 1 раз в неделю;

- при выраженных побочных эффектах, снижается доза с последующим повышением на 0.25 мг каждые 2 недели.

* Терапевтическая доза: от 0.25 мг/нед до 2 мг/нед.

* Максимальная доза — до 4.5 мг/нед. Допускается разделение недельной дозы на 3-кратный прием в течение недели.

Сравнительная эффективность Достинекса и бромкриптина при лечении ГПРЛ

Период наблюдения — 24 недели. Достинекс показал большую эффективность (83%) в сравнении с бромокриптином (59%.) по нормализации секреции ПРЛ.

Эффективное лечение широты симптоматики ГПРЛ — сравнение Достинекса и бромкриптина

Продолжительность наблюдения — 6 месяцев. Возобновление и регуляция МЦ, восстановление овуляции, элиминация галактореи на фоне приема Достинекса происходит в большинстве случаев (82-91%) по сравнению с применением бромкриптина (66-83%).

Достоверное снижение ИМТ при опухолевом и неопухолевом генезе ГПРЛ на фоне терапии Достинексом у пациенток с ожирением.

Продолжительность лечения агонистами допамина

Имеет решающее значение для поддержания нормального уровня ПРЛ при последующей отмене терапии. Для надежного подавления роста опухоли и профилактики рецидивов, рекомендуемая длительность лечения ˃ 2-х лет, что было подтверждено результатами мета-анализа 2018 г.

Высокий профиль переносимости Достинекса

* Основные побочные эффекты (тошнота/рвота) значимо реже развивались у пациенток, получавших Достинекс.

* На фоне приема Достинекса частота отмены препарата из-за побочных эффектов в 4 раза ниже по сравнению с бромокриптином.

Медикаментозное завершение лактации: схемы назначения Достинекса

* Предотвращение лактации: 1 мг (1 таблетка) в первый день после родов.

* Подавление лактации: 2 р/д по 0.25 мг (1/2 таблетки) каждые 12 часов в течение 2-х дней. Высокие дозы не рекомендуются из-за риска ортостатических коллапсов.

Подтвержденная эффективность: в 94% случаях достигается полное подавление лактации за короткий период.

N.B. При выраженном нагрубании МЖ на фоне приема препарата, грудное молоко можно сцедить (не окажет стимулирующего эффекта на лактацию).

При лечении, направленном на подавление лактации, нежелательные явления отсутствовали у 84% пациенток, получавших Достинекс по сравнению с 73%, получавшими бромокриптин.

Вопросы

Меры первичной профилактики патологии МЖ?

Коррекция выявленных модифицируемых факторов риска развития как доброкачественных, так и злокачественных заболеваний МЖ: нормализация ИМТ, отказ от вредных привычек, лечение гинекологических заболеваний и др. Ведение ЗОЖ — значимый фактор профилактики заболеваний МЖ.

Профилактика рецидивов уделенных узловых образований?

Медикаментозная профилактика в РФ не распространена, на Западе в ряде случаев используются селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (Тамоксифен).

Хирургическая проводится при высоких рисках у женщин-носительниц мутаций BRCA, ассоциированных с развитием РМЖ и рака яичников — профилактическая мастэктомия, оварио и тубэктомия.

Пациентки обследуются для установления причин возникновения узловых образований с последующим лечением патологии, приведшей к развитию дисплазии МЖ — профилактика рецидивов.

При каком уровне микропролактина в крови, показано МРТ головного мозга?

МРТ проводится с целью ДД причин развития патологический ГПРЛ. По показателю ПРЛ в крови, нет регаламентации для проведения МРТ. Если уровень ПРЛ незначительное выше референсных значений, как правило, это не ассоциировано с опухолевым процессом. При показателе 1000-1200 МЕ/л, МРТ головного мозга проводится для исключения/подтверждения объемного образования.

Почему монотерапия эстрогенами в постменопаузе ассоциирована с меньшим риском РМЖ, чем комбинированная, учитывая что у менструирующих женщин именно дефицит прогестерона связывается с гиперэстрогенией и патологией МЖ?

Это связанно с гиперэстрогенией и патологией МЖ. Метаболические процессы протекают иначе и образуются другие метаболиты. Назначение комбинированных препаратов в постменопаузе для МГТ увеличивает риски. Рассчитаны риски РМЖ при использовании определенных прогестинов, входящих в состав препаратов для МГТ: выше — у медроксипрогестерона ацетата, ниже — дроспиренона, дидрогестерона, микронизированного прогестерона.

Беременность наступила на фоне Достинекса. При каких уровнях ПРЛ продолжить прием препарата? Длительность терапии?

Достинекс не увеличивает риски осложнений беременности, но, если на фоне его приема наступила беременность, препарат отменяется. При выявлении роста пролактиномы, может быть продолжен или возобновлен прием Достинекса на фоне беременности.

Допустим ли одновременный прием Достинекса при ГПРЛ и КОКов с целью лечения ПКЯ у пациентки с ФКБ?

КОКи не показаны для пациенток с ГПРЛ, поскольку они содержат эстрогены, которые могут стимулировать выработку пролактина.При необходимости использования этих препаратов с лечебной целью, в некоторых случаях допустимо (осторожно) одновременное назначение Достинекса и КОКов.

Достинекс при аменорее, вызванной приемом психотропных препаратов?

Все действия согласовываются с психиатром. Отменить психотропный препарат может только психиатр. Применение средств с дофаминергическим действием также обсуждается с психиатром, поскольку они могут снизить эффективность психотропов. По ситуации, психиатр может сменить назначенное ранее психотропное средство на другое, которое не вызывает значимого повышения секреции ПРЛ. Если замена препарата невозможна, с психиатром обсуждается вопрос о возможности назначения Достинекса.